Laketamina 2-(2-clorofenil)-2-(metilammino)cicloesan-1-one, nota anche come special K, lady k, super k, vitamina K, tranquillante per gatti, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, è un farmaco dissociativo della classe delle arilcicloesilamine. In medicina è utilizzata come agente anestetico, provoca anestesia dissociativa, sedazione e amnesia. Una caratteristica distintiva della ketamina è la conservazione dei riflessi respiratori e la stimolazione dell'attività cardiaca. La ketamina è una miscela racemica composta da enantiomeri S e R ed è utilizzata nella pratica clinica dal 1970. Si tratta di un'arilcicloesilammina solubile in acqua con un peso molecolare di 238 g/mol e un pKa di 7,5. La ketamina, utilizzata come cloridrato in soluzione acquosa leggermente acida, talvolta include benzetonio cloruro o clorobutanolo come conservanti. Il secondo carbonio del radicale cicloesano è asimmetrico. L'enantiomero attivo è la S-chetamina. È 3-4 volte più attivo del suo isomero destrorso.
Il più delle volte è disponibile come soluzione per somministrazione parenterale in concentrazioni di 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, o sotto forma di piccoli cristalli di colore bianco o leggermente giallastro. Sul mercato nero viene venduta sotto forma di polvere, capsule con polvere di ketamina o blotter, imbevuti di soluzione di ketamina di una particolare concentrazione. Ha un aspetto di polvere cristallina bianca o quasi bianca con un debole odore caratteristico, solubile in acqua. Il punto di fusione è di 262-263 gradi Celsius. È solubile in acqua a una concentrazione di 20 g / 100 ml, facilmente solubile in metanolo, alcool, moderatamente solubile in cloroformio. Può cambiare colore in giallo e formare un precipitato dopo un'esposizione prolungata alla luce. Se riscaldata, rilascia vapori tossici di cloruro e ossidi di azoto. La ketamina non deve essere mescolata con benzodiazepine e barbiturici in una siringa. Deve essere conservata in un luogo protetto dalla luce, con una temperatura dell'aria non superiore ai 25 gradi. La soluzione di ketamina è generalmente considerata scaduta dopo 3 anni.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
La ketamina subisce un ampio metabolismo e viene inizialmente demetilata a norketamina, una reazione catalizzata dagli enzimi epatici CYPB6 e CYP3A4 del citocromo p450. La demetilazione avviene in modo stereoselettivo, poiché il 3A4 demetila l'enantiomero S più velocemente della forma destrorsa, mentre il 2B6 demetila entrambi gli enantiomeri con la stessa efficienza e velocità. Successivamente, la norketamina viene metabolizzata in idrossinorketamina e disidronorketamina (NHK e DHNK, rispettivamente). Il CYP3A4 e il CYP3A5 sono responsabili della formazione di 2S; 4S; 2R; 4R. La fase alfa dura circa 45 minuti con un'emivita di 10-15 minuti e corrisponde all'effetto anestetico del farmaco. Con la somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità raggiunge il 93% e le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 5-30 minuti dalla somministrazione.
La biodisponibilità orale della ketamina è solo del 16-29% e le concentrazioni di picco vengono raggiunte entro 20-120 minuti, il che è associato a un intenso metabolismo epatico durante il primo passaggio della sostanza. La biodisponibilità intranasale e intrarettale varia dal 25% al 45%. La ketamina si distribuisce rapidamente nei tessuti ad alta capacità di perfusione, compreso il cervello, e si lega alle proteine plasmatiche dal 10% al 50%, il che spiega un ampio volume di distribuzione di 3-5 l/kg. Una singola iniezione endovenosa in bolo di ketamina alla dose di 2 mg / kg porta a concentrazioni uguali di enantiomeri nel plasma dopo 1 minuto con una concentrazione massima di 1800 ng / ml.
L'emivita di eliminazione è di 186 minuti con la somministrazione endovenosa (con una clearance totale di 19,1 ml/min) e di 155 minuti con la somministrazione intramuscolare, con una clearance totale di 23,2 ml/min. Circa l'85-95% dei metaboliti della ketamina viene escreto nelle urine, mentre basse concentrazioni di ketamina vengono escrete nella bile e nelle feci. Dopo la somministrazione endovenosa, il 91% della dose somministrata dopo la distribuzione viene escreto nelle urine e il 3% nelle feci. Nel sistema nervoso centrale e nel liquido cerebrospinale, la concentrazione massima viene raggiunta più rapidamente rispetto al plasma sanguigno. La ketamina si distribuisce principalmente nel tronco encefalico, mentre la norketamina e la deidronorketamina si distribuiscono principalmente nel cervelletto e nei reni. La dose letale mediana con somministrazione endovenosa nei topi è di 224 mg / kg, con somministrazione intraperitoneale è di 400 mg / kg.
La ketamina si lega al sito allosterico della fenciclidina, situato all'interno del canale NMDAR, bloccando così in modo non competitivo il recettore. La ketamina ha una capacità di legame relativamente alta con questo recettore (circa l'86%) e l'affinità è compresa tra 0,18 e 3,1 in presenza di ioni magnesio. Proprio questo blocco è alla base degli effetti anestetici e amnestici dissociativi della sostanza, nonché dei suoi effetti antidepressivi, analgesici e psicosomatici. È stato dimostrato che anche i deficit cognitivi sono associati all'inibizione di questo tipo di recettore. La S-ketamina ha una maggiore capacità di legame con il recettore NMDA rispetto all'isomero destro (2,5-3 volte superiore). Nelle frazioni di membrana di omogenati di cellule cerebrali, IC50 = 1,6-1,9. In studi che hanno utilizzato registrazioni elettrofisiologiche di cellule intere di rene embrionale umano (HEK) 293T, transfissate con varie subunità NMDAR, è stato dimostrato che in assenza di magnesio intracellulare, la ketamina inibisce i recettori costituiti da GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Per questo motivo, l'inibizione di ogni particolare sottotipo di recettori dipende dalla concentrazione di magnesio intracellulare. Inoltre, la ketamina inibisce i canali HCN1 e HCN2 con ЕС50 = 8,2, il che è associato agli effetti anestetici e antidepressivi della ketamina. Ad alte concentrazioni' la ketamina potenzia i recettori GABA-attivati, ed è stato anche dimostrato che la ketamina ha un effetto inibitorio sull'assorbimento di questo tipo di recettori con IC50=45. Il significato funzionale dell'azione della ketamina su questi tipi di recettori non è chiaro; tuttavia, esiste una spiegazione teorica dell'effetto positivo fornito da questo meccanismo d'azione, che consiste nel livellare la potenza allucinogena quando si usa la ketamina. Quindi, se per qualche motivo genetico c'è una mutazione dei canali e la ketamina agisce in modo più forte su questo tipo di recettori, non si possono avere allucinazioni durante l'anestesia. La ketamina si lega anche ai recettori muscarinici e nicotinici dell'acetilcolina (rispettivamente mAChR e nAChR).
È dimostrato che la ketamina agisce sui portatori di DA; l'affinità per i recettori D2 è di circa 0,06-1 e la sostanza stessa agisce come agonista di questi recettori con EC50 = 0,9 M, il che spiega gli effetti psicomimetici della ketamina. Il legame della ketamina ai recettori 5-HT2 (la cui affinità è di circa 15) può essere correlato agli effetti analgesici della sostanza e, negli studi, i livelli di serotonina extracellulare nella corteccia prefrontale e nel nucleo del rafe dorsale dei topi sono significativamente aumentati. Infine, la ketamina agisce come inibitore della ricaptazione della noradrenalina, ma questo fatto non ha effetti clinicamente significativi. Ad oggi, è stato pubblicato un solo studio riguardante l'effetto dei metaboliti della ketamina sui recettori e sui trasportatori monoaminergici, in cui la norketamina aveva affinità con la DA. Un altro luogo di azione della ketamina è il recettore sigma. Ne esistono due sottotipi, anche se un tempo si ipotizzava l'esistenza di un terzo sottotipo. La ketamina si lega a entrambi e ha un'affinità di IC50=15. Dato che l'attivazione di questo recettore è promettente nel contesto della terapia mirata per il trattamento della depressione, si può ipotizzare che lo studio di questi meccanismi fornirà risultati positivi nella ricerca di nuovi metodi di utilizzo della ketamina e dei suoi effetti.
Inoltre, l'effetto della ketamina su questo tipo di recettori può avere un'influenza positiva sulla neuroplasticità. Esistono studi che descrivono l'effetto della ketamina (in concentrazioni da 30 a 300 µl) sull'induzione della soppressione tonica del flusso dei canali del sodio in miociti ventricolari isolati di cavie. Questo potrebbe essere uno dei punti di applicazione nell'uso come anestetico locale, tuttavia le concentrazioni richieste per questo sono molto più alte di quelle terapeutiche normali. La ketamina è un inibitore dei canali del calcio di tipo L voltaggio (VDCC), quindi, attivando i recettori АМРА, seguiti da un aumento del rilascio del fattore neurotrofico cerebrale e dall'attivazione del complesso della rapamicina, realizza i suoi effetti antidepressivi.
Effetti clinici della ketamina.
Per quanto riguarda gli effetti positivi desiderabili dell'uso ricreativo della ketamina, essa ha un effetto sedativo moderato o pronunciato. Gli effetti estremamente pronunciati legati alle "sensazioni corporee spontanee", con l'aumento della dose, si attenuano. L'euforia derivante dall'uso di ketamina è descritta come lieve o moderata. A dosi elevate, l'attività motoria generale e le capacità motorie sono disturbate; proporzionalmente all'aumento della dose, compaiono effetti di "scivolamento ottico", vertigini, il livello di ansia diminuisce fino alla sua completa assenza (tuttavia, con l'aumento della dose, anche il livello di ansia può aumentare. In alcuni utenti il livello di ansia può aumentare anche quando si usano dosi basse. Questa è un'indicazione per l'interruzione dell'uso).
A dosi basse e medie si verificano gli effetti di "Pensiero concettuale", "Miglioramento dell'immersione", "Aumento dell'apprezzamento della musica" e "Introspezione". Anche la comparsa di varie illusioni sonore e ottiche è considerata positiva dagli utilizzatori. "Autorealizzazione esistenziale" e "Potenziamento della spiritualità" sono effetti personali soggettivi della ketamina. Con l'uso della ketamina, la pressione sanguigna aumenta in media del 25% e la frequenza cardiaca del 20%, così come la gittata cardiaca e il consumo di ossigeno da parte del miocardio. L'effetto inotropo positivo è associato a un aumento del flusso interno di calcio modulato dal cAMP. La ketamina può aumentare significativamente la pressione nell'arteria polmonare, la resistenza vascolare polmonare e lo shunt intra-polmonare. Gli effetti emodinamici della ketamina non sono dose-dipendenti e la somministrazione ripetuta di questa sostanza provoca effetti minori o addirittura opposti. È probabile che il meccanismo dei cambiamenti di cui sopra sia dovuto al fatto che la ketamina sopprime la funzione dei barorecettori attraverso l'effetto sui recettori NMDA del nucleus tractus solitarii, nonché a causa del rilascio simpatico-neuronale di noradrenalina.
Gli effetti negativi indesiderati dell'uso ricreativo della ketamina comprendono: sedazione pronunciata fino all'assordimento profondo e al coma, perdita completa del controllo delle capacità motorie e della coscienza, ipersalivazione, nausea e vomito, diminuzione della libido, dell'autonomia fisica, alterazione della minzione fino alla completa impossibilità di svuotare la vescica (in alcuni casi, cistite, idronefrosi, disuria, comparsa di sangue nelle urine e altre patologie simili associate al sistema urinario, che rappresentano una delle principali forme di tossicità della ketamina, soprattutto in caso di uso prolungato); si verificano anche depersonalizzazione e derealizzazione, frequenti déjà vu (alcuni utenti attribuiscono questo sintomo agli effetti positivi), impossibilità di pensiero logico e astratto, confusione, incapacità di concentrarsi su un compito specifico, compromissione della memoria a breve termine (con dosi elevate - amnesia retrograda completa), soppressione dei pregiudizi personali, psicosi, sinestesia, disorientamento spaziale e temporale, distorsione del senso del tempo, allucinazioni uditive e visive pronunciate (vere e false).
Le allucinazioni sono le più frequenti e, a dosi medie e alte, sono descritte come disegni geometrici luminosi, colorati e complessi in rapido movimento, o costanti di forma, frattali e colori, organizzati o disorganizzati, privi di struttura o strutturali, situati ben oltre la percezione dei pensieri dell'utilizzatore, possono essere accompagnati da rumori visivi, flash luminosi, immagini di persone reali, oggetti. Quando si usa la ketamina, si può sviluppare una dipendenza; tuttavia, il suo potenziale è piuttosto basso e rimane a livello psicosomatico senza manifestazioni fisiche. Inoltre, gli effetti collaterali dell'uso della ketamina includono: reazioni anafilattiche (raramente) e di ipersensibilità, anoressia (con l'uso prolungato), delirio, sintomo "flashbulb", disforia, insonnia, diplopia, nistagmo, aumento del tono muscolare scheletrico e crisi tonico-cloniche, aumento della pressione intraoculare, bradicardia, aritmia, laringospasmo, aumento della frequenza dei movimenti respiratori (con le dosi di induzione).
Modalità d'uso e dosi.
- Quando viene somministrata per via orale, le dosi di ketamina variano da 1,5 mg/kg a 4 mg/kg. Questa modalità di somministrazione permette di evitare l'irritazione della mucosa nasale e il dolore. È consigliabile utilizzare capsule (se la ketamina è in forma di polvere). La durata d'azione con la somministrazione orale è in media di 1-2 ore, e l'inizio dell'azione inizia gradualmente dopo 10-40 minuti.
- Quando viene somministrata per via intranasale, gli effetti si manifestano dopo 5-15 minuti e hanno una durata complessiva fino a due ore (in media 1-1,5 ore). Con questa modalità di somministrazione, è facile monitorare e controllare le proprie condizioni e la frequenza di utilizzo. La dose iniziale (bassa) di ketamina è di 0,2-0,8 mg/kg, quella media di 0,8-1,5 mg/kg. Dosi superiori a 1,85 mg/kg sono considerate elevate e aumentano il rischio di effetti collaterali, allucinazioni, amnesia retrograda e perdita di coscienza con depressione respiratoria.
- Se somministrate per via parenterale (endovenosa e intramuscolare), le dosi partono da 0,05 mg/kg e forniscono particolari sensazioni soggettive durante il trip da ketamina. Tuttavia, se si aumenta la dose, c'è il rischio di ottenere un'anestesia generale sulla punta dell'ago, caratterizzata da amnesia retrograda e dall'incapacità di ricordare la sensazione del viaggio in ketamina; per questo motivo si consiglia una titolazione accurata o una bassa dose iniziale.
Istruzioni speciali, interazioni pericolose con altre sostanze.
La ketamina non è raccomandata per l'uso ricreativo da parte di persone con malattie della ghiandola tiroidea, dei reni, disturbi mentali, malattie infettive, tumori o contusioni cerebrali, malattie croniche gravi (o moderate) del sistema cardiovascolare, dei polmoni, del fegato e dei reni. Se la ketamina viene utilizzata insieme a etanolo, fenotiazine, antistaminici e sonniferi, può peggiorare la depressione del sistema nervoso centrale, aumentando il rischio di sviluppare un'insufficienza respiratoria centrale.
Basso rischio in caso di uso congiunto con la ketamina (o di amplificazione degli effetti della ketamina): funghi, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescalina, DXM, SSRIS, caffeina.
Alto rischio se usato insieme alla ketamina: Anfetamine, cocaina, benzodiazepine, IMAO.
Rischio estremamente elevato se usati insieme alla ketamina: Alcool, GHB/GBL, oppioidi, tramadolo.
Nelle persone che seguono una terapia ormonale, l'uso ricreativo della ketamina in qualsiasi dose non è raccomandato a causa dell'elevato rischio di aumento della pressione sanguigna. In alcuni casi, dopo l'assunzione di una dose elevata di ketamina, si può verificare uno stato depressivo, una compromissione della memoria a breve e a lungo termine (anche verbale e visiva). Questo deficit cognitivo si recupera per qualche tempo senza terapia farmacologica. Le controindicazioni assolute all'uso della ketamina sono: gravi malattie cardiovascolari (per esempio, ipertensione incontrollata o angina instabile), psicosi incontrollata o schizofrenia, gravidanza a qualsiasi termine, gravi malattie del fegato (cirrosi, epatite attiva di qualsiasi eziologia, carcinoma epatocellulare e così via).
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