Introduzione
Questo argomento descrive un percorso molto semplice in due fasi per ottenere il precursore del modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), la difenilmetacetamide, dal benzidrolo (difenilmetanolo), con una resa del 90% e una purezza del 95%. Un lotto di 200 g viene preparato in un recipiente da 2000 ml utilizzando acqua come mezzo di reazione e acetato di etile per la ricristallizzazione del prodotto. Il difenilmetilbromuro viene preparato in situ a partire dal benzidrolo e fatto reagire con la tiourea in una reazione one-pot per formare il corrispondente sale di isotirronio. Il sale grezzo viene quindi fatto reagire con la cloroacetammide (generando il catione tiolato in situ) e, dopo filtrazione e lavaggio, la difenilmetiltioacetammide viene isolata in ottima resa e buona purezza. Dopo l'ossidazione della tioacetamide con perossido di idrogeno, seguita da ricristallizzazione, la resa complessiva del modafinil è del 67% dal benzidrolo.
Punto di ebollizione: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Punto di fusione: 164 - 166 °C
Peso molecolare: 273,35 g/mol
Densità: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Indice di rifrazione: 1,646
Numero CAS: 68693-11-8
Apparecchiature e vetreria.
- Palloni a fondo tondo a tre colli da 0,5, 1 e 2 L (1 e 2 sono sufficienti);
- Apparecchiatura per la distillazione;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Termometro da laboratorio (da 0 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio;
- Imbuto a goccia da 0,5 L;
- Bagno ad acqua;
- Riscaldatore;
- Agitatore magnetico;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,1 a 200 g);
- Condensatore a ricaduta;
- Aspiratore a getto d'acqua;
- Pallone Buchner e imbuto (o filtro Shott);
- Becher da 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Essiccatore sotto vuoto;
- Cilindri graduati da 100 e 1000 ml;
- bacchetta di vetro.
Reagenti.
- Difenilmetanolo 130 g, 0,7 mol;
- Tiourea 65 g, 0,85 mol;
- Idrobromuro HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Acqua distillata 3 L;
- Idrossido di sodio [soluzione acquosa NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
- Cloroacetamide 80 g, 0,84 mol;
- Acido acetico glaciale, 610 ml;
- Perossido di idrogeno (H2O2) soluzione al 5,8% 500 g;
- Metabisolfito di sodio (Na2S2O5) 18,3 g;
- Acetato di etile ~2 L;
- Metanolo ~2 L.
Preparazione del sale di isotironio (IV)
Il difenilmetanolo (130 g, 0,7 mol) e la tiourea (65 g, 0,85 mol) vengono aggiunti in matracci a fondo tondo a tre colli da 0,5 l con termometro e condensatore a ricadere e caricati con acqua distillata (325 ml). La miscela viene riscaldata a 95 °C. (si ottiene un'emulsione) e il 48% di HBr (130 g, 1,61 moli, 2,3 equivalenti) viene aggiunto gradualmente durante 0,5 ore tramite imbuto a goccia. L'acido deve essere aggiunto fino a quando la miscela di reazione diventa completamente limpida. La miscela viene riscaldata a riflusso (106-107 °C) per 0,5 ore e raffreddata a 80-85 °C. A questa temperatura, la miscela viene seminata e portata a temperatura ambiente. A questa temperatura, la miscela viene inseminata con diversi cristalli del prodotto e la miscela viene agitata a questa temperatura per 0,5 ore e poi raffreddata a 25 °C. I cristalli incolori vengono raccolti per filtrazione e lavati con acqua (200 ml) ottenendo circa 240 g di sale di isotironio grezzo umido.
Preparazione della difenilmetiltioacetammide
Un matraccio a fondo tondo a tre colli da 2 L con termometro e condensatore a riflusso è stato caricato con il bromuro di difenilmetilisotironio grezzo ottenuto a umido (240 g) e acqua (700 ml). La sospensione è stata riscaldata a 60 °C e si è aggiunta la soluzione acquosa di NaOH al 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). La miscela di reazione è stata riscaldata a 85 °C e agitata fino alla dissoluzione di tutto il solido. Quindi è stata raffreddata a 60 °C e la cloroacetammide (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) è stata aggiunta in cinque porzioni all'ora a 60-70 °C per un'ora tramite imbuto gocciolatore. La sospensione è stata agitata a 70 °C per 4-5 ore. La miscela è stata filtrata a caldo e il panetto è stato lavato con acqua calda (250 ml). La difenilmetiltioacetammide grezza è stata ottenuta per 220 g, resa: 95% da difenilmetanolo. 20 g del prodotto sono stati ricristallizzati due volte da acetato di etile, essiccati in vacuo per ottenere 15 g di composto puro.
Preparazione del modafinil
Un matraccio a fondo tondo a tre colli da 1,0 L è stato caricato con la difenilmetiltioacetammide grezza (220 g) ottenuta in precedenza e acido acetico glaciale (610 ml). La miscela è stata riscaldata a 40 °C e agitata fino alla completa dissoluzione. La soluzione di H2O2 al 5,8% (500 g, 1,2 eq) è stata aggiunta a goccia attraverso un imbuto gocciolante durante 0,5 ore a 40-45 °C. La miscela di reazione è stata agitata a 40-45 °C per 4 ore. Quindi è stato aggiunto metabisolfito di sodio (18,3 g) in 610 ml di acqua per spegnere l'H2O2 non reagito e la sospensione è stata agitata per 0,5 ore. Quindi la miscela di reazione è stata raffreddata a 15 °C e filtrata. Il panetto è stato lavato con acqua (610 ml) ed essiccato all'aria per ottenere Modafinil grezzo umido (205 g). La rilavorazione in acetato di etile a ricadere con condensatore a ricadere, seguita da ricristallizzazione da una soluzione di metanolo:acqua (4:1) ha permesso di ottenere Modafinil puro [125 g, saggio HPLC: 99,9%, purezza HPLC: 99,9%, resa: 67% (da difenilmetanolo)].
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