MDMA (3,4-metilendiossi-N-metilamfetamina) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - è una sostanza psicoattiva che appartiene alla classe delle feniletilamine. L'uso di MDMA è associato a effetti stimolanti, euforia, appagamento e così via. L'MDMA ha un profilo farmacologico complesso, che consiste principalmente nei suoi effetti di inibitore del rilascio e della ricaptazione delle monoammine e nei suoi effetti aggiuntivi di limitazione della sintesi e della degradazione dei neurotrasmettitori. Ha un effetto significativo sulla serotonina, a differenza dell'amfetamina
e metamfetamina, che aumentano principalmente il numero di catecolamine. Questa sostanza è stata sintetizzata per la prima volta nel 1912 da Anton Köllisch, che lavorava alla ricerca di un efficace agente emostatico (un precursore di un farmaco emostatico, la metilidrastinina, come derivato fenilisopropilamminico del safrolo, quest'ultimo un olio aromatico che si trova nel sassofrasso, nella noce moscata e in altre piante) sotto gli auspici della società Merck KGaA (di Darmstadt, Germania). Nel 1914 la sostanza fu brevettata. Nel 1927 Max Oberlin scoprì che gli effetti dell'MDMA sul tessuto muscolare liscio vascolare erano simili a quelli dell'adrenalina e dell'efedrina, affermando inoltre che questa sostanza aveva proprietà emostatiche e uterotoniche. Tuttavia, in seguito la ricerca fu interrotta a causa dell'aumento del prezzo della safilmetilamina. Nel 1952 e nel 1959 Merck effettuò delle prove farmacologiche. Gli effetti tossici furono studiati segretamente su animali da laboratorio dall'esercito statunitense presso l'Università del Michigan nel 1953-1954. Nel 1960 due chimici polacchi (Biniecki e Krajewski) pubblicarono un articolo che descriveva il processo di sintesi dell'MDMA, pubblicato poi in Chemical Abstracts nel 1961. Non ci sono state sperimentazioni ufficiali sull'MDMA fino al 1970. Il chimico americano Alexander T. Shulgin, che aveva un grande interesse per le droghe psicoattive (avendo, ad esempio, sintetizzato la 3,4-metilene-diossietilamfetamina o MDE, strettamente correlata, nel 1967), ha menzionato una volta di aver sintetizzato per la prima volta l'MDMA nel 1965, ma questa data non è stata verificata in modo affidabile. Le informazioni sulla comparsa dell'MDMA negli Stati Uniti come droga ricreativa sono vaghe, tuttavia M. M. Kirsch, uno scrittore di Los Angeles, ha affermato nel suo libro "Designer Drugs" che "alcuni chimici del mercato nero l'avevano sintetizzata negli anni '60, ma avevano trovato LSD e MDA più redditizi". Nella pubblicazione del 1997 "The early history of MDMA" Shulgin racconta di un occasionale scambio di opinioni avuto con un chimico, proprietario di un'azienda chimica a Los Angeles. Il chimico chiese a Shulgin di aiutarlo a sintetizzare DOB e MDMA. Durante una conferenza dell'agosto 1970 della Società Americana di Farmacologia e Terapeutica Sperimentale, tenutasi all'Università di Stanford, Shulgin incontrò per caso un giovane "farmacologo/psicologo" con lo stesso nome del cliente del chimico, proveniente dal Midwest. Questa persona era venuta a San Francisco per studiare le droghe di strada con la Haight Ashbury Free Medical Clinic. Qualche tempo dopo, Shulgin fu informato che il giovane farmacologo/psicologo era tornato nel Midwest. Nell'agosto 1970, il Dipartimento di Polizia di Chicago sequestrò il primo campione di MDMA negli Stati Uniti. I dati dell'analisi furono annunciati per la prima volta in occasione di una riunione di chimici di laboratorio. L'autore presentò i risultati di "una nuova serie di anfetamine", tra cui DOM, TMA, MDA e l'allora praticamente sconosciuta MDMA. I funzionari della DEA riferirono che questo e altri "... laboratori sequestrati erano ritenuti produrre una sostanza controllata (MDA)", ma risultarono produrre MDMA. Di conseguenza, "le indagini non sono proseguite a causa dello status di sostanza non controllata dell'MDMA". Nel 1974, i laboratori della DEA analizzarono cinque campioni di MDMA provenienti da Champaign, Illinois, e Aspen, Colorado. Keith Bailey e i suoi colleghi dei Laboratori di Ricerca dell'Health Protection Branch di Ottawa, Canada, presentarono un manoscritto scientifico nell'agosto del 1974 in cui identificavano cinque analoghi N-metilati delle anfetamine allucinogene e riferivano che l'MDMA "è stata incontrata sul mercato illecito" in Canada. Un laboratorio che produceva MDMA è stato perquisito in Ontario, Canada, all'inizio del 1976, e di conseguenza l'MDMA è stata programmata in Canada l'11 giugno 1976.
Intorno al 1975, Alexander Shulgin, anch'egli residente sulla costa occidentale, fu nuovamente coinvolto nell'MDMA. Shulgin incontrò un giovane studente interessato alle droghe, in particolare ad "alcuni composti N-metilati" (come l'MDMA). Lo studente aveva scoperto in esperimenti personali che l'MDMA aveva una significativa "componente anfetaminica". Nel suo quaderno di laboratorio, Shulgin si riferisce a questo studente come a
Marty" ("~1975: Marty riferisce un considerevole contenuto anfetaminico". Probabilmente nello stesso anno, Shulgin incontrò un'altra persona che aveva fatto uso di MDMA. In un riquadro sul lato destro della pagina 186 del suo quaderno di laboratorio (non è chiaro quando Shulgin l'abbia aggiunto), sono elencate le prove di un certo "Flip" con gli "N-metili", in particolare con l'"N-metilato MDA" (cioè l'MDMA). "Flip" aveva assunto 15, 30, 45, 60, 75, 100 e 150 mg di MDMA. Dosi fino a 60 mg non avevano "alcun effetto", 75 mg lo rendevano "confuso", 100 mg e 150 mg lo rendevano "attivo". Date le circostanze, è probabile che "Flip" sia un collega dell'Università di San Francisco, che Shulgin ha identificato come qualcuno che aveva sintetizzato alcune fenetilamine N-metilate negli anni Settanta. È stato attivo dal 1972 al 1983 e ha analizzato più di 20.000 campioni di droga da strada. Nel 1981, un primo distributore di MDMA fu citato nella rivista underground WET: "Abbiamo iniziato a distribuire Ecstasy cinque anni fa...". Il 1976 sarebbe quindi il primo anno di distribuzione dell'ecstasy come droga ricreativa. Per quanto è possibile ricostruire dalla letteratura, il nome "ecstasy" è stato coniato dall'ex studente di teologia e poi proselitista dell'MDMA Michael Clegg nel 1981. A metà del 1977, Alexander Shulgin consegnò un po' di MDMA a un suo conoscente di lunga data, lo psicoterapeuta Leo Zeff, che alla fine degli anni '60 era diventato il "capo segreto" di un circolo di terapeuti clandestini che utilizzavano gli psichedelici in psicoterapia. La risposta di Zeff all'MDMA fu entusiastica ed egli rimandò i suoi piani di pensionamento per diffondere la conoscenza dell'MDMA tra centinaia di colleghi psicoterapeuti. Il noto guru delle droghe Timothy Leary fece i suoi primi viaggi con l'MDMA nel 1978 sulla East Coast. A quanto pare, non rese subito pubblica la sua risposta entusiasta a questa nuova "droga che genera empatia". La sua descrizione fu pubblicata molto più tardi, ma Leary servì ad ampliare la distribuzione dell'MDMA grazie alle sue conoscenze personali. La presentazione di Shulgin e Nichols a una conferenza NIDA del 1976 fu pubblicata negli atti della conferenza nel 1978. Inoltre, nel 1978 Shulgin fece altre presentazioni e pubblicazioni scientifiche, che contribuirono ad ampliare le conoscenze sugli effetti dell'MDMA. Gli auto-test di Shulgin con l'MDMA iniziarono nel settembre del 1976 e nel dicembre dello stesso anno presentò i risultati psicofarmacologici sull'MDMA a una conferenza del NIDA. A metà del 1977 consegnò un po' di MDMA allo psicoterapeuta Leo Zeff, in seguito proselitista dell'MDMA in psicoterapia su scala nazionale. Nel 1978, Shulgin parlò o pubblicò sull'MDMA in tre occasioni. Tuttavia, nel quadro generale, sembra più che "l'MDMA abbia incontrato Shulgin", piuttosto che Shulgin abbia incontrato l'MDMA. All'inizio degli anni '80, l'uso dell'MDMA si diffuse progressivamente in tutti gli Stati Uniti. Dopo una stima di 10.000 pillole distribuite all'anno fino alla fine degli anni '70, il suo uso aumentò fino a 30.000 pillole al mese stimate per il 1983. Soprattutto a causa dell'aumento dell'uso in alcune grandi città del Texas a partire dal 1983, i senatori statunitensi intervennero sollecitando la DEA a classificarla come sostanza pericolosa per i giovani. La DEA avviò le procedure necessarie per la sua messa al bando e l'MDMA fu inserita nella lista il 1° luglio 1985.
Mentre la vendita abusiva di altre droghe come pillole di MDMA è diminuita negli ultimi anni (anche se è un problema che potrebbe ritornare, come suggeriscono i dati del ciclo 2021), quello che poteva essere uno sviluppo positivo per certi aspetti (maggiore certezza per i consumatori della sostanza che stanno acquistando e una riduzione degli adulteranti più rischiosi e della vendita abusiva) è stato contrastato dai rischi crescenti delle pillole e della polvere di MDMA ad alta potenza. Il Trendspotter dell'OEDT rileva che "oltre la metà (53%) di tutte le pasticche di ecstasy testate nel 2015 conteneva più di 140 milligrammi di MDMA, rispetto ad appena il 3% nel 2009. Nel 2018, un 72% ancora maggiore di campioni conteneva più di 150 milligrammi di MDMA, con una media di 171 milligrammi per pasticca - considerevolmente più alta della media di 50-80 milligrammi costantemente osservata in Europa negli anni '90 e 2000, e in costante aumento dal 2014. Negli ultimi anni si è assistito anche all'aumento delle "superpillole", con una gamma di 270-340 milligrammi, fino a quattro volte la dose normale per un adulto. I produttori rivali, che dispongono di materie prime a basso costo, sono in competizione tra loro per commercializzare le pillole più forti (anche se, oltre un certo punto, non è chiaro se i consumatori le vogliano davvero). L'ampliamento della gamma potenziale del contenuto di MDMA nelle pasticche, combinato con l'emergere di pasticche ad altissima resistenza, è stato identificato come un fattore chiave nel rapido aumento delle emergenze mediche e dei decessi legati all'MDMA dal 2013. L'MDMA ha anche sviluppato una nicchia sostanziale nei mercati darknet online a cui si accede tramite browser TOR dedicati e che si pagano con criptovalute come il Bitcoin. Le stime degli studi sul mercato delle darknet del 2015 indicano che l'MDMA è la terza droga più popolare (dopo la cannabis e i prodotti farmaceutici) acquistata sulla darknet, con il 25% delle vendite di droga. Tra coloro che hanno dichiarato di essersi procurati l'MDMA nell'indagine globale sulle droghe del 2019, il 67% ha riferito di averla ottenuta attraverso la darknet, una percentuale superiore a quella di qualsiasi altra droga. Questo dato è in aumento rispetto al 48,7% del 2015, quando la percentuale era anch'essa superiore a quella di qualsiasi altra droga. L'OEDT ha anche riferito nel 2019 che "le transazioni che coinvolgono quantità di pastiglie di MDMA indicative del livello medio del mercato rappresentano più del doppio dei ricavi delle vendite di quantità al dettaglio". Ciò è in netto contrasto con altre droghe vendute sulla darknet, come la cannabis e la cocaina, per le quali le vendite comparative sono "prevalentemente al livello di vendita al dettaglio". I resoconti degli utenti propongono che l'MDMA acquistata sulla darknet sia percepita come di qualità migliore rispetto all'offerta proveniente da mercati di spacciatori più convenzionali, forse in parte a causa del sistema di valutazione dei prodotti e dei venditori da parte degli utenti, in stile eBay, che agisce come un sistema informale di controllo della qualità e di maggiore responsabilità dei venditori. Sebbene esistano preoccupazioni sulla facilità con cui i potenziali consumatori più giovani potrebbero accedere all'MDMA (e ad altre droghe) attraverso la darknet (le barriere tecniche del mercato sono relativamente facili da superare per le persone esperte di tecnologia), potrebbe anche esserci un potenziale di riduzione dei danni grazie ai controlli di qualità informali e, per le persone che non hanno accesso a venditori di fiducia più affermati, una minore interazione con spacciatori sconosciuti. Per quanto riguarda lo status legale dell'MDMA in Europa, a seconda del Paese, ci sono differenze nelle accuse e nella legalità della sostanza. Così, nel Regno Unito l'MDMA è classificata come classe A, le accuse per il possesso prevedono un massimo di 7 anni di reclusione e/o una pena a tempo indeterminato, a vita per la produzione e la vendita; Germania: illegale; Francia: illegale; Paesi Bassi: illegale; Spagna: illegale; Repubblica Ceca: il possesso di 5 pasticche o meno non è considerato un reato grave. Portogallo: la quantità inferiore a 1 g è depenalizzata. Altri Paesi europei: illegale. Stati Uniti: illegale, Schedule I classe D 1995; Canada: Schedule III; Messico: illegale; Australia: illegale; Nuova Zelanda: illegale; Singapore: illegale; Hong-Kong: illegale; Israele: illegale.
Secondo i rapporti della DEA del governo statunitense: nel 2015, molte droghe vendute come MDMA/molly si sono rivelate essere catinoni sintetici, come il metilone o l'etilone, in sostituzione della droga pubblicizzata. New Jersey: Nel 2014, le segnalazioni indicavano che gran parte dell'MDMA trafficata nel New Jersey era in realtà metilone. La vera MDMA era troppo costosa per trarne profitto, quindi il metilone veniva sostituito. New York: Nel 2014, le analisi di laboratorio hanno mostrato che la maggior parte della presunta MDMA pura/"molly" conteneva catinoni come il metilone. L'87% del "Molly" analizzato dalla DEA tra il 2009 e il 2013 conteneva lo 0% di MDMA, ma soprattutto "sali da bagno" come il metilone. Nella Florida occidentale, lo 0% del "Molly" analizzato conteneva MDMA, ma soprattutto "sali da bagno". "Le analisi di laboratorio sui sequestri di droga effettuati dalla DEA a New York e presentati come Molly tra il 2011 e il 2012 hanno rivelato che i reperti erano in realtà una varietà di sostanze controllate e non controllate, come il 3,4-metilendiossimetacatinone (metilone), il 4-metil-n-etilcatinone (4-MEC), la 3,4-metilenediossimetanfetamina (MDA) e il 3,4-metilenediossiprovalerone (MDPV), ma non MDMA". A partire dal 2017, le pillole di Ecstasy negli Stati Uniti sono relativamente pure: la maggior parte delle pillole di Ecstasy vendute negli Stati Uniti contiene ora principalmente MDMA. Alcune pillole, soprattutto in Europa, sono pericolose in quanto contengono MDMA vera e propria, ma a dosaggi troppo elevati e non sicuri.
L'MDMA è strutturalmente simile alle anfetamine e alla mescalina. Tuttavia, è funzionalmente diversa. Questa sostanza ha una formula molecolare C11H15NO2, denominata (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metilpropan-2-amina. L'MDMA è una molecola chirale, che presenta due enantiomeri S e R. L'S-MDMA ha effetti più potenti dell'R-MDMA. Secondo i dati della ricerca, la forma S è associata al rilascio di grandi quantità di dopamina, mentre la forma R aumenta il livello di serotonina. La sostanza si trova più spesso sotto forma di sale cloridrico, facilmente solubile in acqua con una pKA di 9,9. Questo fatto è alla base della sua ionizzazione. Questo fatto è alla base della sua ionizzazione nel plasma. La sostanza è lipofila e passa attraverso la barriera emato-encefalica. In seguito alle ricerche sull'MDMA, è emerso che si tratta di un composto piuttosto stabile, in grado di rimanere clinicamente attivo anche dopo 21 anni di conservazione. Considerando che non ci sono condizioni particolari per la conservazione, è consigliabile. Tuttavia, è consigliabile conservarlo in contenitori chiusi ed ermetici, senza esposizione alla luce ultravioletta e a temperatura ambiente. Il punto di ebollizione è a 100-110 °C a 0,4 mmHg. La solubilità in acqua è di 7034 mg/L a 25 °C (est), la pressione di vapore di 2,27X10-3 mm Hg a 25 °C (est). Di norma, l'ecstasy si trova sotto forma di cloridrato, che ha un aspetto di polvere di colore da bianco a marrone, solubile in acqua (si sconsiglia l'uso del precipitato che si forma il più delle volte), e può essere inserita in capsule di gelatina per la somministrazione orale. La forma più comune è quella delle compresse pressate di diverse forme e colori. Spesso le compresse contengono altre sostanze e impurità, che possono essere altre sostanze psicoattive o adulteranti senza alcuna azione psicoattiva. La varietà di adulteranti presenti nelle compresse è enorme e può variare dalla caffeina alla 2C-В, influenzando le caratteristiche qualitative e quantitative. Di norma, la concentrazione media di MDMA nelle compresse varia dal 75% al 95%. Purtroppo, un lavoro del 2005 ha rilevato che il 61% delle pasticche di ecstasy testate erano adulterate con altre droghe, in parte a causa della mancanza di regolamentazione del mercato illegale. Inoltre, un enorme 46% delle pasticche di ecstasy conteneva lo 0% di MDMA. Il 39% delle pasticche di ecstasy conteneva solo MDMA, il 5% delle pasticche di ecstasy conteneva solo MDA (sostanza simile all'MDMA, anche se molto meno studiata), il 5% delle pasticche di ecstasy conteneva solo DXM (tipicamente presente nel Robitussin, il medicinale per la tosse), il 2% conteneva solo caffeina, l'1% conteneva solo metanfetamina, l'1% conteneva solo psuedoefedrina (uno stimolante presente nei medicinali per il raffreddore e l'influenza) e il resto era sconosciuto o misto.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
Le vie principali per il metabolismo dell'MDMA sono la N-demetilazione e la perdita del ponte metilenico che collega il catecolo, entrambe mediate da vari citocromi P450. I metaboliti comuni dell'MDMA includono MDA, 3,4-diidrossimetanfetamina, 3,4-diidrossiamfetamina, 4-idrossi-3-metossimetanfetamina e 4-idrossi-3-metossiamfetamina. Il
Il principale metabolita dell'MDMA nell'uomo è l'HMMA, che viene escreto principalmente come coniugato dell'acido glucuronico. Recenti scoperte genetiche suggeriscono che una varietà di citocromi P450, tra cui CYP2C19, CYP2B6 e CYP1A2, svolgono un ruolo nella demetilazione dell'MDMA. È stato dimostrato che mutazioni nei geni CYP2C19 o CYP2B6 che riducono la funzione enzimatica aumentano il rapporto MDMA/MDA, ma non alterano le concentrazioni di HMMA. I soggetti con una ridotta funzione del CYP2C19 hanno anche mostrato una maggiore risposta cardiovascolare con tempi di insorgenza più rapidi. Le mutazioni nel gene CYP2B6, che comportano una riduzione della funzione dell'enzima, influenzano il metabolismo solo in momenti successivi (3-4 ore), suggerendo che si tratta di un metabolizzatore secondario dell'MDMA. Quando l'MDMA viene somministrata all'uomo alla dose di 100 mg, ha un'emivita di circa 8-9 ore e produce valori plasmatici di Cmax e tmax rispettivamente di 222,5 ng/mL e 2,3 ore. La dose letale mediana per l'uomo è di circa 10-20 mg/kg. Di norma, l'insorgenza degli effetti dell'MDMA inizia dopo 20-30 minuti e gli effetti durano per un paio d'ore, mentre il picco d'azione è a 70-120 minuti. È importante notare che l'assunzione di una seconda dose (che supera di due volte quella iniziale) non comporta un aumento significativo della durata e dell'intensità degli effetti. Il periodo di emivita dell'MDMA dopo la somministrazione orale è di 7-8 ore e aumenta con la somministrazione ripetuta. I metaboliti, presentati nella tabella, sono escreti principalmente sotto forma di coniugati glucoronidi e solfati; è stato inoltre dimostrato un metabolismo stereoselettivo. L'MDMA e il suo unico metabolita attivo MDA sono presenti nella saliva in concentrazioni più elevate rispetto al plasma, con valori di concentrazione di 1-1,6 mg/kg. L'MDMA viene metabolizzata nel fegato da una serie di enzimi del citocromo p450, tra cui CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. È stato dimostrato che l'MDMA inibisce la funzione del 2D6 a dosi elevate. La sua attività viene solitamente ripristinata entro dieci giorni. I diversi genotipi del CYP2D6 non hanno alcun significato clinico. L'MDMA provoca un aumento dell'attività del CYP1A2, come evidenziato dal confronto del metabolismo della caffeina prima e dopo l'assunzione di MDMA; secondo la ricerca, le varianti con versioni meno funzionali dei genotipi CYP2C19 e CYP2B6 mostrano una maggiore concentrazione massima di MDMA nel plasma, che induce una reazione cardiovascolare più pronunciata alla sostanza. COMT e monoamino ossidasi sono gli enzimi che possono essere coinvolti nel metabolismo della sostanza. Almeno una delle variazioni della COMT influisce sia sulla velocità di eliminazione dell'MDMA sia sulla pressione arteriosa sistolica dopo l'uso della sostanza. La combinazione di MDMA con un inibitore della monoamino ossidasi (IMAO) potenzia notevolmente il rischio di sviluppo della sindrome da serotonina e di aumento dell'attività simpatica. Un'analisi retrospettiva ha rivelato un gran numero di casi letali dovuti a questo fatto, oltre a casi non letali di sindrome da serotonina. In seguito agli studi sull'effetto dell'MDMA sul sistema serotoninergico, è stato riscontrato un aumento del livello cumulativo di MDMA nella variante 5-HT1A del recettore e una lieve diminuzione della concentrazione massima in una delle varianti 5-HT1B, tuttavia questi cambiamenti sono clinicamente insignificanti.
Le caratteristiche farmacodinamiche dell'MDMA riguardano il rilascio e l'inibizione della ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina nella fessura sinaptica. In generale, l'MDMA appartiene a una classe unica di sostanze psicoattive denominate entactogeni, che sono considerate in grado di provocare cambiamenti di umore e interazioni sociali con un senso di intimità. In primo luogo, la sostanza si lega e inibisce i trasportatori SERT,
DAT e NET, diminuendo la ricaptazione delle monoammine, con conseguente aumento del livello extracellulare di queste ultime. L'inibizione avviene grazie al fatto che l'MDMA agisce come substrato e non come bloccante di questi trasportatori, a differenza, ad esempio, dell'anfetamina. Inoltre, l'MDMA impedisce il trasporto delle monoammine nelle vescicole, ma non influisce sull'assorbimento cellulare o sulla "vescicolazione" di GABA o glutammato. L'MDMA si lega a numerosi neurorecettori, tra cui quelli adrenergici, serotoninergici, istaminici e muscarinici. Ecco perché l'idea che l'MDMA provochi la maggior parte di questi effetti "indirettamente" e moduli i livelli di monoammina è associata all'affinità micromolare per questi vari recettori. L'affinità micromolare di legame dell'MDMA con i recettori 5-HT2A è associata ad alcuni effetti psicodelici, ma teoricamente non in tutte le persone. Il TAAR1 è stato identificato come un bersaglio chiave dell'attività agonistica dell'MDMA, che aumenta il livello di cAMP. È interessante notare che il 4-idrossi-sostituito è un potente agonista TAAR1. Studi di legame radioligandistico hanno dimostrato che l'MDMA si lega sia ai recettori sigma-1 che sigma-2 con valori Ki nell'intervallo micromolare basso, che sono paragonabili all'affinità dell'MDMA per i trasportatori di monoammine. Inoltre, il trattamento con BD1063, un antagonista selettivo del sigma-1, ha bloccato gli effetti dell'MDMA sulla locomozione dei roditori. Il recettore sigma-1 è stato proposto come nuovo bersaglio per il trattamento della depressione e dell'ansia ed è ragionevole ipotizzare che questo recettore svolga un ruolo negli effetti comportamentali e clinici dell'MDMA. L'affinità di legame dell'MDMA per i recettori adrenergici è bassa, ma poiché l'MDMA aumenta i livelli di NE attraverso il rilascio di NE mediato dai trasportatori e l'inibizione dell'uptake di NET, gli effetti indirettamente mediati da NE sui recettori adrenergici contribuiscono chiaramente all'azione dell'MDMA. I β-adrenocettori sono coinvolti nell'aumento della frequenza cardiaca indotto dall'MDMA. Gli α1- e β-adrenocettori sono stati coinvolti nell'ipertermia e nella vasocostrizione indotta dalla droga. Gli α2-adrenocettori sono associati alla tossicità dei simpaticomimetici e all'aumento del rilascio di NE. Un potente rilascio di NE mediato dal trasportatore o addirittura l'inibizione del NET sembrano sufficienti per indurre effetti cardiostimolanti mediati dai diversi recettori adrenergici. Le NPS con potenti effetti sul NET possono quindi indurre psicostimolazione e tossicità simpaticomimetica. La somministrazione di MDMA all'uomo provoca forti aumenti dei livelli plasmatici di cortisolo, prolattina, deidroepiandrosterone (DHEA), vasopressina e ossitocina. È possibile che alcuni di questi cambiamenti ormonali siano il risultato dell'attività serotoninergica ed è probabile che modulino alcuni degli effetti dell'MDMA. Ad esempio, l'aumento dei livelli plasmatici di DHEA è risultato significativamente correlato con le sensazioni di euforia. Inoltre, gli effetti dell'MDMA sui livelli di ossitocina sono spesso invocati per spiegare gli effetti prosociali della droga.
Dumont e collaboratori sono stati i primi a dimostrare in un contesto di laboratorio controllato che l'MDMA aumenta i livelli di ossitocina. Inoltre, hanno scoperto che l'aumento dei livelli di ossitocina nel sangue era correlato ai sentimenti prosociali soggettivi indotti dall'MDMA più dei livelli ematici della droga stessa. Sebbene numerosi altri studi abbiano replicato la scoperta che l'MDMA aumenta i livelli di ossitocina,
non sono riusciti a riprodurre una correlazione tra i livelli di ossitocina e i sentimenti prosociali, mettendo in dubbio la rilevanza di questo ormone per gli effetti prosociali dell'MDMA. Pertanto, il ruolo dell'ossitocina negli effetti dell'MDMA è attualmente controverso. Come altri psichedelici serotoninergici, l'MDMA produce effetti comportamentali coerenti con la sindrome da serotonina, come la postura piatta del corpo, l'abduzione degli arti posteriori e il calpestamento degli arti anteriori. A dosi inferiori, l'MDMA produce un'iperattività "anfetaminica" in campo aperto. Entrambi questi effetti vengono potenziati in seguito a somministrazioni ripetute di MDMA, dimostrando che l'MDMA è in grado di produrre una sensibilizzazione comportamentale. La sensibilizzazione comportamentale è correlata alla maggiore capacità dell'MDMA di aumentare i livelli di monoamine (misurati tramite microdialisi) in seguito a somministrazioni ripetute. Gli effetti loco-motori dell'MDMA sono forse le risposte comportamentali meglio studiate nei roditori e sono modulati da una varietà di neurorecettori, tra cui i recettori 5-HT1B, 5-HT2A, D1 e D2. A differenza dell'anfetamina, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina bloccano l'aumento della locomozione indotto dall'MDMA. Inoltre, l'MDMA non produce questo effetto comportamentale nei topi geneticamente privi di SERT, implicando ulteriormente questo trasportatore di monoamine negli effetti iperlocomotori dell'MDMA. Nei modelli di ansia nei roditori, l'MDMA produce effetti complessi. A basse dosi acute e subcroniche, l'MDMA tende a essere ansiogena nel labirinto aumentato (EPM). Tuttavia, a dosi acute e subcroniche più elevate, l'MDMA produce effetti ansiolitici nell'EPM. Quando viene testata nel paradigma light-dark box, l'MDMA non altera le preferenze dei topi per i due compartimenti. Sebbene l'MDMA racemata sia la forma più comune, utilizzata sia a livello ricreativo che in vari studi preclinici e clinici, esiste una differenza significativa tra i due enantiomeri. L'enantiomero S dell'MDMA è un composto più potente; tuttavia, l'enantiomero R ha un'affinità maggiore per il recettore 5-HT2A, il che presumibilmente spiega la sua tendenza a causare disturbi della percezione. Nessuno dei due enantiomeri è particolarmente efficace nello stimolare il turnover del fosfatidil inositolo nelle cellule che esprimono 5-HT2A o 5-HT2C. Quando i ratti sono stati addestrati a discriminare la S-anfetamina, l'LSD e la soluzione salina l'uno dall'altro in un paradigma di discriminazione delle droghe a tre leve, l'R-MDMA e l'S-MDMA hanno prodotto stimoli discriminativi più simili agli allucinogeni e alle anfetamine, rispettivamente. Inoltre, esperimenti condotti su topi addestrati a discriminare l'S-MDMA o l'R-MDMA dal veicolo hanno dimostrato che l'enantiomero S produceva effetti più simili agli psicostimolanti, mentre l'enantiomero R era più simile agli allucinogeni. Anche per quanto riguarda l'influenza sui livelli ormonali, gli enantiomeri dell'MDMA hanno effetti diversi. Studi ex vivo condotti su tessuto ipotalamico di ratto hanno dimostrato che l'S-MDMA è un induttore più potente del rilascio di ossitocina rispetto al racemato, mentre l'R-MDMA non ha alcun effetto. Tuttavia, l'R-MDMA è risultato più efficace nell'aumentare l'attivazione dei neuroni ossitocici ipotalamici, misurata dal numero di neuroni c-fos positivi. Entrambi gli enantiomeri sembrano aumentare in modo comparabile la secrezione di vasopressina dall'ipotalamo ex vivo. L'R-MDMA ha aumentato in modo più potente i livelli plasmatici di prolattina nei macachi rhesus. Il pretrattamento con fluoxetina ha attenuato questo effetto, ma non lo ha bloccato completamente. L'antagonista selettivo 5-HT2A M100907 è stato necessario per inibire completamente gli aumenti di prolattina indotti dall'R-MDMA, suggerendo che gli effetti indiretti sui livelli di 5-HT, oltre al legame diretto con i recettori 5-HT2A, contribuiscono alla capacità dell'R-MDMA di aumentare i livelli di prolattina.
Molti dati ottenuti utilizzando i trasportatori umani di monoammine espressi in cellule, mostrano una maggiore affinità dell'MDMA per il NET, rispetto al trasportatore della serotonina o della dopamina. L'MDMA induce un rilascio maggiore di serotonina rispetto, per esempio, alla noradrenalina. Questo fatto indica l'importanza di entrambi i sistemi, indipendentemente dal grado di affinità per determinati recettori. Poiché il NET ha una maggiore affinità con la dopamina rispetto al DAT, è espresso prevalentemente nelle aree cerebrali in cui la concentrazione di NET è più elevata, ad esempio nella corteccia frontale. L'affinità relativa dell'MDMA per i vari trasportatori di ricaptazione delle monoammine e l'affinità dei rispettivi trasportatori per ogni neurotrasmettitore possono quindi influenzare la selettività delle vie di segnalazione che l'MDMA attiva in modo specifico per ogni regione, a seconda della densità e della disponibilità dei trasportatori. Alcuni degli effetti dell'MDMA (ad esempio il livello di ansia o di umore) sono correlati al rilascio di dopamina, come dimostrano studi che prevedono il pretrattamento con antagonisti dei recettori della dopamina. Sorprendentemente, il metilfenidato non potenzia né riduce gli effetti dell'MDMA, se usato insieme a quest'ultima. L'alterazione dell'omeostasi del calcio e la deplezione di cAMP nei neuroni che si verificano dopo l'uso di MDMA consentono di ipotizzare che i suoi metaboliti influenzino le dinamiche mitocondriali. Quindi, un'alterata regolazione degli eventi mitocondriali nei neuroni dell'ippocampo (che esprimono Mfn2, Mfn2 R94Q) indica un'alterazione del loro "trasferimento" e un aumento della frammentazione. Queste informazioni danno quindi un'idea dei principali aspetti dell'effetto neurotossico negativo di questa sostanza. Quando si esegue una PET sullo sfondo dell'uso di MDMA, si osserva una diminuzione dell'attività dell'amigdala sinistra e un aumento dell'attività della parte frontale; un aumento del flusso sanguigno cerebrale regionale (rCBF) nelle regioni prefrontali ventromediali e cerebellari, e una diminuzione di questo indicatore nell'amigdala sinistra. Una diminuzione dell'attività nell'amigdala può indicare una diminuzione della risposta alle potenziali minacce. Inoltre, durante la risonanza magnetica funzionale, si rileva un indebolimento dell'attività nella regione temporale anteriore sinistra, che potrebbe aumentare la probabilità di ricordi "negativi" o "indesiderati" durante l'uso di ecstasy. Secondo gli studi sugli effetti dell'MDMA sul sistema immunitario, si osserva una diminuzione delle cellule CD4, una diminuzione del rapporto CD4/CD8, l'inibizione della proliferazione dei linfociti in risposta ai mitogeni e un aumento del numero di cellule NK. Gli effetti si attenuano nel tempo, ma entro le 24 ore permangono. Inoltre, l'ecstasy riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6, IL-1, TNF и INF, e aumenta la produzione di citochine anti-infiammatorie, tra cui IL-10 e TGF-ß. In generale, l'MDMA riduce la concentrazione di citochine Th1 e aumenta la concentrazione di citochine Th-2. In base ai risultati dello studio, l'MDMA provoca un evidente aumento della temperatura corporea con una certa influenza della temperatura ambientale.
