Abstract.
Le persone che abusano di sostanze psicoattive hanno un rischio maggiore di sviluppare disturbi metabolici e diabete. Ciò è dovuto all'aumento del danno cellulare indiretto causato dai metaboliti della sostanza, a causa di cambiamenti disfunzionali nell'apparato secretorio delle cellule b e, in parte, alla comparsa di disfunzioni endoteliali che si verificano in pazienti con ipertensione arteriosa presente quando fanno uso di mefedrone, con conseguenti cambiamenti strutturali e funzionali della parete vascolare. In un recente studio condotto in Spagna, è emerso che il 21% dei 253 episodi di coma diabetico chetoacidotico era associato all'uso di sostanze psicoattive (MDMA, anfetamina, cocaina). Risultati simili si sono avuti nel corso di uno studio prospettico condotto in Australia, dove più del 50% dei giovani con diabete ha fatto uso di sostanze psicoattive, e la sostanza più comunemente usata è stata la cannabis, poi l'MDMA, ecc.
Sintesi del mefedrone dall'alochetone in acetato di etile
Sintesi del mefedrone in NMP
Sintesi del mefedrone (bromurazione in diclormetano)
Esistono casi di chetoacidosi diabetica con esito fatale in persone affette da diabete di tipo 1 e di tipo 2; naturalmente, per i pazienti affetti da diabete di tipo I, l'uso di quasi tutti gli psicostimolanti può portare a gravi conseguenze o addirittura alla morte, quando, come nel caso del tipo II in stato compensato, il rischio di condizioni patologiche gravi a parità di dose è significativamente minore; questo è il motivo per cui si è data grande rilevanza a questo problema e si sono condotti studi volti a studiare il decorso del diabete di tipo II con l'uso di mefedrone e a correggere le complicazioni associate alla sua progressione.
Obiettivi dello studio.
Studiare i cambiamenti nella composizione biochimica del siero del sangue in ratti Wistar maschi su un modello di diabete mellito di tipo 2 con l'uso simultaneo di mefedrone per via orale, per indagare l'effetto della terapia ipoglicemizzante sui parametri di laboratorio.
Materiali e metodi.
L'esperimento è stato condotto su 60 ratti Wistar del peso di 180 g., suddivisi in cinque gruppi da 12. Gruppo A - ratti con mefedrone somministrato per via intragastrica, Gruppo B - ratti con un disordine metabolico modellato, Gruppo C - ratti con mefedrone somministrato per via intragastrica e con un disordine metabolico modellato, Gruppo D - ratti con un disordine metabolico modellato a cui è stato somministrato mefedrone per via intragastrica insieme a dimetilbiguanide e a cui è stata apportata una correzione insulinica del profilo iperglicemico, Gruppo E - ratti intatti (gruppo di controllo). Il metodo di modellazione del diabete mellito di tipo II prevedeva il mantenimento dei ratti con una dieta speciale ad alto contenuto di grassi e la somministrazione di piccole dosi di streptozotocina al dosaggio di 50 mg/kg.
Il dosaggio di dimetilbiguanide era di 300 mg/kg. Per identificare i parametri anatomici e fisiologici sono stati utilizzati i seguenti indicatori: lunghezza e peso del corpo, circonferenza toracica e addominale. Il profilo glicemico è stato monitorato mediante un test di tolleranza al glucosio per via orale con somministrazione di glucosio al dosaggio di 3 g/kg e prelievo di sangue dalla vena caudale per determinare le concentrazioni di glucosio. La composizione biochimica del siero di sangue degli animali è stata determinata utilizzando kit standard su un analizzatore semiautomatico; sono stati registrati i seguenti parametri: proteine totali, bilirubina totale, urea, glucosio, AST, ALT.
Risultati e discussione.
Dopo l'identificazione in laboratorio del modello di diabete mellito nel gruppo B, è stato determinato visivamente un aumento del peso corporeo e dei parametri anatomici e fisiologici, che si è riflesso in un aumento significativo del peso corporeo, della circonferenza toracica e dell'addome. Nel gruppo B, l'aumento di questi parametri è stato relativamente minore.
Considerando la ricerca di D. Filipps e di altri scienziati, non sono emersi dati convincenti nei risultati della meta-analisi che descrivono una differenza nelle concentrazioni di glucosio prima e dopo i pasti e anche nelle misurazioni dell'emoglobina glicata nelle persone con diabete mellito che assumono sostanze psicoattive. Tuttavia, nello studio sono state utilizzate solo MDMA e anfetamine e la frequenza d'uso non era una parte strutturalmente importante del processo descrittivo. Nel presente studio, è stato identificato che i ratti del gruppo con disturbo metabolico modellato e con mefedrone somministrato per via intragastrica non erano statisticamente diversi dagli altri gruppi, ad eccezione del gruppo B. Ciò è presumibilmente il risultato dell'effetto brucia-grassi che gli ormoni corrispondenti rilasciati in grandi quantità inducono con l'uso prolungato e costante delle sostanze psicoattive (almeno 7 giorni di seguito). Inoltre, l'effetto liponizzante della dimetilbiguanide, dovuto all'attivazione della proteina chinasi 5-amp attivata, che stimola l'ossidazione e la lipolisi dei grassi, è anche una conseguenza dell'uso di mefedrone.
Un cambiamento statisticamente significativo del profilo glicemico e della resistenza all'insulina formatasi nel gruppo B è uno degli effetti negativi dell'intossicazione da mefedrone a lungo termine. In teoria, il meccanismo principale per l'aumento dei livelli di glucosio in presenza di un disturbo metabolico e dell'uso di mefedrone consiste nel potenziare l'effetto delle catecolamine sulla gluconeogenesi, modificando il tasso di trascrizione dei geni che codificano gli enzimi corrispondenti (glucosio-6-fosfatasi, esofosfato isomerasi). L'insulino-resistenza periferica già esistente con l'uso di mefedrone porta a uno spasmo dei vasi microcircolatori con conseguenti alterazioni intracellulari della normale funzionalità fisiologica dei principali tessuti insulino-dipendenti, soprattutto grasso ed epatociti, con una diminuzione della risposta dei recettori all'insulina e un'alterazione del trasporto del glucosio. In presenza di un'alterata reazione di controllo del tessuto pancreatico, l'uso di mefedrone provoca un aumento dell'iperglicemia a causa dell'interferenza nel feedback delle cellule B e A e una diminuzione dell'effetto di controllo dell'insulina e del glucagone nel plasma sanguigno.
Pertanto, un modello teorico del meccanismo di aumento dell'iperglicemia in presenza di un disturbo metabolico esistente e dell'uso di mefedrone può comportare un'alterazione dei processi catabolici nei tessuti periferici con un aumento del substrato per la gluconeogenesi e un incremento della formazione di glucagone, e una probabile diminuzione della sintesi di insulina, dell'attività del GLP-1 e uno squilibrio nella funzionalità deicanali Katp. D'altra parte, l'influenza di numerose catecolamine può regolare l'iperglicemia attraverso un certo effetto sulle cellule del sistema ipotalamo-ipofisario attraverso sistemi secondari, modificando la differenziazione dei preadipociti, la funzione di crescita degli acidi grassi liberi nel plasma e l'effetto dell'NPY sui sistemi corrispondenti. È impossibile ignorare il ruolo del sistema d'azione delle monoammine, per cui il blocco di alcuni recettori 5-HT porta alla soppressione degli effetti neurotossici e insulino-simili, alla stimolazione della proteina chinasi-A, alla fosforilazione del recettore dell'insulina, alla riduzione della tirosina chinasi e, di conseguenza, all'aumento del livello di glucosio nel sangue.
L'aumento dei livelli di ALT nei gruppi A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) è probabilmente associato a una diminuzione della stabilità della membrana cellulare, un aumento della permeabilità in presenza di un ponte glucosio-alanina. Considerando alcuni parametri farmacocinetici del 4-mmc, l'effetto epatotossico si manifesta anche con un aumento delle aminotransferasi, che deve essere considerato in presenza di malattie epatiche croniche. Pertanto, il principale citocromo è il CYP2D6, responsabile del metabolismo della fase I, a seguito del quale si formano i principali metaboliti del 4-mmc: nor-mefedrone, disidromedrone, 4-carbossimefedrone, succinil-normefedrone. Considerando la differenza allelica fenotipica nella variazione di questo p450, si può concludere che le persone con una bassa funzionalità dell'enzima sono più suscettibili sia agli effetti negativi del mefedrone sugli epatociti, sia all'aumento del rischio di sviluppare una grave intossicazione acuta con coma iperglicemico. A titolo di confronto, nel gruppo E il numero medio dell'indice ALT era di 34,44 unità/l, mentre nel gruppo D questo indicatore era di 64,1 unità/l. Nonostante i risultati dei cambiamenti nel livello delle aminotransferasi, la necessità di utilizzare farmaci epatoprotettivi nelle persone che assumono catinoni rimane discutibile e richiede ulteriori ricerche. Non sono state registrate altre differenze statisticamente significative nei parametri biochimici del plasma sanguigno.
I risultati di questo studio hanno rivelato un effetto positivo dei farmaci ipoglicemizzanti nei campioni sperimentali in presenza di un modello di disordine metabolico e dell'uso di mefedrone. Questo è un punto fondamentale per rispondere alla domanda se sia necessario continuare il corso della terapia standard con la sua eventuale correzione verso l'aumento della frequenza di somministrazione o il raddoppio della dose. Considerando i dati ottenuti, possiamo ipotizzare che l'uso di mefedrone, teoricamente, non contribuisce allo sviluppo del disturbo metabolico. Tuttavia, aumenta la gravità dei sintomi del diabete mellito, interrompe il lavoro dei sistemi di controllo e di compensazione per la regolazione del profilo glicemico, compromettendo l'efficacia della terapia farmacologica.
Sintesi del mefedrone dall'alochetone in acetato di etile
Sintesi del mefedrone in NMP
Sintesi del mefedrone (bromurazione in diclormetano)
Esistono casi di chetoacidosi diabetica con esito fatale in persone affette da diabete di tipo 1 e di tipo 2; naturalmente, per i pazienti affetti da diabete di tipo I, l'uso di quasi tutti gli psicostimolanti può portare a gravi conseguenze o addirittura alla morte, quando, come nel caso del tipo II in stato compensato, il rischio di condizioni patologiche gravi a parità di dose è significativamente minore; questo è il motivo per cui si è data grande rilevanza a questo problema e si sono condotti studi volti a studiare il decorso del diabete di tipo II con l'uso di mefedrone e a correggere le complicazioni associate alla sua progressione.
Obiettivi dello studio.
Studiare i cambiamenti nella composizione biochimica del siero del sangue in ratti Wistar maschi su un modello di diabete mellito di tipo 2 con l'uso simultaneo di mefedrone per via orale, per indagare l'effetto della terapia ipoglicemizzante sui parametri di laboratorio.
Materiali e metodi.
L'esperimento è stato condotto su 60 ratti Wistar del peso di 180 g., suddivisi in cinque gruppi da 12. Gruppo A - ratti con mefedrone somministrato per via intragastrica, Gruppo B - ratti con un disordine metabolico modellato, Gruppo C - ratti con mefedrone somministrato per via intragastrica e con un disordine metabolico modellato, Gruppo D - ratti con un disordine metabolico modellato a cui è stato somministrato mefedrone per via intragastrica insieme a dimetilbiguanide e a cui è stata apportata una correzione insulinica del profilo iperglicemico, Gruppo E - ratti intatti (gruppo di controllo). Il metodo di modellazione del diabete mellito di tipo II prevedeva il mantenimento dei ratti con una dieta speciale ad alto contenuto di grassi e la somministrazione di piccole dosi di streptozotocina al dosaggio di 50 mg/kg.
Il dosaggio di dimetilbiguanide era di 300 mg/kg. Per identificare i parametri anatomici e fisiologici sono stati utilizzati i seguenti indicatori: lunghezza e peso del corpo, circonferenza toracica e addominale. Il profilo glicemico è stato monitorato mediante un test di tolleranza al glucosio per via orale con somministrazione di glucosio al dosaggio di 3 g/kg e prelievo di sangue dalla vena caudale per determinare le concentrazioni di glucosio. La composizione biochimica del siero di sangue degli animali è stata determinata utilizzando kit standard su un analizzatore semiautomatico; sono stati registrati i seguenti parametri: proteine totali, bilirubina totale, urea, glucosio, AST, ALT.
Risultati e discussione.
Dopo l'identificazione in laboratorio del modello di diabete mellito nel gruppo B, è stato determinato visivamente un aumento del peso corporeo e dei parametri anatomici e fisiologici, che si è riflesso in un aumento significativo del peso corporeo, della circonferenza toracica e dell'addome. Nel gruppo B, l'aumento di questi parametri è stato relativamente minore.
Considerando la ricerca di D. Filipps e di altri scienziati, non sono emersi dati convincenti nei risultati della meta-analisi che descrivono una differenza nelle concentrazioni di glucosio prima e dopo i pasti e anche nelle misurazioni dell'emoglobina glicata nelle persone con diabete mellito che assumono sostanze psicoattive. Tuttavia, nello studio sono state utilizzate solo MDMA e anfetamine e la frequenza d'uso non era una parte strutturalmente importante del processo descrittivo. Nel presente studio, è stato identificato che i ratti del gruppo con disturbo metabolico modellato e con mefedrone somministrato per via intragastrica non erano statisticamente diversi dagli altri gruppi, ad eccezione del gruppo B. Ciò è presumibilmente il risultato dell'effetto brucia-grassi che gli ormoni corrispondenti rilasciati in grandi quantità inducono con l'uso prolungato e costante delle sostanze psicoattive (almeno 7 giorni di seguito). Inoltre, l'effetto liponizzante della dimetilbiguanide, dovuto all'attivazione della proteina chinasi 5-amp attivata, che stimola l'ossidazione e la lipolisi dei grassi, è anche una conseguenza dell'uso di mefedrone.
Un cambiamento statisticamente significativo del profilo glicemico e della resistenza all'insulina formatasi nel gruppo B è uno degli effetti negativi dell'intossicazione da mefedrone a lungo termine. In teoria, il meccanismo principale per l'aumento dei livelli di glucosio in presenza di un disturbo metabolico e dell'uso di mefedrone consiste nel potenziare l'effetto delle catecolamine sulla gluconeogenesi, modificando il tasso di trascrizione dei geni che codificano gli enzimi corrispondenti (glucosio-6-fosfatasi, esofosfato isomerasi). L'insulino-resistenza periferica già esistente con l'uso di mefedrone porta a uno spasmo dei vasi microcircolatori con conseguenti alterazioni intracellulari della normale funzionalità fisiologica dei principali tessuti insulino-dipendenti, soprattutto grasso ed epatociti, con una diminuzione della risposta dei recettori all'insulina e un'alterazione del trasporto del glucosio. In presenza di un'alterata reazione di controllo del tessuto pancreatico, l'uso di mefedrone provoca un aumento dell'iperglicemia a causa dell'interferenza nel feedback delle cellule B e A e una diminuzione dell'effetto di controllo dell'insulina e del glucagone nel plasma sanguigno.
Pertanto, un modello teorico del meccanismo di aumento dell'iperglicemia in presenza di un disturbo metabolico esistente e dell'uso di mefedrone può comportare un'alterazione dei processi catabolici nei tessuti periferici con un aumento del substrato per la gluconeogenesi e un incremento della formazione di glucagone, e una probabile diminuzione della sintesi di insulina, dell'attività del GLP-1 e uno squilibrio nella funzionalità deicanali Katp. D'altra parte, l'influenza di numerose catecolamine può regolare l'iperglicemia attraverso un certo effetto sulle cellule del sistema ipotalamo-ipofisario attraverso sistemi secondari, modificando la differenziazione dei preadipociti, la funzione di crescita degli acidi grassi liberi nel plasma e l'effetto dell'NPY sui sistemi corrispondenti. È impossibile ignorare il ruolo del sistema d'azione delle monoammine, per cui il blocco di alcuni recettori 5-HT porta alla soppressione degli effetti neurotossici e insulino-simili, alla stimolazione della proteina chinasi-A, alla fosforilazione del recettore dell'insulina, alla riduzione della tirosina chinasi e, di conseguenza, all'aumento del livello di glucosio nel sangue.
L'aumento dei livelli di ALT nei gruppi A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) è probabilmente associato a una diminuzione della stabilità della membrana cellulare, un aumento della permeabilità in presenza di un ponte glucosio-alanina. Considerando alcuni parametri farmacocinetici del 4-mmc, l'effetto epatotossico si manifesta anche con un aumento delle aminotransferasi, che deve essere considerato in presenza di malattie epatiche croniche. Pertanto, il principale citocromo è il CYP2D6, responsabile del metabolismo della fase I, a seguito del quale si formano i principali metaboliti del 4-mmc: nor-mefedrone, disidromedrone, 4-carbossimefedrone, succinil-normefedrone. Considerando la differenza allelica fenotipica nella variazione di questo p450, si può concludere che le persone con una bassa funzionalità dell'enzima sono più suscettibili sia agli effetti negativi del mefedrone sugli epatociti, sia all'aumento del rischio di sviluppare una grave intossicazione acuta con coma iperglicemico. A titolo di confronto, nel gruppo E il numero medio dell'indice ALT era di 34,44 unità/l, mentre nel gruppo D questo indicatore era di 64,1 unità/l. Nonostante i risultati dei cambiamenti nel livello delle aminotransferasi, la necessità di utilizzare farmaci epatoprotettivi nelle persone che assumono catinoni rimane discutibile e richiede ulteriori ricerche. Non sono state registrate altre differenze statisticamente significative nei parametri biochimici del plasma sanguigno.
I risultati di questo studio hanno rivelato un effetto positivo dei farmaci ipoglicemizzanti nei campioni sperimentali in presenza di un modello di disordine metabolico e dell'uso di mefedrone. Questo è un punto fondamentale per rispondere alla domanda se sia necessario continuare il corso della terapia standard con la sua eventuale correzione verso l'aumento della frequenza di somministrazione o il raddoppio della dose. Considerando i dati ottenuti, possiamo ipotizzare che l'uso di mefedrone, teoricamente, non contribuisce allo sviluppo del disturbo metabolico. Tuttavia, aumenta la gravità dei sintomi del diabete mellito, interrompe il lavoro dei sistemi di controllo e di compensazione per la regolazione del profilo glicemico, compromettendo l'efficacia della terapia farmacologica.
Last edited by a moderator: