Abstract.
Lo studio degli effetti pro-infiammatori del mefedrone e l'identificazione delle sue caratteristiche etologiche sono una tappa obbligata nella ricerca sul 4-MMC, considerato una delle sostanze psicoattive più popolari in termini di uso ricreativo. La somministrazione, il trasporto e la concentrazione di mefedrone nei tessuti bersaglio dipendono non solo dalla dose somministrata, ma anche da una serie di altri fattori: la distribuzione della sostanza, il grado e la velocità di assorbimento, il percorso del metabolismo e dell'escrezione. Nel corso dello studio, è importante determinare la proporzione della sostanza distribuita nei tessuti bersaglio o nei fluidi biologici con cui viene trasportata, in modo da scoprire quale parte della sostanza somministrata subisce una biotrasformazione e quale parte entra inalterata nella circolazione sanguigna sistemica. Inoltre, nella fase di sperimentazione preclinica, oltre allo studio dei principali meccanismi d'azione, è necessario un ampio screening fenotipico, necessario per comprendere a fondo la farmacodinamica e gli effetti collaterali della sostanza. Uno degli aspetti importanti di tale screening è lo studio delle proprietà psicoattive della sostanza.
Obiettivi dello studio.
1. Determinare i modelli cognitivi, motivazionali e comportamentali nei ratti a cui è stato somministrato il 4-metilmetacatinone.
2. Studiare la funzione endoteliale mediante test farmacologici vascolari con blocco della sintesi di NO sotto controllo ecografico della velocità del flusso sanguigno nell'arteria femorale di ratto e monitoraggio con flussimetria laser Doppler dell'emodinamica generale e della velocità del microcircolo nel muscolo mediale.
3. Identificare e valutare le attività proinfiammatorie e immunoregolatorie del 4-metilcatinone utilizzando il modello di edema della zampa indotto dalla formalina e il test NBT.
Materiali e metodi.
Lo studio è stato condotto su 40 ratti Wistar maschi del peso di 180-200 g. Sono stati identificati 4 gruppi: 1) Gruppo di controllo (ratti intatti); 2) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via intraperitoneale ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in soluzione di NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via orale (attraverso un tubo) ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in una soluzione di NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via intraperitoneale ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in soluzione NaCl 0,9 (0,5 ml) prima della somministrazione di formalina per il modello di edema della zampa indotto da formalina.
Descrizione e discussione dello studio.
Determinazione dei modelli cognitivi, motivazionali e comportamentali nei ratti a cui è stato somministrato il 4-metilcatinone. Per raggiungere questo obiettivo, sono stati formulati i seguenti obiettivi: valutare l'influenza del 4-metil-metacatinone sul livello di eccitazione, ansia e resistenza allo stress nei ratti. Per determinare lo stato psicoemotivo degli animali studiati, abbiamo utilizzato un protocollo aggiornato del test di Hall, che prevede il posizionamento di un oggetto in un'arena standardizzata e la registrazione degli indicatori di attività mediante il complesso software e hardware PANLAB Harvard Apparatus. Gli atti comportamentali discreti registrati con il complesso software e hardware sono stati selezionati come unità di valutazione.
Lo studio è stato condotto su 30 ratti (rispettivamente gruppo 1, 2 e 3). Prima dell'esperimento, gli animali sono stati tenuti in un vivarium di laboratorio da 10 individui in gabbia, con un regime non convertito di 12 ore, a una temperatura ambiente di 22-24 °C e umidità del 60%, con una dieta standard. Gli esperimenti sono stati condotti in estate. I risultati ottenuti sono stati controllati per la normalità della distribuzione utilizzando il criterio di Shapiro-Wilk ed elaborati con metodi di statistica variazionale utilizzando il t-test di Student e il pacchetto software STATISTICA. La figura mostra schematicamente il disegno dell'esperimento. Per valutare il comportamento esplorativo sono state registrate l'attività orizzontale, la reazione di grooming, l'attività di ricerca, l'attività loco motoria, la minzione e la defecazione. L'esperimento è stato condotto in una stanza buia, isolata da rumori estranei e dalla luce solare, in un periodo compreso tra le 10 e le 14 ore. Il campo aperto era un'area quadrata di 150x150 cm con lati alti 30 cm. La temperatura della stanza era mantenuta a 23 gradi Celsius. Dopo ogni animale, il campo aperto è stato igienizzato per deodorarlo. Prima dello studio di ciascun gruppo, un animale zero è stato rilasciato in campo aperto.
Il giorno 21, i ratti sono stati rimossi dall'esperimento. Dopo l'anestesia dei ratti, è stato eseguito l'isolamento dell'arteria carotidea destra su una piattaforma fissa, è stato esposto il muscolo mediale della coscia ed è stata cateterizzata la vena femorale sinistra. Lo studio multicomponente dei parametri emodinamici è stato studiato con il metodo dei test di provocazione specializzati che prevedevano la somministrazione di acetilcolina e nitroprussiato di sodio (NO) nel catetere femorale. I parametri (pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica, frequenza cardiaca) sono stati registrati con un sensore TDS. Il sensore è stato installato sul terzo medio dell'arteria femorale destra e sono stati registrati i seguenti indicatori: velocità massima sistolica (VS) e diastolica (VD), velocità media (QAs) e volumetrica (QAM) del flusso sanguigno, indice di pulsazione (PL, indice di Gosling) e indice di resistività (RI, indice di Pourcelot). Per misurare la velocità delle cellule ematiche nei vasi del letto microcircolatorio, è stata utilizzata una sonda-sensore a forma di ago, posizionata nel terzo inferiore del muscolo largo mediale della coscia. Gli agenti vasoattivi (acetilcolina - 40 mcg/kg, nitroprussiato di sodio - 30 mcg/kg) sono stati iniettati attraverso un catetere inserito nella vena femorale sinistra in sequenza a intervalli di 15 minuti. In questo modo è stato possibile monitorare in parallelo i parametri emodinamici e di microcircolo in un sistema a tre livelli (circolazione centrale - sistema vascolare elastico - sistema vascolare periferico). L'elaborazione statistica dei risultati è stata eseguita utilizzando il software STATISTICA 10. È stato quindi calcolato il coefficiente di disfunzione endoteliale (QED). L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test di rango di Spearman, mentre il calcolo dell'affidabilità tra i gruppi è stato eseguito utilizzando il t-test parametrico di Student.
I diagrammi presentati mostrano che l'influenza del mefedrone sul comportamento animale corrisponde ai suoi effetti principali, associati al suo noto meccanismo d'azione. Il diagramma 1 mostra un aumento significativo dell'attività motoria orizzontale rispetto al gruppo di controllo. Il diagramma 2 mostra che gli atti di grooming sono significativamente ridotti. Questo fenomeno è causato da una diminuzione dell'influenza motivazionale rispetto al bisogno attuale. Il diagramma 3 visualizza chiaramente un aumento degli atti di defecazione e di minzione, che è uno degli effetti frequenti dell'assunzione di 4-mmc. Un aumento dell'attività orizzontale può indicare effetti ansiolitici, ansiogeni, di agitazione o un aumento dell'attività motoria senza una componente emotiva (eccitazione motoria). Anche le reazioni di grooming possono essere interpretate in modo ambiguo, poiché la frequenza degli atti di grooming aumenta sia in un ambiente stressante sia in un ambiente favorevole. Le manifestazioni di attività esplorativa, così come la frequenza delle minzioni e delle defecazioni, possono essere interpretate in modo più univoco. Utilizzando questo algoritmo, si può concludere che l'effetto farmacodinamico relativo all'aumento dell'attività nervosa può essere interpretato come un'eccitazione motoria con una componente emotiva.
Il gruppo di controllo ha mostrato lo stesso tipo di risposte all'introduzione di ACH e NO, che si sono manifestate come un calo della pressione arteriosa sistolica, diastolica e media, una diminuzione della velocità lineare del microcircolo, nonché della velocità diastolica del movimento del sangue nell'arteria femorale (d'ora in poi FA), (indicatori dei dati - Vd, Vad); 2) un aumento della velocità sistolica del movimento del sangue in FA (VS, Vas), degli indici di Purcello e Gosling. I parametri sono tornati ai valori originali entro 2 minuti.
Un'ulteriore elaborazione statistica è stata effettuata determinando un numero di valori nel tempo per ciascun campione, che sono stati espressi in percentuale. Il criterio di Spearman, utilizzato per l'analisi statistica, ha mostrato la migliore espressione della differenza necessaria nei parametri statisticamente importanti. Il maggior grado di correlazione (p<0,05) è stato determinato tra l'indice di pressione arteriosa media (di seguito MAD), la velocità lineare del microcircolo, la velocità sistolica e la differenza di velocità sistolica-diastolica nell'arteria femorale. Altri parametri ecografici hanno dimostrato una correlazione bassa e meno affidabile con le dinamiche della pressione arteriosa e della velocità del microcircolo. Lo studio del 4-mmc somministrato per via orale ha rivelato un aumento statisticamente significativo degli indicatori di SAD, DAD e del coefficiente di disfunzione endoteliale (QED) rispetto al gruppo di controllo. Gli indicatori di velocità massima sistolica (VS) e massima diastolica (VD) sono significativamente ridotti durante i test di provocazione nei ratti del gruppo 3, in cui il mefedrone è stato somministrato per via orale.
L'efficacia dei fattori di rilassamento endotelio-dipendenti rilasciati e attivati dalla somministrazione di acetilcolina è quantitativamente e qualitativamente ridotta. L'effetto NO mediato in risposta al test di provocazione con ACH diminuisce, a causa dell'effetto negativo del 4-mmc sulla produzione e sull'espressione di questo fattore e sull'attività della guanilato ciclasi. Anche il rilassamento endotelio-dipendente dei vasi microcircolatori indotto dall'ACH, mediato dai recettori muscarinici, viene interrotto a causa della degenerazione dell'attività recettoriale e della diminuzione della densità dei recettori sulla superficie degli endoteliociti. È probabile che il meccanismo di riduzione della reazione endotelio-dipendente mediata dall'ACH in risposta all'uso di mefedrone sia causato da un aumento significativo della formazione di radicali liberi (sia superossidi che idrossili) nello stato di ipossia della cellula, che interagiscono con NO2 e NO3.
Si è registrata una diminuzione statisticamente significativa dell'attività metabolica dei neutrofili del 38,4% (Me = 13,1 con un intervallo interquartile da 10,3 a 15,9 con una differenza di 5,3 a p=0,002; z = 3,008) rispetto agli indicatori del gruppo di controllo. Nello studio della capacità di assorbimento della fagocitosi con l'aggiunta di lattice, gli indicatori sono aumentati da 13,1 Me a 16,5 Me, con un aumento percentuale del 18,2% per il gruppo 3 (somministrazione intraperitoneale); tuttavia, la differenza percentuale rispetto al gruppo di controllo è del 18,0%, il che è una prova significativa e statisticamente affidabile dell'azione immunosoppressiva. Inoltre, è stata riscontrata una diminuzione statisticamente significativa della fagocitosi spontanea nel Gruppo 3, che è diminuita del 25,3% (a p>0,0001, z=2,84) rispetto agli animali intatti.
Lo studio degli effetti pro-infiammatori del mefedrone e l'identificazione delle sue caratteristiche etologiche sono una tappa obbligata nella ricerca sul 4-MMC, considerato una delle sostanze psicoattive più popolari in termini di uso ricreativo. La somministrazione, il trasporto e la concentrazione di mefedrone nei tessuti bersaglio dipendono non solo dalla dose somministrata, ma anche da una serie di altri fattori: la distribuzione della sostanza, il grado e la velocità di assorbimento, il percorso del metabolismo e dell'escrezione. Nel corso dello studio, è importante determinare la proporzione della sostanza distribuita nei tessuti bersaglio o nei fluidi biologici con cui viene trasportata, in modo da scoprire quale parte della sostanza somministrata subisce una biotrasformazione e quale parte entra inalterata nella circolazione sanguigna sistemica. Inoltre, nella fase di sperimentazione preclinica, oltre allo studio dei principali meccanismi d'azione, è necessario un ampio screening fenotipico, necessario per comprendere a fondo la farmacodinamica e gli effetti collaterali della sostanza. Uno degli aspetti importanti di tale screening è lo studio delle proprietà psicoattive della sostanza.
Obiettivi dello studio.
1. Determinare i modelli cognitivi, motivazionali e comportamentali nei ratti a cui è stato somministrato il 4-metilmetacatinone.
2. Studiare la funzione endoteliale mediante test farmacologici vascolari con blocco della sintesi di NO sotto controllo ecografico della velocità del flusso sanguigno nell'arteria femorale di ratto e monitoraggio con flussimetria laser Doppler dell'emodinamica generale e della velocità del microcircolo nel muscolo mediale.
3. Identificare e valutare le attività proinfiammatorie e immunoregolatorie del 4-metilcatinone utilizzando il modello di edema della zampa indotto dalla formalina e il test NBT.
Materiali e metodi.
Lo studio è stato condotto su 40 ratti Wistar maschi del peso di 180-200 g. Sono stati identificati 4 gruppi: 1) Gruppo di controllo (ratti intatti); 2) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via intraperitoneale ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in soluzione di NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via orale (attraverso un tubo) ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in una soluzione di NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Ratti a cui è stato somministrato mefedrone per via intraperitoneale ogni 48 ore alla dose di 5 mg/kg disciolti in soluzione NaCl 0,9 (0,5 ml) prima della somministrazione di formalina per il modello di edema della zampa indotto da formalina.
Descrizione e discussione dello studio.
Determinazione dei modelli cognitivi, motivazionali e comportamentali nei ratti a cui è stato somministrato il 4-metilcatinone. Per raggiungere questo obiettivo, sono stati formulati i seguenti obiettivi: valutare l'influenza del 4-metil-metacatinone sul livello di eccitazione, ansia e resistenza allo stress nei ratti. Per determinare lo stato psicoemotivo degli animali studiati, abbiamo utilizzato un protocollo aggiornato del test di Hall, che prevede il posizionamento di un oggetto in un'arena standardizzata e la registrazione degli indicatori di attività mediante il complesso software e hardware PANLAB Harvard Apparatus. Gli atti comportamentali discreti registrati con il complesso software e hardware sono stati selezionati come unità di valutazione.
Lo studio è stato condotto su 30 ratti (rispettivamente gruppo 1, 2 e 3). Prima dell'esperimento, gli animali sono stati tenuti in un vivarium di laboratorio da 10 individui in gabbia, con un regime non convertito di 12 ore, a una temperatura ambiente di 22-24 °C e umidità del 60%, con una dieta standard. Gli esperimenti sono stati condotti in estate. I risultati ottenuti sono stati controllati per la normalità della distribuzione utilizzando il criterio di Shapiro-Wilk ed elaborati con metodi di statistica variazionale utilizzando il t-test di Student e il pacchetto software STATISTICA. La figura mostra schematicamente il disegno dell'esperimento. Per valutare il comportamento esplorativo sono state registrate l'attività orizzontale, la reazione di grooming, l'attività di ricerca, l'attività loco motoria, la minzione e la defecazione. L'esperimento è stato condotto in una stanza buia, isolata da rumori estranei e dalla luce solare, in un periodo compreso tra le 10 e le 14 ore. Il campo aperto era un'area quadrata di 150x150 cm con lati alti 30 cm. La temperatura della stanza era mantenuta a 23 gradi Celsius. Dopo ogni animale, il campo aperto è stato igienizzato per deodorarlo. Prima dello studio di ciascun gruppo, un animale zero è stato rilasciato in campo aperto.
Il giorno 21, i ratti sono stati rimossi dall'esperimento. Dopo l'anestesia dei ratti, è stato eseguito l'isolamento dell'arteria carotidea destra su una piattaforma fissa, è stato esposto il muscolo mediale della coscia ed è stata cateterizzata la vena femorale sinistra. Lo studio multicomponente dei parametri emodinamici è stato studiato con il metodo dei test di provocazione specializzati che prevedevano la somministrazione di acetilcolina e nitroprussiato di sodio (NO) nel catetere femorale. I parametri (pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica, frequenza cardiaca) sono stati registrati con un sensore TDS. Il sensore è stato installato sul terzo medio dell'arteria femorale destra e sono stati registrati i seguenti indicatori: velocità massima sistolica (VS) e diastolica (VD), velocità media (QAs) e volumetrica (QAM) del flusso sanguigno, indice di pulsazione (PL, indice di Gosling) e indice di resistività (RI, indice di Pourcelot). Per misurare la velocità delle cellule ematiche nei vasi del letto microcircolatorio, è stata utilizzata una sonda-sensore a forma di ago, posizionata nel terzo inferiore del muscolo largo mediale della coscia. Gli agenti vasoattivi (acetilcolina - 40 mcg/kg, nitroprussiato di sodio - 30 mcg/kg) sono stati iniettati attraverso un catetere inserito nella vena femorale sinistra in sequenza a intervalli di 15 minuti. In questo modo è stato possibile monitorare in parallelo i parametri emodinamici e di microcircolo in un sistema a tre livelli (circolazione centrale - sistema vascolare elastico - sistema vascolare periferico). L'elaborazione statistica dei risultati è stata eseguita utilizzando il software STATISTICA 10. È stato quindi calcolato il coefficiente di disfunzione endoteliale (QED). L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test di rango di Spearman, mentre il calcolo dell'affidabilità tra i gruppi è stato eseguito utilizzando il t-test parametrico di Student.
I diagrammi presentati mostrano che l'influenza del mefedrone sul comportamento animale corrisponde ai suoi effetti principali, associati al suo noto meccanismo d'azione. Il diagramma 1 mostra un aumento significativo dell'attività motoria orizzontale rispetto al gruppo di controllo. Il diagramma 2 mostra che gli atti di grooming sono significativamente ridotti. Questo fenomeno è causato da una diminuzione dell'influenza motivazionale rispetto al bisogno attuale. Il diagramma 3 visualizza chiaramente un aumento degli atti di defecazione e di minzione, che è uno degli effetti frequenti dell'assunzione di 4-mmc. Un aumento dell'attività orizzontale può indicare effetti ansiolitici, ansiogeni, di agitazione o un aumento dell'attività motoria senza una componente emotiva (eccitazione motoria). Anche le reazioni di grooming possono essere interpretate in modo ambiguo, poiché la frequenza degli atti di grooming aumenta sia in un ambiente stressante sia in un ambiente favorevole. Le manifestazioni di attività esplorativa, così come la frequenza delle minzioni e delle defecazioni, possono essere interpretate in modo più univoco. Utilizzando questo algoritmo, si può concludere che l'effetto farmacodinamico relativo all'aumento dell'attività nervosa può essere interpretato come un'eccitazione motoria con una componente emotiva.
Il gruppo di controllo ha mostrato lo stesso tipo di risposte all'introduzione di ACH e NO, che si sono manifestate come un calo della pressione arteriosa sistolica, diastolica e media, una diminuzione della velocità lineare del microcircolo, nonché della velocità diastolica del movimento del sangue nell'arteria femorale (d'ora in poi FA), (indicatori dei dati - Vd, Vad); 2) un aumento della velocità sistolica del movimento del sangue in FA (VS, Vas), degli indici di Purcello e Gosling. I parametri sono tornati ai valori originali entro 2 minuti.
Un'ulteriore elaborazione statistica è stata effettuata determinando un numero di valori nel tempo per ciascun campione, che sono stati espressi in percentuale. Il criterio di Spearman, utilizzato per l'analisi statistica, ha mostrato la migliore espressione della differenza necessaria nei parametri statisticamente importanti. Il maggior grado di correlazione (p<0,05) è stato determinato tra l'indice di pressione arteriosa media (di seguito MAD), la velocità lineare del microcircolo, la velocità sistolica e la differenza di velocità sistolica-diastolica nell'arteria femorale. Altri parametri ecografici hanno dimostrato una correlazione bassa e meno affidabile con le dinamiche della pressione arteriosa e della velocità del microcircolo. Lo studio del 4-mmc somministrato per via orale ha rivelato un aumento statisticamente significativo degli indicatori di SAD, DAD e del coefficiente di disfunzione endoteliale (QED) rispetto al gruppo di controllo. Gli indicatori di velocità massima sistolica (VS) e massima diastolica (VD) sono significativamente ridotti durante i test di provocazione nei ratti del gruppo 3, in cui il mefedrone è stato somministrato per via orale.
L'efficacia dei fattori di rilassamento endotelio-dipendenti rilasciati e attivati dalla somministrazione di acetilcolina è quantitativamente e qualitativamente ridotta. L'effetto NO mediato in risposta al test di provocazione con ACH diminuisce, a causa dell'effetto negativo del 4-mmc sulla produzione e sull'espressione di questo fattore e sull'attività della guanilato ciclasi. Anche il rilassamento endotelio-dipendente dei vasi microcircolatori indotto dall'ACH, mediato dai recettori muscarinici, viene interrotto a causa della degenerazione dell'attività recettoriale e della diminuzione della densità dei recettori sulla superficie degli endoteliociti. È probabile che il meccanismo di riduzione della reazione endotelio-dipendente mediata dall'ACH in risposta all'uso di mefedrone sia causato da un aumento significativo della formazione di radicali liberi (sia superossidi che idrossili) nello stato di ipossia della cellula, che interagiscono con NO2 e NO3.
Si è registrata una diminuzione statisticamente significativa dell'attività metabolica dei neutrofili del 38,4% (Me = 13,1 con un intervallo interquartile da 10,3 a 15,9 con una differenza di 5,3 a p=0,002; z = 3,008) rispetto agli indicatori del gruppo di controllo. Nello studio della capacità di assorbimento della fagocitosi con l'aggiunta di lattice, gli indicatori sono aumentati da 13,1 Me a 16,5 Me, con un aumento percentuale del 18,2% per il gruppo 3 (somministrazione intraperitoneale); tuttavia, la differenza percentuale rispetto al gruppo di controllo è del 18,0%, il che è una prova significativa e statisticamente affidabile dell'azione immunosoppressiva. Inoltre, è stata riscontrata una diminuzione statisticamente significativa della fagocitosi spontanea nel Gruppo 3, che è diminuita del 25,3% (a p>0,0001, z=2,84) rispetto agli animali intatti.
- Quando il mefedrone è stato somministrato agli animali da esperimento, è stato registrato un cambiamento statisticamente significativo negli atti comportamentali analizzati. Questo fatto indica la presenza di un'attività psicotropa specifica di questo composto, associata a livelli eccessivamente elevati di eccitazione e ansia, ma con una ridotta resistenza allo stress. Pertanto, i risultati dello studio in questa fase hanno ampliato le informazioni sul profilo d'azione del composto. Gli effetti psicotropi osservati del 4-mmc approfondiscono la comprensione della sua attività farmacologica e dovrebbero essere oggetto di ulteriori studi.
- I persistenti parametri pressori elevati negli stati iniziali dei ratti del Gruppo 3 (mefedrone), così come i relativi indicatori dopo i test di provocazione, sono causati da un'alterazione non solo dell'espressione di NO (uno dei principali fattori vasodilatatori che regolano il lavoro dei vasi microcircolatori), ma anche delle prostacicline e dei fattori di iperpolarizzazione endoteliale (EDHF). I risultati dello studio in questa fase hanno confermato l'ipotesi teorica dell'eccessivo effetto negativo del mefedrone sia sull'endotelio dei vasi microcircolatori sia sulla vitalità del sistema cardiovascolare nel suo complesso. I dati ottenuti possono essere utilizzati nella pianificazione di studi preclinici per ampliare lo spettro delle complicazioni associate all'uso di 4-mmc, nonché per costruire un algoritmo di raccomandazioni cliniche per la correzione farmacologica di queste condizioni complicate.
- Considerando che il mefedrone probabilmente riduce la permeabilità alla perfusione della parete cellulare e la funzione di trasporto delle proteine, influisce sulla diffusione passiva e facilitata e sul trasporto attivo, influisce in un certo modo sui modelli cognitivi (compresi i fenomeni ritardati) e ha anche la capacità di influenzare positivamente la componente coagulativa dell'emostasi (ipercoagulazione), si può ipotizzare che l'attività della COX-2 sia predominante come enzima principale che svolge un ruolo nell'induzione della fase alternativa dell'infiammazione. Pertanto, l'uso di inibitori selettivi della COX-2 per il trattamento delle malattie infiammatorie nei pazienti che utilizzano 4-mmc è il più preferibile e giustificato. Tuttavia, per una definizione precisa del trattamento farmacologico volto ad alleviare i processi infiammatori associati all'uso di 4-mmc, sono necessari ulteriori studi preclinici.
- I risultati della terza fase dello studio hanno dimostrato una diminuzione dell'attività metabolica e di assorbimento dei neutrofili nei ratti appartenenti al gruppo 3 (somministrazione intraperitoneale di 4-mmc) rispetto agli indicatori degli animali del gruppo di controllo. Ciò definisce il mefedrone come una sostanza con effetto immunosoppressivo. Questa conclusione è la base per ulteriori studi sull'immunoterapia correttiva patogenetica.
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