Ilmetadone è un oppioide della classe delle difenilpropilammine. È un analgesico sintetico, che nel 1965 è stato proposto come alternativa all'eroina da Dole e Nyswander per il trattamento dei tossicodipendenti. L'elevata biodisponibilità orale, il lungo tempo di eliminazione e gli effetti corrispondenti hanno fatto sperare che tale trattamento sostitutivo in questi pazienti potesse contribuire a migliorare l'effetto terapeutico complessivo nella lotta contro il "disturbo cronico recidivante". È noto che l'effetto più negativo del metadone è la variabilità interindividuale dell'assorbimento e del metabolismo, che rende impossibile prevedere l'effetto clinico e la dose e la concentrazione ottimali per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Gli effetti soggettivi del metadone sono simili a quelli di altri oppiacei sintetici, mentre l'euforia è più pronunciata. Il metadone viene prodotto in grandi volumi e quindi è molto disponibile sul mercato. La rotazione ottica specifica è di -32 gradi a 20 gradi Celsius. Se riscaldato fino alla decomposizione, rilascia vapori tossici/ossido nitrico. pKa = 8,94 (acido coniugato). Il livello di pH per le iniezioni di metadone cloridrato va da 3 a 6,5, mentre il concentrato orale di metadone cloridrato ha un pH da 1 a 6. Il metadone ha diversi nomi commerciali: amidone, Biodone, Dolofina, Cloridrato, Metadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Metadone Cloridrato, Methadose, Methex, Fenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron e altri. Il metadone è una sostanza controllata, inclusa nell'elenco II della Drug Enforcement Administration. Le sostanze incluse nell'elenco II della DEA hanno un elevato potenziale di abuso, che può causare una grave dipendenza psicologica e fisica.
Nella sua formula strutturale, il metadone (RS-6-dimetilammino-4,4-difenil-eptano-3-one) contiene due anelli fenolici attaccati al carbonio R4 nella catena del 2-osso-6-dimetilammino-eptano; esiste come miscela rachitica dell'enantiomero destro e sinistro rotante. La sua struttura è in qualche modo simile a quella del tepantadolo e del destropropossifene. La sua forma protonata ha una conformazione ampia, mentre la base libera è più compatta. Viene prodotto in compresse, fiale con soluzioni di 10 mg/ml, il più delle volte sotto forma di cloridrato; nei laboratori clandestini sotto forma di cristalli bianchi o giallo chiaro/beige/crema un po' torbidi e traslucidi. Il suo punto di fusione varia da 233 a 236 gradi Celsius, è solubile in acqua, alcol e cloroformio e insolubile in etere etilico. È una sostanza abbastanza lipofila, per cui è ampiamente distribuita in tutti i tessuti del corpo, e l'enantiomero R è 30-50 volte più potente del suo enantiomero di sinistra.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
Il metadone viene assorbito rapidamente quando viene somministrato per via orale e può essere rilevato nel plasma dopo 15-45 minuti. Quando viene somministrato per via orale, il picco di concentrazione dura da 2,5 a 4 ore. L'assorbimento del metadone dipende da diversi fattori: le proprietà fisico-chimiche della sostanza, la peristalsi del tratto gastrointestinale, la perfusione intestinale e il pH del succo gastrico.
La biodisponibilità orale media è del 70-80%, ma questo valore può variare dal 36 al 100%. Questo effetto è spiegato da una significativa variabilità individuale nell'attività del citocromo P450 CYP3A4, responsabile del metabolismo del metadone. La biodisponibilità con la somministrazione rettale è del 76%. Il farmaco ha una lunga durata d'azione, che dura in media circa 10 ore. Quando viene somministrato per via intramuscolare, la farmacocinetica del farmaco è influenzata dalla sede di somministrazione. Dopo l'iniezione nei muscoli glutei, il picco di concentrazione nel sangue viene raggiunto 2,2-2,5 volte più velocemente rispetto all'iniezione nel muscolo deltoide. Il volume medio di distribuzione è di 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), per cui il metadone si distribuisce ampiamente nei tessuti del corpo. Il metadone si accumula rapidamente nei tessuti e viene rilasciato lentamente nel plasma durante la ridistribuzione e l'eliminazione, contribuendo così alla sua escrezione a lungo termine. Penetra bene attraverso la placenta e la sua concentrazione nel liquido amniotico diventa uguale a quella del plasma materno. Nel plasma sanguigno, la frazione di metadone libero (non legato) è in media del 13%, ma può variare significativamente, fino a quadruplicarsi.
Il metadone si lega alla glicoproteina alfa-1-acido (orosomucoide) nel sangue, ed è stato stabilito anche il suo legame con l'albumina e la globulina. Va notato che l'orosomucoide è una proteina della fase acuta e la sua concentrazione può aumentare con lo sviluppo del cancro e con lo sviluppo della dipendenza da oppioidi. Ad esempio, i pazienti affetti da cancro hanno un livello elevato di glicoproteina alfa-1-acido, che porta a una diminuzione della concentrazione della frazione libera di metadone, che è una concentrazione farmacologicamente attiva nel flusso sanguigno. Attualmente esistono dati contrastanti sulla sicurezza della prescrizione di metadone come trattamento sostitutivo. Per esempio, l'American Academy of Pediatrics suggerisce che dosi fino a 20 mg nelle 24 ore non sono pericolose per una madre che allatta. Esistono raccomandazioni per le donne che ricevono un trattamento sostitutivo di non abbandonare l'allattamento al seno. Si stima che solo il 2,8% della dose giornaliera di metadone di 40 mg entri nel latte materno.
La via principale del metabolismo del metadone è la biotrasformazione ossidativa. Il metadone viene N-demetilato con la formazione di N-etildina-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidina (EDDP), che è una sostanza inattiva escreta dai reni. Il metadone viene metabolizzato anche in un altro metabolita inattivo, la 2-ety-5-methyl-3,3-diphenyl-1-pyrroline (EMDP) e, in piccole quantità, in due metaboiti attivi: metadolo e normetadolo. I principali enzimi coinvolti nella N-demetilazione ossidativa sono i citocromi CYP3A4 e CYP2B6; altri studi suggeriscono anche la partecipazione di CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 e CYP2C8. Il metadone subisce un metabolismo stereoselettivo (N-demetilazione) con la partecipazione del CYP2D6, venendo principalmente metabolizzato a S-metadone inattivo e con la partecipazione del CYP2C19 venendo metabolizzato a R-metadone attivo. In uno studio in vitro, è stato stabilito che la clearance metabolica del R-metadone con il CYP3A4 era circa 4 volte superiore a quella del S-metadone. È stato inoltre stabilito che la quantità di S- e R-metadone è ugualmente ridotta in caso di avvelenamento acuto. Secondo lo studio, la dose minima letale è di 30 mg, mentre la dose semi-letale è di 2-5 mg/kg. L'accumulo di metadone è dovuto a una lunga emivita di eliminazione del farmaco (in media 55 ore dopo una singola dose e 22-25 con l'uso cronico).
Il metadone è un agonista dei recettori μ-opioidi e un debole agonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). A livello cellulare, gli oppioidi inibiscono l'adenilato ciclasi e riducono la produzione di AMP ciclico (cAMP). Con l'uso cronico si sviluppa la tolleranza, di conseguenza si verifica un aumento compensativo dell'attività dell'adenilato ciclasi e della concentrazione di cAMP con un parziale aumento del contenuto di calcio intracellulare e un incremento dell'attività dell'NDMA. Il metadone previene la tolleranza agli oppioidi e la sindrome da astinenza da oppioidi grazie alla sua attività agonistica sui recettori NDMA. La farmacocinetica del metadone è caratterizzata da una marcata variabilità individuale. La tabella mostra alcuni parametri farmacocinetici chiave. La letteratura moderna riporta numerose informazioni sull'impatto del metadone sui sistemi vitali, in particolare sul sistema nervoso centrale, respiratorio, cardiovascolare e urinario. L'intossicazione acuta da metadone provoca danni cerebrali ipossici e la comparsa di focolai ischemici, oltre a danni diretti al cervelletto. Esistono informazioni sui disturbi dell'udito nei pazienti in trattamento sostitutivo. Questi disturbi possono verificarsi sia in pazienti con tossicità acuta che cronica da metadone. Di solito, i pazienti descrivono la perdita dell'udito durante il periodo di risveglio dallo stato di depressione della coscienza. Inoltre, possono essere presenti altri disturbi vestibolo-cocleari, come acufeni, congestione auricolare e vertigini. Tuttavia, i meccanismi fisiopatologici degli effetti del metadone sull'udito umano non sono del tutto noti, né è stato sviluppato il trattamento di questi disturbi uditivi.
Studiando gli effetti del metadone sul sistema respiratorio sia negli animali che nell'uomo, si nota una depressione respiratoria con lo sviluppo di una marcata ipossiemia e ipercapnia. I meccanismi della depressione respiratoria sono associati all'effetto sul sistema nervoso centrale, sebbene vi sia anche un effetto sui meccanismi periferici di chemorecezione. La depressione del centro respiratorio è il principale meccanismo d'azione del metadone, dovuto al blocco dei recettori μМОР, in particolare μ2 nel midollo allungato. Ciò è dimostrato anche dal fatto che la depressione respiratoria indotta dal metadone è dipendente dalla dose e può essere gestita con l'iniezione di naloxone. La compromissione delle funzioni respiratorie esterne è caratterizzata da una diminuzione del volume respiratorio (VT), della tensione di ossigeno e del pH nel sangue arterioso con un aumento della tensione di anidride carbonica.
Oltre ai meccanismi centrali di danno al sistema respiratorio nella tossicità acuta da metadone, talvolta è presente anche un edema polmonare. La sua patogenesi è descritta come segue. In primo luogo, l'ipossiemia e l'acidosi respiratoria, che si sviluppano con la depressione respiratoria centrale, portano a un aumento della permeabilità capillare. In secondo luogo, influisce sull'azione dell'istamina sui capillari polmonari. Il metadone stimola i meccanismi locali e sistemici di rilascio dell'istamina. L'istamina aumenta la permeabilità dei capillari. È accertato che il metadone influisce sul sistema cardiovascolare. È stato dimostrato sperimentalmente che le proprietà cardiotossiche del metadone influenzano le funzioni cardiache in modi diversi. Nonostante l'affermazione che il metadone sia un farmaco sicuro, sono stati descritti casi di cardiotossicità da metadone. Il prolungamento dell'intervallo QT è principalmente associato a una variazione della frequenza cardiaca. In studi condotti sul 16% dei pazienti sottoposti a trattamento sostitutivo, è stata dimostrata una cardiotossicità sotto forma di prolungamento dell'intervallo QT. La tachicardia da piroetta si accompagna al prolungamento dell'intervallo QT. Negli studi sono state raccolte informazioni su gravi danni renali in pazienti con tossicità acuta da metadone, che talvolta raggiungono la forma estrema - insufficienza renale acuta in fase anurica. Il danno renale può essere causato dalle seguenti cause: ipotensione prerenale, centralizzazione della circolazione sanguigna; rabdomiolisi renale, ipossia.
Il polimorfismo dei geni, che codificano i recettori μ-opioidi e gli enzimi coinvolti nel metabolismo, nell'utilizzo e nell'azione del metadone, contribuisce notevolmente alle differenze individuali nella farmacologia clinica di questa sostanza. Gli studi sui meccanismi epigenetici dell'azione del metadone sono pochi, ma esistono alcuni dati sperimentali sulla riduzione del metabolismo e degli effetti del metadone nella mutazione 118A4G del gene OPRM1, che codifica per il recettore μ-opioide. Nei soggetti con genotipo AA, AP e P, la riduzione media del diametro della pupilla è stata rispettivamente del 45%, 33% e 24%. Non è stata trovata alcuna associazione tra l'effetto del metadone e i polimorfismi delle glicoproteine GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Tuttavia, è stato rilevato che nel caso del polimorfismo CYP2D6, esiste una correlazione tra la concentrazione sierica di metadone e la dose aggiustata per il peso corporeo. Questa correlazione nelle persone con metabolismo molto rapido era pari al 54% dell'intero campione di soggetti.
Presentazione clinica degli effetti del metadone.
L'effetto "sollievo dal dolore" è l'effetto base del metadone, associato al suo principale meccanismo d'azione. Consiste nella soppressione assoluta delle sensazioni negative di dolore (blocco nocicettivo), senso di soddisfazione generale. L'euforia indotta dal metadone è diversa da quella dell'eroina o della morfina, perché l'intensità degli effetti euforigenici positivi indotti dal metadone è significativamente inferiore a dosi equivalenti. Tuttavia, esistono dati statisticamente significativi su una forma "speciale" di euforia da uso di metadone, che alcuni consumatori considerano più positiva rispetto a quella dell'eroina o della morfina; depressione respiratoria; prurito; stipsi; disturbi della defecazione; assenza di spasmo bronchiale; disturbi della minzione fino alla completa compromissione della contrattilità detrusoriale; sedazione pronunciata; nausea, vomito; costrizione delle pupille; diminuzione della libido; incapacità di eiaculare; soppressione dell'appetito.
In generale, gli effetti farmacologici del metadone comprendono analgesia, depressione della sindrome da astinenza da oppioidi, sedazione, miosi (attraverso il legame con i recettori della muscolatura pupillare), sudorazione, ipotensione, bradicardia, nausea e vomito (attraverso il legame con la zona di attivazione dei chemorecettori) e costipazione. Come molti altri farmaci, il metadone penetra nei mastociti e provoca il rilascio di istamina con un meccanismo non immunologico, che si manifesta con un afflusso di sangue al viso, prurito e orticaria, che di solito può essere scambiata per una reazione allergica. Rispetto ad altri oppioidi, il metadone ha meno metaboliti attivi e, pertanto, presenta un rischio minore di tossicità neuropsichiatrica. Ciò significa che sono necessarie dosi più elevate per ottenere un forte effetto analgesico o di dipendenza, ma è meno probabile che provochi delirio, iperalgesia o convulsioni. Come la morfina, entrambi gli isomeri del metadone sono antagonisti della 5-HT, ma il L-mehadone ha un effetto inibitorio più forte del D-metadone.
I rischi principali dell'uso del metadone sono la depressione respiratoria e, in misura minore, l'insufficiente apporto di sangue, l'arresto respiratorio, lo shock e l'arresto cardiaco. Le reazioni negative più comuni sono associate a una sensazione di vuoto alla testa, vertigini, letargia, nausea, vomito, aumento della sudorazione e ipotensione ortostatica. Alcuni di questi effetti, più frequenti nei pazienti ambulanti, possono essere ridotti se i pazienti vengono posizionati orizzontalmente. Sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza, cefalea, insonnia, eccitabilità, disorientamento e disturbi visivi, confusione, crisi convulsive, sindrome da serotonina.
Apparato digerente: secchezza delle fauci, glossite, xerostomia, anoressia, dolore addominale, stipsi, spasmi della cistifellea e/o delle vie biliari.
Sistema endocrino: insufficienza surrenale.
Sistema urinario e riproduttivo: ritenzione urinaria e difficoltà a urinare, effetto antidiuretico, diminuzione della diuresi, diminuzione della libido e/o impotenza, amenorrea, diminuzione della mobilità e anomalie nella morfologia dello sperma.
Sistema immunitario: prurito, orticaria, altre reazioni cutanee, edema, raramente si osserva orticaria emorragica.
Il ritardo della ripolarizzazione ventricolare si manifesta con un aumento del tempo QT all'ECG. L'aumento di questo tempo, a sua volta, è associato a un aumento del rischio di aritmia, in particolare di aritmia torsade de pointes, potenzialmente fatale. Nel 2001 e nel 2002 sono stati pubblicati i primi casi di tale aritmia in pazienti in trattamento con metadone. Attualmente sono stati raccolti dati inconfutabili sulla comparsa di un aumento inizialmente stabile del QT nell'intervallo 11-20 ms dopo l'assunzione di metadone. Le persone che fanno uso di metadone, con un'anamnesi di fattori aritmogeni cronici o di sindromi congenite del QT lungo, hanno un rischio quasi del 99% di sviluppare un'aritmia torsade de pointes potenzialmente fatale.
Gli effetti del metadone sono reversibili con il naloxone con un indicatore di pA2, simile al suo antagonismo con la morfina. Dipendenza e tolleranza. Come nel caso di altri oppioidi, la tolleranza e la dipendenza fisica possono svilupparsi con l'assunzione ripetuta di metadone e possono causare dipendenza psicologica. La dipendenza fisica e la tolleranza riflettono il neuroadattamento dei recettori degli oppioidi agli effetti cronici degli oppioidi e sono diverse dall'abuso o dalla dipendenza. La tolleranza, così come la dipendenza fisica, possono svilupparsi con l'assunzione multipla di oppioidi e non sono di per sé prova di dipendenza o abuso di sostanze. I pazienti in trattamento a lungo termine devono diminuire gradualmente la somministrazione del farmaco se non è più necessario per alleviare il dolore. I sintomi da astinenza possono verificarsi dopo una brusca interruzione del trattamento o dell'assunzione di antagonisti degli oppioidi. Alcuni dei sintomi associati alla brusca interruzione dell'assunzione di un analgesico oppioide sono: dolore corporeo, diarrea, pelle d'oca, perdita di appetito, nausea, nervosismo o ansia, irrequietezza, naso che cola, starnuti, tremore o tremori, crampi allo stomaco, tachicardia, problemi di sonno, un aumento insolito della sudorazione, battito cardiaco accelerato, febbre inspiegabile, debolezza e sbadigli.
Modalità d'uso e dosi.
Di norma, l'uso ricreativo del metadone avviene per via orale o endovenosa. Talvolta, i cristalli di metadone vengono macinati in polvere e somministrati per via intranasale. In caso di uso orale, si raccomanda di iniziare con una dose minima di 5-15 mg, con un intervallo tra un uso e l'altro non inferiore alle 4-6 ore. È necessario perché, data la biodisponibilità, la velocità di sviluppo degli effetti clinici è piuttosto lenta con questa via di somministrazione, ma gli effetti sono duraturi. In caso di uso sistemico per via orale, la dose non deve superare i 70 mg al giorno. La dose orale media è di 10-20 mg, quella elevata e potenzialmente pericolosa è superiore a 20 mg con un solo uso. In caso di somministrazione endovenosa, si raccomanda di utilizzare esclusivamente soluzioni di metadone prodotte in laboratorio e vendute ufficialmente in farmacia. Di norma, la concentrazione di queste soluzioni di metadone è di 5 mg/ml o 10 mg/ml. Non è consigliabile utilizzare più di 0,5 ml a una concentrazione di 5 mg/ml se è la prima volta.
Interazioni del metadone con altre sostanze.
L'uso contemporaneo di metadone e di qualsiasi inibitore del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 o 2D6 può causare un aumento della concentrazione di metadone nel plasma. Questo può portare a una depressione respiratoria pericolosa per la vita. Inoltre, l'interruzione dell'uso degli induttori del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 o 2C9 può portare a un aumento della concentrazione di metadone nel plasma. Le condizioni del paziente devono essere attentamente monitorate per rilevare eventuali segni di depressione respiratoria e di effetto sedativo. La necessità di diminuire il dosaggio del farmaco deve essere presa in considerazione quando si verificano cambiamenti che comportano un aumento della concentrazione di metadone. Quindi, sedazione e depressione respiratoria possono verificarsi in pazienti che ricevono metadone insieme ad alcuni antidepressivi (in particolare l'amitriptilina). La concentrazione di metadone nel siero può aumentare quando il metadone e gli antibiotici macrolidi (per esempio, l'eritromicina) o gli antimicotici azolici (per esempio, il ketoconazolo), che sono forti inibitori del CYP3A4, vengono utilizzati insieme per il trattamento.
Inoltre, gli stessi effetti si verificano quando il metadone viene utilizzato con fluoxetina, sertralina o altri antidepressivi SSRI. L'uso contemporaneo di metadone con induttori del citocromo P450 3A4 (come rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) può portare a una diminuzione della concentrazione di metadone nel plasma sanguigno e a sintomi di sindrome da astinenza. Anche alcuni farmaci utilizzati per il trattamento dell'HIV (nevirapina, efavirenz, nonché alcuni inibitori della proteasi, soprattutto in combinazione con una piccola dose crescente di ritonavir) aumentano il metabolismo del metadone, provocando i sintomi della sindrome da astinenza.
Gli acidificanti delle urine, come l'acido ascorbico, riducono il livello di metadone nel plasma sanguigno, mentre gli alcalinizzanti delle urine, ad esempio il bicarbonato di sodio, aumentano il livello di metadone. Quando il metadone viene utilizzato con desipramina o altri antidepressivi triciclici, la concentrazione dell'antidepressivo triciclico nel plasma sanguigno aumenta. L'uso contemporaneo di metadone con altri depressori del SNC, tra cui altri analgesici oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, sedativi e ipnotici, bevande alcoliche, può portare a un forte effetto sedativo, depressione respiratoria, coma e morte. Il tasso di mortalità dovuto all'uso illegale di metadone è spesso causato dall'abuso contemporaneo di metadone e benzodiazepine.
In caso di uso di ciclizina o altri antistaminici sedativi, sono possibili allucinazioni. Con l'uso contemporaneo di metadone e farmaci serotoninergici (per esempio, SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litio, erba di San Giovanni, IMAO, farmaci che influenzano il metabolismo del metadone (per esempio, inibitori del CYP2D6 e 3A4), può verificarsi una complicazione potenzialmente mortale: la sindrome da serotonina. Occorre prestare attenzione quando si usa il metadone con farmaci che inducono aritmia, come gli antiaritmici di varie classi, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, i calcio-antagonisti. Si raccomanda inoltre cautela nel prescrivere il metadone contemporaneamente a farmaci che possono causare disturbi elettrolitici (iponatremia, ipokaliemia), che possono aumentare l'intervallo QT: tali farmaci includono diuretici, lassativi e, in rari casi, ormoni mineralocorticoidi. Il fumo di sigaretta può indebolire gli effetti del metadone.
Basso rischio o nessuna amplificazione degli effetti: funghi, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, caffeina. Basso rischio con amplificazione degli effetti quando il metadone è usato con la cannabis.
Basso rischio o alto rischio: PСP, N20, anfetamine e altri psicostimolanti (cocaina inclusa) IMAO, pompelmo.
Rischio elevato o estremamente elevato: ketamina, MXE, DXM, alcol, GHB/GBL, tramadolo, benzodiazepine, 5-htp, SNRI, cocaina.
Gli effetti del metadone sono reversibili con il naloxone con un indicatore di pA2, simile al suo antagonismo con la morfina. Dipendenza e tolleranza. Come nel caso di altri oppioidi, la tolleranza e la dipendenza fisica possono svilupparsi con l'assunzione ripetuta di metadone e possono causare dipendenza psicologica. La dipendenza fisica e la tolleranza riflettono il neuroadattamento dei recettori degli oppioidi agli effetti cronici degli oppioidi e sono diverse dall'abuso o dalla dipendenza. La tolleranza, così come la dipendenza fisica, possono svilupparsi con l'assunzione multipla di oppioidi e non sono di per sé prova di dipendenza o abuso di sostanze. I pazienti in trattamento a lungo termine devono diminuire gradualmente la somministrazione del farmaco se non è più necessario per alleviare il dolore. I sintomi da astinenza possono verificarsi dopo una brusca interruzione del trattamento o dell'assunzione di antagonisti degli oppioidi. Alcuni dei sintomi associati alla brusca interruzione dell'assunzione di un analgesico oppioide sono: dolore corporeo, diarrea, pelle d'oca, perdita di appetito, nausea, nervosismo o ansia, irrequietezza, naso che cola, starnuti, tremore o tremori, crampi allo stomaco, tachicardia, problemi di sonno, un aumento insolito della sudorazione, battito cardiaco accelerato, febbre inspiegabile, debolezza e sbadigli.
Modalità d'uso e dosi.
Di norma, l'uso ricreativo del metadone avviene per via orale o endovenosa. Talvolta, i cristalli di metadone vengono macinati in polvere e somministrati per via intranasale. In caso di uso orale, si raccomanda di iniziare con una dose minima di 5-15 mg, con un intervallo tra un uso e l'altro non inferiore alle 4-6 ore. È necessario perché, data la biodisponibilità, la velocità di sviluppo degli effetti clinici è piuttosto lenta con questa via di somministrazione, ma gli effetti sono duraturi. In caso di uso sistemico per via orale, la dose non deve superare i 70 mg al giorno. La dose orale media è di 10-20 mg, quella elevata e potenzialmente pericolosa è superiore a 20 mg con un solo uso. In caso di somministrazione endovenosa, si raccomanda di utilizzare esclusivamente soluzioni di metadone prodotte in laboratorio e vendute ufficialmente in farmacia. Di norma, la concentrazione di queste soluzioni di metadone è di 5 mg/ml o 10 mg/ml. Non è consigliabile utilizzare più di 0,5 ml a una concentrazione di 5 mg/ml se è la prima volta.
Interazioni del metadone con altre sostanze.
L'uso contemporaneo di metadone e di qualsiasi inibitore del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 o 2D6 può causare un aumento della concentrazione di metadone nel plasma. Questo può portare a una depressione respiratoria pericolosa per la vita. Inoltre, l'interruzione dell'uso degli induttori del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 o 2C9 può portare a un aumento della concentrazione di metadone nel plasma. Le condizioni del paziente devono essere attentamente monitorate per rilevare eventuali segni di depressione respiratoria e di effetto sedativo. La necessità di diminuire il dosaggio del farmaco deve essere presa in considerazione quando si verificano cambiamenti che comportano un aumento della concentrazione di metadone. Quindi, sedazione e depressione respiratoria possono verificarsi in pazienti che ricevono metadone insieme ad alcuni antidepressivi (in particolare l'amitriptilina). La concentrazione di metadone nel siero può aumentare quando il metadone e gli antibiotici macrolidi (per esempio, l'eritromicina) o gli antimicotici azolici (per esempio, il ketoconazolo), che sono forti inibitori del CYP3A4, vengono utilizzati insieme per il trattamento.
Inoltre, gli stessi effetti si verificano quando il metadone viene utilizzato con fluoxetina, sertralina o altri antidepressivi SSRI. L'uso contemporaneo di metadone con induttori del citocromo P450 3A4 (come rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) può portare a una diminuzione della concentrazione di metadone nel plasma sanguigno e a sintomi di sindrome da astinenza. Anche alcuni farmaci utilizzati per il trattamento dell'HIV (nevirapina, efavirenz, nonché alcuni inibitori della proteasi, soprattutto in combinazione con una piccola dose crescente di ritonavir) aumentano il metabolismo del metadone, provocando i sintomi della sindrome da astinenza.
Gli acidificanti delle urine, come l'acido ascorbico, riducono il livello di metadone nel plasma sanguigno, mentre gli alcalinizzanti delle urine, ad esempio il bicarbonato di sodio, aumentano il livello di metadone. Quando il metadone viene utilizzato con desipramina o altri antidepressivi triciclici, la concentrazione dell'antidepressivo triciclico nel plasma sanguigno aumenta. L'uso contemporaneo di metadone con altri depressori del SNC, tra cui altri analgesici oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, sedativi e ipnotici, bevande alcoliche, può portare a un forte effetto sedativo, depressione respiratoria, coma e morte. Il tasso di mortalità dovuto all'uso illegale di metadone è spesso causato dall'abuso contemporaneo di metadone e benzodiazepine.
In caso di uso di ciclizina o altri antistaminici sedativi, sono possibili allucinazioni. Con l'uso contemporaneo di metadone e farmaci serotoninergici (per esempio, SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litio, erba di San Giovanni, IMAO, farmaci che influenzano il metabolismo del metadone (per esempio, inibitori del CYP2D6 e 3A4), può verificarsi una complicazione potenzialmente mortale: la sindrome da serotonina. Occorre prestare attenzione quando si usa il metadone con farmaci che inducono aritmia, come gli antiaritmici di varie classi, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, i calcio-antagonisti. Si raccomanda inoltre cautela nel prescrivere il metadone contemporaneamente a farmaci che possono causare disturbi elettrolitici (iponatremia, ipokaliemia), che possono aumentare l'intervallo QT: tali farmaci includono diuretici, lassativi e, in rari casi, ormoni mineralocorticoidi. Il fumo di sigaretta può indebolire gli effetti del metadone.
Basso rischio o nessuna amplificazione degli effetti: funghi, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, caffeina. Basso rischio con amplificazione degli effetti quando il metadone è usato con la cannabis.
Basso rischio o alto rischio: PСP, N20, anfetamine e altri psicostimolanti (cocaina inclusa) IMAO, pompelmo.
Rischio elevato o estremamente elevato: ketamina, MXE, DXM, alcol, GHB/GBL, tramadolo, benzodiazepine, 5-htp, SNRI, cocaina.
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