Reazioni con reagenti di Grignard.
Un reagente di Grignard ha una formula RMgX dove X è un alogeno e R è un gruppo alchilico o arilico (basato su un anello benzenico). Ai fini di questo argomento, considereremo R un gruppo alchilico (ad esempio, BuMgBr). I reagenti di Grignard si ottengono aggiungendo l'alogenoalcano a piccoli pezzi di magnesio in un pallone contenente etere etilico. Ilmatraccio è dotato di un condensatore a riflusso e la miscela viene riscaldata a bagnomaria per 20-30 minuti.
Il tutto deve essere perfettamente asciutto perché i reagenti di Grignard reagiscono con l'acqua (vedi sotto). Tutte le reazioni che utilizzano il reattivo di Grignard vengono effettuate con la miscela prodotta da questa reazione. Non è possibilesepararla in alcun modo.
Reagenti di Grignard e acqua.
I reagenti di Grignard reagiscono con l'acqua per produrre alcani. Questo è il motivo per cui tutto deve essere molto asciutto durante la preparazione di cui sopra. Per esempio:Ilprodotto inorganico, Mg(OH)Br, viene definito "bromuro basico" ed è una sorta di via di mezzo tra il bromuro di magnesio e l'idrossido di magnesio.
Reazione generale tra Grignard e carbonili.
Le reazioni tra i vari tipi di composti carbonilici e i reagenti di Grignard possono sembrare piuttosto complicate, ma in realtà reagiscono tutte allo stesso modo: tutto ciò che cambia sono i gruppi attaccati al doppio legame carbonio-ossigeno. È molto più facile capire cosa sta succedendo osservando da vicino il caso generale (usando i gruppi "R" piuttosto che i gruppi specifici) - e poi inserendo i vari gruppi reali quando è necessario.
Le reazioni sono essenzialmente identiche a quelle con l'anidride carbonica - tutto ciò che differisce è la natura del prodotto organico. Nella prima fase, il reagente di Grignard si aggiunge attraverso il doppio legame carbonio-ossigeno.
Le reazioni sono essenzialmente identiche a quelle con l'anidride carbonica - tutto ciò che differisce è la natura del prodotto organico. Nella prima fase, il reagente di Grignard si aggiunge attraverso il doppio legame carbonio-ossigeno.
A questo viene poi aggiunto un acido diluito per idrolizzarlo. (Sto usando l'equazione normalmente accettata, ignorando il fatto che il Mg(OH)Br reagirà ulteriormente con l'acido).
Si forma un alcol. Uno degli usi principali dei reagenti di Grignard è la capacità di produrre facilmente alcoli complicati. Iltipo di alcol che si ottiene dipende dal composto carbonilico di partenza - in altre parole, dalle caratteristiche di R e R'.
I reattivi di Grignard sono ampiamente utilizzati per la sintesi di varie classi di composti organici. Di seguito vengono presentati alcuni esempi.Perché i reagenti di Grignard reagiscono con i carbonili?
Il legame tra l'atomo di carbonio e il magnesio è polare. Il carbonio è più elettronegativo del magnesio e quindi la coppia di elettroni di legame viene tirata verso il carbonio. Ciò lascia l'atomo di carbonio con una leggera carica negativa.
Anche il doppio legame carbonio-ossigeno è altamente polare, con una quantità significativa di carica positiva sull'atomo di carbonio. Il reagente di Grignard può quindi fungere da nucleofilo a causa dell'attrazione tra la leggera negatività dell'atomo di carbonio nel reagente di Grignard e la positività del carbonio nel composto carbonilico. Un nucleofilo è un atomo negativo (o leggermente negativo) che attacca centri positivi (o leggermente positivi) in altre molecole o ioni.
Preparazione del reagente di Grignard, il bromuro di fenilmagnesio.
I reagenti di Grignard svolgono un ruolo di primo piano nella sintesi organica. Questi composti possono essere adattati alla preparazione di una grande varietà di gruppi funzionali e la formazione e la reazione di derivati organomagnesiaci sono uno dei principali usi degli alogenuri alchilici nella sintesi organica. La reazione tra un alogenuro e il magnesio avviene sulla superficie del metallo ed è formalmente un'ossidazione del metallo. La reazione avviene di solito in solvente etereo secco; l'etere funziona come base di Lewis solvatando il reagente di Grignard e permettendogli di diffondere lontano dal metallo. La formazione del reagente organometallico richiede una superficie attiva sul metallo e può essere difficile avviare la reazione a causa della presenza di ossidi metallici sulla superficie del metallo. La macinazione del magnesio in un mortaio per alcuni minuti prima dell'uso è spesso efficace per fornire una superficie pulita. Un altro trucco utile per avviare la reazione è l'aggiunta di un piccolo cristallo di iodio alla miscela, che reagisce con il magnesio formando il sale ioduro di magnesio (MgI2), molto reattivo.
Procedura.
Il reattivo di Grignard viene preparato dotando un matraccio asciutto a fondo tondo da 250 ml di un tubo di essiccazione di CaCl2. Il magnesio da utilizzare (2 g = 0,082 moli di tornitura di magnesio) viene posto nel matraccio, il tubo di cloruro di calcio viene fissato direttamente e il matraccio viene riscaldato a fondo con un grande mantello riscaldante e un reostato. Regolare il regolatore per un grande mantello riscaldante sull'impostazione "6" e riscaldare il matraccio finché non è troppo caldo per essere toccato con un dito. Quando il matraccio si raffredda, l'aria secca passa attraverso il cloruro di calcio. Rimuovere il mantello riscaldante e raffreddare a temperatura ambiente (il matraccio deve risultare leggermente caldo alla mano, o più freddo) prima di procedere. Rimuovere la provetta di essiccazione del cloruro di calcio e versare nel matraccio da 250 a fondo tondo 15 ml di etere assoluto e 9 ml (13,5 g = 0,086 moli) di bromobenzene. Sostituire la provetta di essiccazione di CaCl2. Se non c'è alcun segno immediato di reazione, avviare la reazione schiacciando alcuni dei trucioli di magnesio. A tale scopo, inserire una bacchetta asciutta con l'estremità appiattita e schiacciare accuratamente un pezzo di magnesio contro il fondo del matraccio sotto la superficie del liquido, imprimendo un movimento rotatorio alla bacchetta. Se l'operazione è stata eseguita correttamente, il liquido diventa leggermente torbido e inizia a gorgogliare rapidamente sulla superficie del metallo compresso. A questo punto aggiungere altri 25 ml di etere assoluto e fissare un condensatore a ricaduta al matraccio e la provetta di CaCl2 alla sommità del condensatore a ricaduta come mostrato in figura.
Non iniziare a far scorrere l'acqua nel condensatore finché i vapori di etere non avranno bagnato la giunzione in cima al condensatore. Se necessario, raffreddare il pallone toccando il fondo del pallone con un bagno di ghiaccio per rallentare la reazione, ma non usarlo se non è necessario. È necessario solo se i vapori di etere escono dalla parte superiore del tubo di essiccazione. Se si deve raffreddare la reazione, bisogna fare attenzione a non rallentarla troppo, altrimenti potrebbe fermarsi e non ripartire quando si toglie il ghiaccio. Agitare vigorosamente la beuta ogni sessanta secondi. Una volta iniziata la reazione, l'ebollizione spontanea nella miscela diluita può essere lenta o diventare lenta. In tal caso, aggiungere altri ml di bromobenzene al matraccio. La reazione è completa quando l'etere smette di gorgogliare e rimangono solo alcuni piccoli resti di metallo. Segnare il livello dell'etere nel matraccio. Durante la reazione, verificare che il volume dell'etere non sia diminuito. Se così fosse, aggiungere altro etere secco. Poiché la soluzione del reagente di Grignard si deteriora se rimane ferma, è necessario iniziare subito la fase successiva.
Condensazione del reagente di Grignard con il metilbenzoato.
Condensazione del reagente di Grignard con il metilbenzoato.
Mescolare 5 g (0,037 mole; 1,09 g/ml) di benzoato di metile e 15 ml di etere assoluto in un imbuto separatore, raffreddare brevemente il matraccio contenente la soluzione del reattivo di Grignard in un bagno di ghiaccio. Rimuovere il tubo di essiccazione e inserire un adattatore di Claisen e un imbuto separatore nella parte superiore del condensatore, come mostrato a destra. Introdurre la soluzione di metilbenzoato a goccia, per un periodo di dieci minuti, con il solo raffreddamento necessario per controllare la reazione esotermica. Il sale prodotto si separa come solido bianco durante questa fase. Agitare il matraccio a intervalli regolari finché la reazione non si è attenuata e il matraccio non è a temperatura ambiente. Passare direttamente alla fase successiva.
Idrolisi del prodotto dell'addizione.
Idrolisi del prodotto dell'addizione.
Versare con cautela la miscela di reazione in una beuta da 250 ml contenente 50 ml di acido solforico al 10% e circa 25 g di ghiaccio. Utilizzare alcuni ml di etere ordinario (non anidro) e alcuni ml di acido solforico al 10% per sciacquare la beuta di reazione. Aggiungere questi lavaggi alla beuta. Agitare bene per favorire l'idrolisi del composto di addizione; i sali di magnesio basici vengono convertiti in sali neutri solubili in acqua e il trifenilcarbinolo si distribuisce nello strato di etere. Può essere necessaria un'ulteriore quantità di etere (ordinario) se lo strato di etere originale è diventato troppo basso a causa dell'evaporazione. Si può interrompere a questo punto se non c'è tempo sufficiente per completare la parte successiva. Conservare la beuta etichettata nella cappa con un tappo di sughero (non di gomma) leggermente montato. Il tappo deve essere abbastanza lasco da permettere la fuoriuscita di qualsiasi pressione gassosa dovuta all'evoluzione dell'idrogeno gassoso.
Quando il Mg metallico non consumato entra in contatto con l'acido, ci sarà una vigorosa evoluzione di idrogeno gassoso e la miscela di reazione potrebbe schiumare se l'aggiunta è troppo rapida.
Isolamento del prodotto.
Se lo strato di etere presenta cristalli bianchi solidi, si tratta di cristalli di prodotto che si sono formati perché una parte dello strato di etere è evaporata. Questi cristalli possono essere isolati versando la miscela in un imbuto separatore attraverso un imbuto di vetro con un piccolo tappo di lana di vetro nel gambo. Sciacquare i cristalli con una piccola quantità di solvente etereo. Per isolare il prodotto rimanente, sciacquare la beuta da cui si è versata la soluzione originale con alcuni ml di etere ordinario e aggiungerla all'imbuto separatore. Agitare l'imbuto, facendo attenzione a sfiatare l'accumulo di gas nell'imbuto. Eliminare lo strato acquoso. Agitare lo strato di etere con acido solforico al 10% per rimuovere ulteriormente i sali di magnesio e rimuovere lo strato di acido solforico. Lavare lo strato di etere con una soluzione satura di cloruro di sodio per rimuovere l'acqua disciolta nell'etere. Rimuovere la soluzione di cloruro di sodio. La quantità di liquido utilizzata in queste operazioni di lavaggio non è critica. In generale, è sufficiente una quantità di liquido di lavaggio pari a un terzo del volume dell'etere. Per l'essiccamento finale della soluzione eterea, versare lo strato di etere dal collo dell'imbuto separatore in una beuta, aggiungere circa 5 g di solfato di sodio anidro granulare e agitare la beuta di tanto in tanto; dopo 5 minuti decantare l'etere dall'essiccante solido in un'altra beuta pulita e asciutta. Aggiungere 25 ml di ligroina alla soluzione eterea e chiudere la beuta con un tappo di sughero. Lasciare riposare la miscela per tutta la notte o fino al successivo periodo di laboratorio. Dopo la sosta, dovrebbero essersi formati cristalli di trifenilcarbinolo. L'impurità principale, il bifenile, deve rimanere solubile nel solvente di ricristallizzazione. Filtrare i cristalli per filtrazione ad aspirazione fino a quando non sono asciutti. Registrare il peso del prodotto isolato e calcolare la resa %. Effettuare il punto di fusione.
Quando il Mg metallico non consumato entra in contatto con l'acido, ci sarà una vigorosa evoluzione di idrogeno gassoso e la miscela di reazione potrebbe schiumare se l'aggiunta è troppo rapida.
Isolamento del prodotto.
Se lo strato di etere presenta cristalli bianchi solidi, si tratta di cristalli di prodotto che si sono formati perché una parte dello strato di etere è evaporata. Questi cristalli possono essere isolati versando la miscela in un imbuto separatore attraverso un imbuto di vetro con un piccolo tappo di lana di vetro nel gambo. Sciacquare i cristalli con una piccola quantità di solvente etereo. Per isolare il prodotto rimanente, sciacquare la beuta da cui si è versata la soluzione originale con alcuni ml di etere ordinario e aggiungerla all'imbuto separatore. Agitare l'imbuto, facendo attenzione a sfiatare l'accumulo di gas nell'imbuto. Eliminare lo strato acquoso. Agitare lo strato di etere con acido solforico al 10% per rimuovere ulteriormente i sali di magnesio e rimuovere lo strato di acido solforico. Lavare lo strato di etere con una soluzione satura di cloruro di sodio per rimuovere l'acqua disciolta nell'etere. Rimuovere la soluzione di cloruro di sodio. La quantità di liquido utilizzata in queste operazioni di lavaggio non è critica. In generale, è sufficiente una quantità di liquido di lavaggio pari a un terzo del volume dell'etere. Per l'essiccamento finale della soluzione eterea, versare lo strato di etere dal collo dell'imbuto separatore in una beuta, aggiungere circa 5 g di solfato di sodio anidro granulare e agitare la beuta di tanto in tanto; dopo 5 minuti decantare l'etere dall'essiccante solido in un'altra beuta pulita e asciutta. Aggiungere 25 ml di ligroina alla soluzione eterea e chiudere la beuta con un tappo di sughero. Lasciare riposare la miscela per tutta la notte o fino al successivo periodo di laboratorio. Dopo la sosta, dovrebbero essersi formati cristalli di trifenilcarbinolo. L'impurità principale, il bifenile, deve rimanere solubile nel solvente di ricristallizzazione. Filtrare i cristalli per filtrazione ad aspirazione fino a quando non sono asciutti. Registrare il peso del prodotto isolato e calcolare la resa %. Effettuare il punto di fusione.
Sintesi di sostanze psicoattive con il reattivo di Grignard.
Il reattivo di Grignard viene utilizzato nella sintesi di diversi tensioattivi. Ad esempio, nella sintesi dei cannabinoidi sintetici per l'attacco di un gruppo alchilico all'atomo di azoto dell'indolo (vedi esempio di sintesi JWH-018 ). Lareazione procede piuttosto rapidamente in condizioni blande e non richiede riscaldamento.
L'aggiunta nucleofila del reagente di Grignard consente una reazione non specifica e stereospecifica per produrre anfetamina e il suo precursore, come il fenil-2-propanone (P2P).
Un altro metodo di applicazione del reagente di Grignard è la sintesi del mefedrone (4-MMC) utilizzando come materiale di partenza la 4-metilbenzaldeide.
La reazione dello ioduro di indolimagnesio con alogenuri alchilici sostituiti, ad esempio i nitrili Cl(CH2)nCN e la dietilammide cloroacetilica, per ottenere i corrispondenti indoli 3-sostituiti è ben nota, sebbene alogenuri molto reattivi, come lo ioduro di metile e il cloruro di benzile, diano talvolta indoli 1,3-sostituiti. Questa via DMT è possibile con l'aiuto del reattivo di Grignard.
Oltre alle varie applicazioni precedenti, questo approccio popolare è utilizzato nella fase di sintesi della ketamina nella produzione di (o-clorofenil)-ciclopentilchetone.
Conclusioni.
Come si può vedere, il reagente di Grignard è ampiamente utilizzato nelle sintesi organiche e nella produzione di farmaci. Gli alogenuri di magnesio alchilici (chiamati anche reagenti di Grignard) agiscono come nucleofili, attaccando un atomo di carbonio elettrofilo per formare un legame carbonio-carbonio. La reazione di Grignard è un metodo importante per creare legami carbonio-carbonio e legami carbonio-eteroatomo. Questo elenco delle reazioni più popolari tra i chimici clandestini mostra l'enorme potenziale delle applicazioni dei reagenti di Grignard e costituisce un ampio campo di ricerca.
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