Un team di ricercatori guidati da Yuxin Yang e colleghi ha sviluppato un innovativo framework di deep learning, denominato LISA-CPI, che combina le immagini molecolari e le rappresentazioni strutturali delle proteine per identificare potenziali candidati farmaci per il trattamento del dolore.
Il dolore cronico è uno dei principali problemi sanitari a livello globale e le opzioni tradizionali di gestione del dolore, come gli oppioidi, sono associate a gravi effetti collaterali come la dipendenza. Per affrontare questa sfida, Yang et al. hanno introdotto un metodo innovativo che sfrutta l'intelligenza artificiale (AI) per accelerare la scoperta di antidolorifici non oppioidi, mirando a specifici recettori accoppiati a proteine G (GPCR) coinvolti nelle vie di segnalazione del dolore.
LISA-CPI è unico nel suo genere in quanto integra immagini molecolari di composti simili ai farmaci e rappresentazioni strutturali 3D delle proteine ottenute con l'algoritmo avanzato Evoformer di AlphaFold2. Questo approccio consente di prevedere in modo estremamente accurato le interazioni composto-proteina (CPI); il modello è stato addestrato su oltre 10 milioni di molecole non etichettate e valutato su 104.969 ligandi che interagiscono con 33 GPCR legati al dolore. Rispetto ai modelli esistenti, LISA-CPI ha mostrato un notevole miglioramento del 20% nell'accuratezza predittiva, evidenziando il suo potenziale per rivoluzionare il campo della scoperta computazionale dei farmaci.
Una delle principali scoperte di questo studio è la capacità di LISA-CPI di identificare farmaci riproponibili, cioè farmaci originariamente sviluppati per altre patologie ma che possono essere efficaci anche per la gestione del dolore. Tra i composti identificati c'erano la metilergometrina e i metaboliti intestinali come la citicolina, che hanno mostrato interazioni promettenti con i GPCR legati al dolore. Questi risultati aprono nuove strade per la terapia del dolore, in particolare concentrandosi su obiettivi non oppioidi, che potrebbero ridurre significativamente il rischio di dipendenza e altri effetti avversi associati agli attuali farmaci per il dolore.
Il modello di deep learning è stato rigorosamente testato su un'ampia gamma di dati provenienti dai database ChEMBL e GLASS e ha costantemente superato altri metodi di apprendimento automatico, come ImageMol e CHEM-BERT. L'accuratezza superiore di LISA-CPI deriva dalla sua duplice attenzione alla conoscenza chimica attraverso l'imaging dei ligandi e alla comprensione dettagliata della struttura proteica attraverso la rappresentazione 3D delle coppie di residui proteici. Questa combinazione lo rende uno strumento potente per l'esplorazione delle interazioni farmaco-proteina che sono fondamentali nella percezione del dolore e in altre malattie complesse.
Oltre al repurposing dei farmaci, LISA-CPI ha anche esplorato il potenziale dei metaboliti derivati dal microbiota intestinale nel trattamento del dolore. La salute dell'intestino è stata sempre più collegata a varie patologie croniche, tra cui il dolore. Utilizzando LISA-CPI, il team ha scoperto che alcuni metaboliti, come la citicolina e il NAD, prodotti da batteri intestinali come i Bacteroides, possono avere un potenziale terapeutico nella modulazione del dolore attraverso il bersaglio dei GPCR. Questa scoperta aggiunge un nuovo livello di complessità al trattamento del dolore, suggerendo che la manipolazione del microbioma intestinale potrebbe diventare un nuovo approccio alla gestione del dolore.
Questo studio segna un significativo progresso nella scoperta di farmaci basati sull'intelligenza artificiale, in particolare per la sua applicazione al trattamento del dolore. L'uso di modelli sofisticati come LISA-CPI non solo migliora l'accuratezza delle previsioni, ma accelera anche il processo di identificazione di nuove opzioni terapeutiche, rendendolo una risorsa preziosa nella ricerca di metodi più efficaci e sicuri per alleviare il dolore. Lo studio completo, comprensivo di tutti i dati e le previsioni, è disponibile nella rivista *Cell Reports Methods* e può essere consultato online al seguente link (clearnet).
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