Sintesi del Levorfanolo e del Racemorfano

[G.Patton]

Introduzione

Sono entrambi analgesici oppioidi (narcotici) molto potenti, chimicamente correlati alla morfina, ma prodotti sinteticamente. Fanno parte di un piccolo gruppo di oppioidi della serie della morfina, noti come morfinani, e sono privi di alcuni raggruppamenti chimici dell'alcaloide oppiaceo originale, pur contenendo la porzione fondamentale, biologicamente attiva, della molecola, nota come N-metil-morfinano, che è correlata agli alcaloidi stupefacenti dell'oppio in modo analogo a quello in cui il tropano è correlato alla cocaina e agli alcaloidi dell'atropa belladonna, come l'atropina. Gliagonisti analgesici del morfinano sono in genere analgesicamente superiori alla morfina.

Il Racemorfano è un racemato di levorphanolo e destrorfano. Si tratta cioè di una miscela uguale di due isomeri ottici, uno dei quali è il levorfanolo, un oppioide molto potente, e l'altro è il destrorfano, un composto dissociativo a dosi più elevate, che assomiglia alla ketamina nelle sue azioni. Il destrorfano è proprio come il destrometorfano, l'antitosse da banco, usato anch'esso come dissociatore, ma senza un gruppo metile (etere) in corrispondenza dell'ossidrile fenolico. In altre parole, il destrometorfano è l'etere metilico del destrorfano e il destrorfano è l'isomero ottico non oppioide del levorfanolo. Il levometorfano, o levorphanol metil etere, è un potente analgesico oppioide, che io collocherei (facendo una "stima" istruita), sulla scala degli oppioidi, all'incirca allo stesso livello di potenza dell'idrocodone (Vicodin), o a metà della potenza della morfina.

Se si riesce a trovarlo nei libri, il racomorfano ha la stessa struttura chimica, anche se metà delle molecole sono essenzialmente immagini speculari delle altre. Ovviamente, ha lo stesso peso molecolare e ha anche la stessa designazione chimica, a parte il fatto che viene usato il prefisso d, l- (destro-, levo-) invece del prefisso l- (levo-). La formula 17-metil-morfinan-3-olo è la nomenclatura USP specificamente designata per il levorfanolo, che descrive solo l'isomero levorotatorio - non il racemato.

Apparecchiature e vetreria.

• Matracci a fondo tondo da 1 L e 200 mL;
• Condensatore a ricaduta;
• Agitatore magnetico con superficie riscaldante;
• Macchina Rotovap;
• Fonte di vuoto;
• Pallone Buchner da 1 L e imbuto;
• Becher da 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
• Fonte di idrogeno gassoso (H2);
• bacchetta di vetro;
• Imbuto convenzionale;
• Carta da filtro;
• Carta indicatrice di pH;
• Kit percromatografia flash con ossido di allumina;
• Bagni di ghiaccio e olio;
• Imbuto separatore da 1 L.

Reagenti.

• 2-(1-cicloesadienil)etilammina 6,2 g;
• p-metossifenilacetilcloruro 9,4 g;
• Cloruro di fosforile 3 g;
• Soluzione di acido idrobromico (HBr);
• Acido cloridrico in soluzione diluita (HCl);
• Soda caustica (NaOH) ~100 g;
• Acido l-tartarico - opzionale (se si prepara il levorphanol)
• Alternative (se non si esegue la riduzione catalitica come ultimo passaggio; se si desidera):
• CH2O: Ossido di metilene (procedura finale alternativa);
• Acido formico (procedura alternativa);
• Acido fosforico (alternativa, anche);
• Benzene 130 mL;
• Etere di petrolio;
• Metanolo 100 mL;
• Acqua distillata;
• Anisolo;
• Vodka, Everclear o etanolo denaturato (quest'ultimo tossico): (se si desidera) per ottenere una soluzione diluita per la cristallizzazione del prodotto finale (in particolare del racemorfano);
• Bicarbonato di sodio (NaHCO3) soluzione al 5%, 200 millilitri;
• Nichel di Raney 1,5 g;
• Carbone decolorante;
• Formaldeide;
• Etere dietilico (Et2O);

(-)-3-Idrossi-N-metilmorfano:
Punto di ebollizione: 401 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 198-199 °C;
Peso molecolare: 257,377 g/mole;
Densità: 0,9711 g/mL;
Numero CAS: 77-07-6.

Procedura

1. 6,2 g di 2-(1-cicloesadienil)etilammina (1), posta in un pallone a fondo tondo da 1 L con 80 mL di benzene, viene trattata, in presenza di bicarbonato di sodio (soluzione al 5%, 200 mL), con 9,4 g di p-metossifenilacetilcloruro (2), in benzene. Durante questa operazione, l'intruglio viene agitato e raffreddato esternamente (bagno di ghiaccio).

2. La sostanza chimica che si ottiene è un'ammide oleosa, che cristallizza se grattata con una bacchetta di vetro. Ricristallizzatela ora da una miscela di n-esano e benzene. La sostanza chimica N-2-(1-cicloesadienil)etil-p-metossifenilacetammide (3), che si presenta sotto forma di scaglie incolori e fonde alla temperatura di 86-86,5°С, si ottiene in quantità di 12,5 g.

3. 3. 3 g di questa sostanza, in miscela con 3 g di cloruro di fosforile (POCl3) e 50 mL di benzene, vengono fatti rifluire per 30 minuti in un pallone a fondo tondo da 200 mL e condensatore a riflusso. Il risultato è la formazione di una soluzione di colore giallo-rossastro, oltre all'evoluzione di cloruro di idrogeno.

4. Rm deve essere raffreddata a temperatura ambiente, quindi si aggiunge etere di petrolio in quantità tale da produrre un precipitato rossastro. Lasciando riposare questo tempo, assicurarsi che non precipiti più (che il processo di precipitazione sia terminato), quindi separare il precipitato per filtrazione.

5. Sciogliere il tutto in idrocloro diluito. Sciogliere il precipitato in una soluzione diluita di acido cloridrico. Agitare con benzene e filtrare su carta da filtro bagnata di benzene.

6. Ora, con raffreddamento esterno e agitazione, si separa il precipitato per filtrazione. Ora, con raffreddamento esterno e agitazione, rendere il tutto alcalino con un'attenta aggiunta di soda caustica forte (soluzione di NaOH aq.) in un imbuto separatore. Per questo processo è necessaria la carta pH. Separare quindi lo strato di benzene e asciugare, facendo evaporare il benzene, in vacuo.

7. Il residuo rosso (4) viene quindi sciolto in 50 mL di metanolo. Ridurre su 1,5 g di catalizzatore di nichel Raney con idrogeno gassoso (H2).

8. Eliminare il nichel di Raney per filtrazione e rimuovere il metanolo per evaporazione in vacuo.

9. Sciogliere il residuo in benzene. Sciogliere il residuo in benzene. Si può purificare passando attraverso una colonna cromatografica riempita di ossido di allumina. Dopo aver evaporato il solvente benzenico in vacuo, sciogliere la base oleosa e di colore giallo in altri 50 mL di metanolo.

10. Il residuo viene neutralizzato con idrobalene. Il tutto viene neutralizzato con acido idrobromico (non troppo, altrimenti attaccherebbe il gruppo metossico dell'estere fenolico, che per il momento rimane) a pH 7 ed evaporato in vacuo. Il residuo cristallizza quando viene graffiato con una bacchetta di vetro.

11. Sciogliere il tutto utilizzando una piccola quantità d'acqua (ma sufficiente). Una volta riscaldato fino al punto di ebollizione, aggiungere carbone decolorato. Quindi, filtrare la soluzione calda. Si ottiene così una resa di 1,5 g del composto 1-(p-metossibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-ottaidroisochinolina idrobromuro (sale) (5), che si presenta sotto forma di prismi incolori e ha un punto di fusione di 197-198°С.

Questo prodotto isochinolinico viene poi convertito, in uno dei vari modi, in racemorfano (levorphanol+dextrorphan). Potrebbero essere scoperti altri metodi che funzionano bene, ma questo è probabilmente il metodo migliore, poiché metila il composto nello stesso momento in cui avviene la riduzione.

Ridurre cataliticamente la chinolina, in presenza di formaldeide, con uno dei numerosi metodi accettabili (riduzione catalitica generale - molti funzionano con un'aril-ammina ciclica semicomplessa come questa). Ricordatevi però di usare la formaldeide! Altrimenti, utilizzare un altro metodo.


Un altro modo, diverso, di concludere il processo è il seguente.

Dopo la riduzione di nichel Raney, separare il prodotto dal catalizzatore, purificando come indicato in precedenza. Ora, fate reagire il vostro prodotto (5) con formaldeide (CH2O) e idrogeno gassoso (H2), o acido formico, ottenendo la sostituzione 2-metilica dell'isochinolina. Riscaldare il prodotto con dieci volte (x10) il suo peso in acido fosforico (peso specifico 1,75, 88%) a 140-150°С per circa 70 ore o poco più. La soluzione marrone ottenuta viene raffreddata con ghiaccio (con acqua e anche esternamente) e resa accuratamente alcalina con ammoniaca, utilizzando l'indicatore di pH fenolftaleina. Siveda il paragrafo successivo sulla cristallizzazione, in quanto si applica in modo molto specifico a questo caso.

Supponendo di mantenere il prodotto allo stadio di Racemorfano e di cristallizzarlo, è possibile farlo con anisolo e alcol etilico diluito.

Ricristallizzazione del Racemorfano.

(In particolare, iniziando proprio dal punto in cui si è interrotto il paragrafo precedente)
In un'estrazione, si agita la base libera con etere etilico, quindi si fa evaporare l'etere in vacuo. Il racemorfano viene quindi sublimato in un bagno d'olio a una temperatura di 180 - 199°С, sotto vuoto di 0,3 mm Hg. Si può ricristallizzare una volta, a partire da anisolo (e da etanolo diluito, forse?). Si può anche, dopo aver evaporato l'etere, ricristallizzare due volte usando l'anisolo, oppure quello e l'alcol etilico diluito alla seconda ricristallizzazione(?). Il sale più solubile del racemorfano è apparentemente quello dell'idrobromide, ma si può usare anche il cloridrato, o apparentemente anche il solfato (sarebbe possibile creare questo sale prima della ricristallizzazione, mi chiedo? Sarebbe sicuramente utile). Per sicurezza, però, si potrebbe verificare la fattibilità del solfato.

Levorfanolo

Tuttavia, se si desidera il composto levorphanol, due volte più potente e meno tossico (come se il primo fosse anche solo lontanamente vicino alla tossicità di un martini) (l'oppioide puro, da questa miscela racemica di un oppioide e di un agente che agisce sui recettori NMDA, che è il destrorfano, come già detto), la risoluzione ottica con l'acido l-tartarico dovrebbe fornire il tartrato di levorphanol, che può essere separato dalla base restante del destrorfano. Il destrorfano può anche essere conservato e trasformato in un sale di idrobromide da utilizzare come dissociativo e psicotomimetico simile alla ketamina, a dosi molto più elevate di quelle a cui il racemorfano è attivo come analgesico oppioide. In realtà non consiglierei questa fase finale (risoluzione), anche se ritengo che il levorphanol sia uno dei più grandi oppioidi di tutti i tempi, in quanto potrebbe ridurre le rese per eseguire la risoluzione ottica, e non vale davvero la pena di fare uno sforzo in più, in quanto basta fare una dose di racemorfano doppia rispetto a quella del levorphanol (controllate in alto per le mie istruzioni). Non è significativamente più tossico, o altro, quindi vi incoraggio a mantenere il racemorfano così com'è. È più potente dell'eroina: ma non aspettatevi che il racemorfano o il levorphanolo producano una rapida scarica o un lampo di euforia come l'eroina, il fentanil o la morfina, anche se producono una scarica quando vengono sniffati o iniettati e (a prescindere dal modo in cui vengono assunti), sia il racemorfano che il levorphanol finiscono per produrre uno stato di euforia più stabile e persino più forte della morfina o del Demerol. Sono altamente euforizzanti, ma ci vuole un po' di tempo: circa 30-45 minuti o più perché inizino gli effetti principali, se assunti per via orale; oppure circa cinque minuti dopo l'iniezione (circa quindici minuti dopo lo sniffo), quindi non prendetene di più se pensate che non stia funzionando (!) perché funzionerà! Il picco viene raggiunto a circa un'ora e mezza (anche due) (e poi il picco dura per ore e ore). Il picco dopo l'iniezione è di circa un'ora; oppure un'ora e quindici minuti dopo l'insufflazione.

Sia che si utilizzi racemorfano o levorphanolo, è fondamentale disporre di una bilancia in grado di misurare con precisione fino a 1 o 2 milligrammi. Assunto per bocca, 3 o 4 mg di levorphanol sono una dose molto potente. Ve lo dice uno che ha avuto molte esperienze personali (levorphanolo prodotto in farmacia) con questo composto meraviglioso, ma molto potente. Il Racemorfano è praticamente potente la metà. Se iniettate, entrambe le sostanze sono circa due volte più efficaci che per via orale. Attenzione! Sitratta di narcotici-analgesici molto potenti!

 

[plancklong]

Ciao G. Patton, grazie per questo post approfondito e ricco di informazioni!

Sarebbe possibile sostituire l'N-metile con un 2-etilfuranoVisualizzagruppoallegato 1

 

[G.Patton]

Probabilmente sì, non posso dire con esattezza

 

[Katty Korner]

Qual è il cas della seconda sostanza chimica, 1-(p-metossibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-ottaidroiso-chinolina, il sale di idrobromuro. È davvero difficile trovarlo.

Sarebbe molto bello poterlo ordinare e poi finire come dicono loro. Acido formico e acido fosforico, se ricordo bene. È semplicissimo e con una quantità sufficiente si potrebbe avere una scorta a vita di un farmaco a lunga durata d'azione e potenzialmente poco tollerante, dato che il DXM, la metà destrosio, ha dimostrato di aiutare a prevenire la tolleranza agli oppiacei. Se a questo si aggiunge il naltrexone a bassissimo dosaggio, anch'esso in grado di aiutare a prevenire la tolleranza, si potrebbe avere tra le mani un'ottima combinazione.

 

[DXMmybeloved]

È possibile convertire il DXM in Levometorfano?