La nicotina è strutturalmente e funzionalmente simile a uno dei principali mediatori del sistema nervoso - l'acetilcolina - ed è quindi un suo agonista: può influenzare uno dei suoi recettori - i recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) - per provocare una risposta. È importante notare che il nAChR è inotropo, il che significa che quando un agonista si lega a un recettore, lascia passare un flusso di ioni. Il recettore dell'acetilcolina di tipo N lascia passare soprattutto ioni Na+ e, in misura minore, cationi divalenti. Ma non fa passare affatto gli anioni. Tutti questi flussi di ioni sono creati con l'unico scopo di avviare una cascata di reazioni che, a loro volta, forniscono una risposta biologica appropriata in qualsiasi struttura suscettibile a questo tipo di segnali. Da qui tutti gli effetti della nicotina: non agisce su un sistema o una regione anatomica specifica del sistema nervoso, ma su uno dei recettori più comuni dell'organismo. Ha accesso a diverse strutture corporee e, soprattutto, al sistema nervoso centrale. Un ruolo importante è svolto dal fatto che la nicotina passa abbastanza facilmente attraverso la barriera emato-encefalica (BBB), poiché l'atomo di azoto in essa contenuto è terziario, a differenza dell'acetilcolina, in cui è quaternario, e non è in grado di penetrare attraverso le barriere biologiche.
Poiché la nicotina ha un effetto diretto sul sistema nervoso centrale, si è cominciato a cercare il motivo, e lo si è trovato. E nemmeno una. Anche gli onnipresenti genetisti hanno avuto un ruolo: affrontando la situazione dal loro punto di vista, hanno trovato ben più di un gene legato allo sviluppo della dipendenza da nicotina. I biologi molecolari non sono rimasti indietro: hanno trovato gli oggetti della loro attenzione sia nel sistema nervoso centrale sia al di fuori di esso.
Una delle ragioni più note è la somiglianza della nicotina con l'acetilcolina. La maggior parte dei nAChR nel sistema nervoso centrale sono localizzati a livello presinaptico e modulano il rilascio di acetilcolina, dopamina, serotonina, glutammato, acido gamma-aminobutirrico (GABA) e noradrenalina. I nAChR possono anche essere localizzati a livello postsinaptico, ad esempio sui neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale (VTA). I due nAChR più comunemente espressi nel cervello sono i nAChR α4β2 o α7. La stimolazione dei nAChR α4β2 situati sui neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale trasforma la loro produzione di neurotrasmettitori dalla modalità tonica a quella fasica. Questo evento porta, ad esempio, a un aumento del rilascio di dopamina sia nei nuclei adiacenti sia nell'area tegmentale ventrale, che è l'inizio delle vie della dopamina mesocorticale e mesolimbica. La regione tegmentale ventrale è ampiamente coinvolta nei sistemi di ricompensa, o meglio, è un insieme di molte vie nervose.
Ippocampo.
L'ippocampo fa parte del sistema limbico. Partecipa alla formazione delle emozioni, al mantenimento dell'attenzione, all'immagazzinamento della memoria a breve termine e alla sua traduzione in memoria a lungo termine. Forma anche la memoria spaziale, grazie alla quale riusciamo a orientarci meglio sul terreno e a trovare il percorso più breve per arrivare a destinazione. Allo stesso tempo, svolge le funzioni opposte: dimenticare, filtrare le informazioni necessarie da quelle superflue. Vale la pena ricordare che uno dei primi segni diagnostici della malattia di Alzheimer è la perdita di volume del tessuto dell'ippocampo. Questa bellissima struttura esprime grandi quantità di nAchR (la plasticità sinaptica e l'attività a lungo termine dell'ippocampo sono associate alla loro attivazione): l'effetto della nicotina su questi recettori imita l'azione di un normale mediatore. L'ippocampo riceve proiezioni afferenti colinergiche dal giro dentato, dai nuclei basali, dal frenulo (habenula) e dall'area tegmentale. Inoltre, è stato dimostrato che nell'ippocampo sono espressi i recettori dei glucocorticoidi, nonché un intero gruppo di recettori metabotropici del glutammato, suddivisi in AMPA e NMDA in base al loro effetto, nonché in base al loro effetto sull'eccitotossicità in 3 gruppi: il primo gruppo - mGlu1, mGlu5; il secondo gruppo - mGlu2, mGlu3; il terzo gruppo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La stimolazione di questi recettori ha un effetto eccitante sui neuroni, inoltre, con un aumento del contenuto di Ca2+. La densità dei recettori ionotropici del glutammato AMPA e NMDA è ancora più elevata. È interessante notare che i recettori metabotropici regolano il lavoro di quelli ionotropici, attivano cascate di segnalazione intracellulare che portano alla modifica di altre proteine, ad esempio i canali ionici. Ciò può modificare l'eccitabilità della sinapsi, ad esempio inibendo la neurotrasmissione, oppure modulando o addirittura inducendo reazioni postsinaptiche: il primo gruppo aumenta l'attività dei recettori NMDA e il rischio di eccitotossicità, i gruppi 2 e 3 inibiscono questi processi. L'eccitotossicità è un processo patologico che porta al danneggiamento e alla morte delle cellule nervose sotto l'influenza di neurotrasmettitori che possono iperattivare i recettori NMDA e AMPA. Allo stesso tempo, l'eccessivo apporto di calcio nella cellula attiva una serie di enzimi (fosfolipasi, endonucleasi, proteasi) che distruggono le strutture citosoliche. L'eccessivo apporto di calcio porta anche all'avvio dell'apoptosi cellulare, che gioca indubbiamente un ruolo nella patogenesi di varie malattie neurodegenerative.
Inoltre, l'ippocampo esprime recettori per l'orexina di primo tipo (OX1) (per le orexine secrete dall'ipotalamo e che svolgono uno dei ruoli chiave nella regolazione del sonno/veglia e anche del metabolismo generale), nonché recettori per la leptina, che verranno quindi descritti nel contesto dell'ipotalamo. Esistono lavori che dimostrano che l'assunzione acuta e cronica di nicotina migliora la memoria di lavoro, mentre il blocco dei recettori, al contrario, provoca un indebolimento dell'assimilazione e della memorizzazione delle informazioni nei soggetti sperimentali. Oltre a queste osservazioni, alcuni sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer sono migliorati dall'uso clinico di inibitori dell'acetilcolinesterasi. Tuttavia, elevati livelli di nicotina non influenzano selettivamente i nAChR e vi sono prove del coinvolgimento di entrambi i recettori (nicotinico e muscarinico) nei processi di apprendimento e memoria.
Mediante ibridazione dell'mRNA, è stato riscontrato che le subunità α7 e β2 sono espresse in numero maggiore rispetto alle altre, sebbene tutti i tipi di subunità siano generalmente presenti. Allo stesso tempo, la loro espressione è maggiore all'interno degli interneuroni, tuttavia, la maggior parte di quelli piramidali risulta avere un'elevata presenza di queste subunità. Questo è importante perché è la composizione dei nAChR a dettare le loro proprietà farmacologiche e a determinare l'andamento delle variazioni del potenziale di membrana, compresa l'entità relativa delle variazioni del Ca2+ intracellulare. Il flusso di calcio dall'esterno stimola il suo rilascio dalle riserve intracellulari. Questo è il ruolo della nicotina come regolatore e, se necessario, amplificatore del rilascio del neurotrasmettitore. Sebbene i nAChR siano canali ionici sia per il Na+ che per il K+, è l'aumento della concentrazione di calcio intracellulare a influenzare il rilascio dei trasmettitori: si verifica un aumento del glutammato, una diminuzione del GABA e un aumento del livello di adrenalina.
È interessante notare che la combinazione del rilascio presinaptico di glutammato indotto dalla nicotina e della depolarizzazione postsinaptica (tramite la sola nicotina) determina un aumento stabile ed elevato della concentrazione di calcio intracellulare, che fornisce la famosa plasticità sinaptica.
Sul neurone postsinaptico sono espressi, tra gli altri, i recettori ionotropici del glutammato AMPA e NMDA. Due forme di potenziamento a lungo termine (LTP) NMDA-dipendente nelle sinapsi ippocampali della regione C1 possono essere classificate in base alla loro sensibilità agli inibitori della protein chinasi A (PKA). Il livello di PKA gioca un ruolo chiave nella formazione della memoria a lungo termine, di cui è responsabile l'ippocampo. I meccanismi molecolari dell'azione della nicotina sulla formazione della memoria non sono ancora stati del tutto chiariti, ma ci sono alcune conclusioni: la memoria a breve termine è stimata nell'intervallo di tempo fino a 2 ore dopo l'allenamento, quella a lungo termine supera le 4 ore. Quindi, quando si è esposti alla nicotina, il livello di PKA è stato misurato a diversi intervalli di tempo, ed è risultato che quasi non cambiava dal livello iniziale fino a 2-3 ore. Ma subito dopo 4 ore è aumentato in modo piuttosto marcato. L'aumento è stato registrato anche dopo 8 e 24 ore.
Dipendenza del livello di proteina chinasi A dal tempo trascorso dalla somministrazione di nicotina (sinistra - ippocampo posteriore, destra - ippocampo anteriore). Nell'esperimento sono state somministrate soluzione salina e nicotina: ST, NT - somministrazione di soluzione salina e nicotina seguita da allenamento, SH, NH - introduzione di nicotina e soluzione salina seguita da mantenimento in condizioni normali.
È stato quindi ipotizzato che la nicotina stimoli la memoria a lungo termine, anche se non è molto chiaro come: se si concentra sulla memoria a breve termine, che successivamente rafforza quella a lungo termine, o se influisce direttamente su quest'ultima. Una cosa è certa: la nicotina potenzia l'accumulo, l'immagazzinamento e la riproduzione delle informazioni della memoria a lungo termine. Ciò è dimostrato anche dalla misurazione del livello delle chinasi di segnalazione regolate extracellularmente (ERK½), che a loro volta svolgono uno dei ruoli principali nella formazione della memoria; la loro inibizione non consente alla nicotina di modulare l'ippocampo, il che conferma ancora una volta il loro ruolo nella formazione della memoria. Finora, tutte le spiegazioni si riducono al fatto che i recettori α4β2 sono espressi in grandi quantità nell'ippocampo, facendo passare all'interno il calcio, che non solo provoca una depolarizzazione, ma in alcuni casi funge anche da messaggero intracellulare, attivando vie di segnalazione che coinvolgono la PKA e l'ERK½, portando agli effetti sopra menzionati.
Così, la trasmissione di un segnale eccitante è seguita da un aumento del calcio intracellulare, che potenzia tutte le funzioni dell'ippocampo. Inoltre, il ruolo della nicotina nella modulazione dei processi cognitivi è determinato dall'induzione di oscillazioni a frequenza gamma nella corteccia (30-80 Hz) attraverso i recettori della nicotina. Un effetto simile è dato dall'attivazione dei recettori del kainato: ciò si correla con un miglioramento dell'apprendimento, della memoria e dell'attenzione. Allo stesso tempo, la stimolazione dei recettori D3 per la dopamina inibisce questo ritmo. In generale, la loro stimolazione agisce "all'opposto" dell'acetilcolina, causando depressione cognitiva, deterioramento della memoria di lavoro ed è generalmente sospettata come una delle cause del morbo di Alzheimer, della schizofrenia e del Parkinson. Gli antagonisti di questi recettori sono utilizzati in alcuni casi come antipsicotici.
Oltre ai nAChR, nell'ippocampo sono espressi anche i recettori dei glucocorticoidi: la nicotina attiva il sistema simpatico, sotto la sua influenza si attivano le ghiandole surrenali, rilasciando i famosi glucocorticoidi. Oltre ai ruoli ben noti, come l'aumento della pressione arteriosa, dei livelli di glucosio nel sangue e della frequenza cardiaca, c'è un effetto più interessante: i glucocorticoidi aumentano la sensibilità del miocardio alle catecolamine, ma allo stesso tempo hanno un effetto sistemico sui recettori delle catecolamine, con numerosi loro ligandi, impedendone la desensibilizzazione. I recettori del kainato formano canali ionici permeabili agli ioni sodio e potassio. La quantità di sodio e potassio che può passare attraverso il canale al secondo (la loro conduttività) è simile ai canali del recettore AMPA. Tuttavia, l'aumento e la diminuzione dei potenziali postsinaptici generati dal recettore del kainato avvengono più lentamente rispetto a quelli del recettore AMPA. I recettori del kainato svolgono un ruolo sulle membrane extrasinaptiche, in particolare sugli assoni. L'attivazione di questi recettori extrasinaptici porta alla facilitazione del potenziale d'azione nelle fibre muscolari dell'ippocampo e negli interneuroni. La loro attivazione avviene allo stesso modo di quella dell'NMDA, con un aumento di fondo del calcio intracellulare dovuto all'azione dei nAChR e di altri recettori ionotropici del glutammato in generale, che, ovviamente, rende più "dinamico" il lavoro dei neuroni.
È provato che il fumo inibisce le MAO, tuttavia è stato dimostrato che anche altri prodotti della combustione del tabacco le inibiscono, sebbene non sia evidente quali. Tuttavia, se la nicotina viene somministrata fumando, l'inibizione della MAO è evidente in entrambi i casi. Si può quindi parlare di effetto anche sui recettori metabotropici della serotonina 5-HT4, presenti in numero ridotto nell'ippocampo. Più precisamente, non dovremmo parlare dei recettori in sé, ma dell'inibizione della degradazione della serotonina, che media i suoi effetti. Nell'ippocampo sono presenti anche molti recettori per i cannabinoidi. Per saperne di più, possiamo fare riferimento a uno studio che ha dimostrato che l'attivazione dei recettori cannabinoidi contribuisce all'aumento della produzione di acetilcolina nei neuroni in cui sono espressi insieme - principalmente nella corteccia, nell'ippocampo e nello striato. Pertanto, l'effetto della nicotina provoca una diminuzione dell'inibizione dei neuroni dell'ippocampo. L'esposizione regolare alla nicotina provoca anche un aumento del numero di recettori. Pertanto, quando l'assunzione di nicotina viene interrotta, l'ippocampo viene depresso. Di conseguenza, si verifica una diminuzione della concentrazione, dell'attenzione, un deterioramento della memoria, un calo dell'umore e disturbi metabolici, nonché un disturbo dei cicli sonno/veglia.
Corteccia prefrontale.
La corteccia prefrontale dorsale è maggiormente interconnessa con le regioni del cervello responsabili dell'attenzione, dell'attività cognitiva e delle abilità motorie, mentre la corteccia prefrontale ventrale è interconnessa con le regioni del cervello responsabili delle emozioni. La corteccia prefrontale mediale partecipa alla generazione della terza e quarta fase del sonno a onde lente (queste fasi sono definite "sonno profondo") e la sua atrofia è associata a una riduzione del rapporto tempo di sonno profondo/tempo totale di sonno. Ciò provoca un deterioramento del consolidamento della memoria, cioè del suo trasferimento dal breve al lungo termine. Una delle funzioni fondamentali della corteccia prefrontale è la complessa gestione dell'attività mentale e motoria in base a obiettivi e piani interni. Svolge un ruolo importante nella creazione di strutture cognitive e piani d'azione complessi, nel processo decisionale, nel controllo e nella regolazione delle attività interne ed esterne, come il comportamento e l'interazione sociale.
Le funzioni di controllo della corteccia prefrontale si manifestano nella differenziazione di pensieri e motivazioni contraddittori e nella scelta tra di essi, nella differenziazione e nell'integrazione di oggetti e concetti, nella previsione delle conseguenze di questa attività e nella sua regolazione in base al risultato desiderato, nella regolazione emotiva, nel controllo volitivo, nella concentrazione dell'attenzione sugli oggetti necessari. La corteccia prefrontale è fortemente connessa al sistema limbico, anche se non gli appartiene del tutto: è più "razionale". Invia segnali di divieto che la aiutano a tenere sotto controllo il sistema limbico. In altre parole, determina la possibilità di pensare razionalmente e non solo con le emozioni. Quando si verifica una diminuzione dell'attività o un danno in quest'area del cervello, soprattutto nella sua parte sinistra, la corteccia prefrontale non è più in grado di influenzare adeguatamente il sistema limbico, e questo può causare una maggiore predisposizione alla depressione, ma solo se il sistema limbico diventa iperattivo. Un classico esempio è rappresentato dai pazienti che hanno subito un'emorragia nel lobo frontale sinistro del cervello. Il 60% di questi pazienti sviluppa una depressione grave entro il primo anno dall'ictus. A questo proposito, è emersa una correlazione tra il fumo e la depressione, il disturbo da deficit di attenzione e disturbi simili. La corteccia prefrontale ha anche connessioni reciproche con il sistema di attivazione staminale e il funzionamento delle regioni prefrontali dipende fortemente dall'equilibrio attivazione/inibizione. La corteccia prefrontale è ricca di recettori per l'acetilcolina, D4, glutammato e GABA. Il fatto è che la corteccia prefrontale svolge molte funzioni complesse, che devono essere messe insieme e ordinate, quindi vale la pena di attivare il glutammato o l'acetilcolina da qualche parte, e di rallentarli da qualche altra parte.
Amigdala.
Grazie ai suoi collegamenti con l'ipotalamo, l'amigdala influisce sul sistema endocrino e sul comportamento riproduttivo. Le funzioni dell'amigdala sono associate alla fornitura di comportamenti difensivi, vegetativi, motori, reazioni emotive, motivazione di comportamenti riflessi condizionati. Ovviamente, sono direttamente collegate allo stato d'animo di una persona, ai suoi sentimenti, agli istinti e, eventualmente, alla memoria di eventi recenti. L'amigdala reagisce con molti dei suoi nuclei a irritazioni visive, uditive, interocettive, olfattive e cutanee. Tutte queste irritazioni hanno un impatto sull'attività dei nuclei dell'amigdala, cioè i nuclei dell'amigdala sono polisensoriali. La reazione del nucleo agli stimoli esterni dura, di norma, fino a 85 ms, cioè molto meno della reazione della nuova corteccia a tali stimoli. L'amigdala svolge un ruolo importante nella formazione delle emozioni.
Nell'uomo e negli animali, questa struttura cerebrale sottocorticale è coinvolta nella formazione di emozioni negative (paura) e positive (piacere), nella formazione della memoria, soprattutto recente e associativa. I disturbi del funzionamento dell'amigdala causano nelle persone varie forme di paura patologica, aggressività, depressione, shock post-traumatico. L'amigdala è ricca di recettori per i glucocorticoidi e, pertanto, è particolarmente sensibile allo stress. Esistono anche recettori oppioidi delta (δ) (DOP), responsabili dell'analgesia, degli effetti antidepressivi e della dipendenza fisica, e recettori kappa-opioidi (KOP) che causano afrore, miosi, inibizione della produzione di ADH. Quando il recettore oppioide viene attivato, viene inibita l'adenilato ciclasi, che svolge un ruolo importante nella sintesi del messaggero secondario cAMP (cAMP) e nella regolazione dei canali ionici. La chiusura dei canali del calcio potenziale-dipendenti nel neurone presinaptico porta a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (come il glutammato). L'attivazione dei canali del potassio nel neurone postsinaptico porta all'iperpolarizzazione della membrana. Questo riduce la sensibilità del neurone ai neurotrasmettitori eccitatori. La somministrazione sistemica di nicotina provoca il rilascio di oppioidi endogeni (endorfine, encefaline e dinorfine).
Inoltre, la somministrazione sistemica di nicotina induce il rilascio di metionina-encefalina nelle corna dorsali del midollo spinale. Pertanto, la nicotina ha effetti neurofisiologici acuti, tra cui un effetto antinocicettivo, e ha anche la capacità di attivare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Il coinvolgimento del sistema oppioide endogeno nell'analgesia è mediato dai nAChR α4β2 e α7, mentre l'attivazione dell'asse HGH è mediata da α4β2 e non da α7. Ciò induce i ricercatori a ritenere che gli effetti della nicotina sui sistemi oppioidi endogeni siano mediati da α7 e non da α4β2. L'antagonista del recettore oppioide naloxone (NLX) provoca l'astinenza da nicotina dopo somministrazione ripetuta e l'astinenza da nicotina indotta da NLX è inibita dall'introduzione di un antagonista del recettore oppioide. L'astinenza da nicotina indotta da NLX è inibita anche dalla somministrazione di un antagonista α7, ma non di un antagonista α4β2. In sintesi, questi dati indicano che l'analgesia indotta da NLX e lo sviluppo della dipendenza fisica sono mediati dai sistemi oppioidi endogeni, attraverso gli a7 nAchRsF. I recettori AMPA del glutammato, così come i recettori per l'ossitocina, attivando l'amigdala attraverso i suoi recettori, e il fatto stesso di attivare l'amigdala, provocano gli stessi effetti: riduzione dell'ansia e promozione delle interazioni sociali, effetto stimolante. È interessante notare che i recettori per il neuropeptide Y modulano il lavoro dei recettori GABA e NMDA, che in ultima analisi hanno il già citato effetto stimolante.
Nell'amigdala c'è un'alta densità di recettori D1 associati alle proteine G e che attivano l'adenilato ciclasi. Hanno anche un'inibizione postsinaptica, che è un'ottima "miccia" per il fatto che la sovrastimolazione dell'amigdala in condizioni di depressione e stress cronico è associata a un aumento dell'ansia e dell'aggressività. Proprio a causa della formazione di emozioni in risposta alla somministrazione di nicotina, e alla formazione di memoria, reazioni, riflessi. L'amigdala svolge un ruolo importante nella dipendenza da nicotina e nel mediarne gli effetti.
Ipotalamo.
L'ultimo dei bersagli più importanti della nicotina nel sistema nervoso centrale è l'ipotalamo. Il contatto con la nicotina attiva i neuroni POMK che, secondo un articolo pubblicato su Science, riducono l'appetito attraverso la loro attivazione. Inoltre, i neuroni POMK sono coinvolti nelle reazioni analgesiche descritte in precedenza. Inoltre, la nicotina aumenta la secrezione del neuropeptide Y. Tuttavia, non tutto è chiaro su questo neuropeptide, che verrà esaminato di seguito. L'ipotalamo esprime anche recettori per la leptina, per le orexine (OX2) e, inoltre, secerne orexine. Le orexine (note anche come ipocretine 1 e 2) svolgono un ruolo nella regolazione dell'appetito, del sonno e della dipendenza da alcune sostanze stupefacenti. In caso di carenza di orexine, si sviluppano narcolessia e obesità, nonostante la perdita di appetito. Se c'è un eccesso di orexine, invece, sono presenti insonnia e anoressia. L'attività delle orexine è anche associata ai processi metabolici (lipolisi), all'aumento della pressione sanguigna e persino ai processi di regolazione del ciclo mestruale nelle donne e di regolazione dell'espressione genica nelle cellule del sertolo negli uomini. Sembra anche che rispondano ai livelli di glucosio nel sangue.
È stato dimostrato che l'assunzione cronica di nicotina aumenta il livello di orexine, anche se non è chiaro come. Gli autori si limitano a ritenere che l'effetto avvenga attraverso un meccanismo α4β2-dipendente, che è stato rivelato da più di un metodo di immunoistochimica. L'indicatore principale era il livello delle subunità MRNA del recettore nicotinico. Personalmente, ritengo che tutto ciò sia dovuto all'attivazione dei neuroni orexina (tra l'altro, non sono tantissimi, solo qualche migliaio per cervello, ma hanno proiezioni verso altre zone importanti).
Va detto che l'assunzione di nicotina provoca il rilascio di noradrenalina dal nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. Tra l'altro, la stessa cosa avviene contemporaneamente nell'amigdala attraverso il potenziamento NMDA e attraverso cascate che coinvolgono l'ossido nitrico. Poiché l'ipotalamo è strettamente collegato all'ipofisi, è essenziale notare che negli esperimenti sull'interazione dell'ipofisi con la nicotina si è scoperto che l'ossitocina viene rilasciata separatamente dalla vasopressina e che la nicotina provoca un aumento del rilascio di quest'ultima. Questa informazione è stata significativa per l'umanità - questo spiega gli effetti poco chiari: la somministrazione intra-carotidea o endovenosa di nicotina è stata accompagnata da un aumento della pressione sanguigna, mentre la somministrazione intraspinale di piccole dosi è stata accompagnata da una sua diminuzione; torneremo su questi effetti nella prossima parte dell'articolo.
Effetti "periferici" della nicotina.
È noto che la nicotina attiva il sistema simpatico e, in generale, tutti i seguenti eventi sono prevedibili: la pressione sanguigna aumenta, la frequenza cardiaca aumenta, la mobilità e l'ansia aumentano a causa della produzione di glucocorticoidi da parte delle ghiandole surrenali. Nel frattempo, i glucocorticoidi hanno la proprietà di regolare l'infiammazione e la risposta immunitaria. Aumentano la neutrofilopoiesi e il contenuto di granulociti neutrofili nel sangue. Inoltre, migliorano la risposta dello sviluppo delle cellule neutrofile nel midollo osseo ai fattori di crescita G-CSF e GM-CSF e alle interleuchine, riducono l'effetto dannoso delle radiazioni e della chemioterapia dei tumori maligni sul midollo osseo e riducono il grado di neutropenia causato da questi effetti. Per questo motivo, i glucocorticoidi sono ampiamente utilizzati in medicina per la neutropenia causata da chemioterapia e radioterapia, nonché per le leucemie e le malattie linfoproliferative. Ma non è finita qui: l'acetilcolina è un mediatore pregangliare del sistema simpatico, che provoca il rilascio di adrenalina e i suoi effetti simpatici. Inibiscono l'attività di vari enzimi che distruggono i tessuti - proteasi e nucleasi, metalloproteinasi di matrice, ialuronidasi, fosfolipasi A2 e altri, inibiscono la sintesi di prostaglandine, chinine, leucotrieni e altri mediatori infiammatori a partire dall'acido arachidonico. Inoltre, riducono la permeabilità delle barriere tissutali e delle pareti vascolari, inibiscono l'essudazione di liquidi e proteine nel focolaio di infiammazione, la migrazione dei leucociti verso il focolaio (chemiotassi) e la proliferazione del tessuto connettivo nel focolaio, stabilizzano le membrane cellulari, inibiscono la perossidazione lipidica, la formazione di radicali liberi nel focolaio di infiammazione e molti altri processi che svolgono un ruolo nello sviluppo dell'infiammazione. La manifestazione di effetti immunostimolanti o immunosoppressivi dipende dalla concentrazione di ormoni glucocorticoidi nel sangue. Il fatto è che la sottopopolazione dei T-soppressori è significativamente più sensibile agli effetti deprimenti di basse concentrazioni di glucocorticoidi rispetto alle sottopopolazioni dei T-aiutanti e dei T-killer, nonché delle cellule B.
Vale anche la pena di menzionare che, poiché la nicotina ha un particolare effetto vasocostrittore, alcuni problemi possono essere direttamente correlati a un insufficiente apporto di sangue al feto nelle donne in gravidanza. Esiste una correlazione tra il fumo in gravidanza e lo sviluppo dell'obesità nel bambino, in media, all'età di 9 anni. Non è noto se ciò sia dovuto all'effetto della nicotina sull'ipotalamo in via di sviluppo e, di conseguenza, ai disturbi del sistema endocrino, ma finora questa ipotesi è la più diffusa. Un esempio confermato dell'effetto endocrinologico della nicotina in particolare (in tutti gli esperimenti presentati, alle femmine in gravidanza/allattamento vengono iniettati sali di nicotina in vari modi) sul feto può essere il fatto che essa provoca disturbi nell'attività delle cellule paratiroidee del feto insieme a un aumento dell'attività delle cellule tiroidee. Insieme all'attivazione del sistema simpatico della madre e del feto, ciò può spiegare perché i figli di madri esposte alla nicotina sono spesso iperattivi, capricciosi e irritabili. Questo effetto rimane evidente durante il primo mese di vita nei ratti, ma non sono stati condotti ulteriori studi.
Altri problemi sorgono associati all'iperattività in età precoce: l'attività delle funzioni promotrici neuronali viene inibita; il bambino piange eccessivamente, poi diventa apatico e letargico; pallore; nei casi più gravi, il bambino ha una privazione del sonno; ritardi nella memoria e problemi di apprendimento (come l'iperattività, anche l'asma nei bambini è considerata causata dalla nicotina.
Inoltre, la nicotina provoca un aumento del numero di neuroni dopaminergici e dei recettori della dopamina durante il periodo prenatale, il che non è un evento positivo per il feto: dopo la nascita, prima o poi (durante l'allattamento e dopo la sua interruzione, mentre il consumo di nicotina da parte della madre è continuato), la sua assunzione sarà interrotta, la quantità di dopamina diminuirà e questo sarebbe dannoso per tutti i soggetti coinvolti. Le madri esposte alla nicotina danno alla luce bambini con un peso corporeo ridotto. Ma questo non è così interessante come il fatto che hanno anche un maggiore contenuto di TGF-β e ossido nitrico, marcatori di infiammazione. L'ossido nitrico è presumibilmente rilasciato dal meccanismo discusso nell'articolo. Inoltre, le conseguenze ritardate includono il fatto che la prole dei "consumatori di nicotina" ha maggiori probabilità di formare un fenotipo ipertensivo: l'esposizione prenatale alla nicotina attiva il meccanismo di metilazione del DNA, che regola l'espressione dei geni del recettore dell'angiotensina-II (AT-1aR, ma non AT-1bR).
Stress ossidativo e apoptosi dovuti all'uso di nicotina.
Nel fumo di sigaretta sono presenti monossidi di azoto e di carbonio, oltre a molte altre sostanze (tra le quali ci sono solo sostanze del registro delle sostanze cancerogene). Ci sono anche le resine, che semplicemente non permettono il normale scambio di gas nei polmoni. L'apoptosi si verifica specificamente a causa dell'attivazione della caspasi-3 da parte di forme di ossigeno attivo; tra l'altro, questa cascata viene bloccata con successo dall'acido ascorbico. La nicotina stessa non figura nell'elenco delle sostanze cancerogene e non solo non provoca l'apoptosi, ma la previene. Ha un effetto più citoprotettivo, soprattutto sui neuroni. Il fumo stesso è una sorta di fattore immunosoppressivo e, sopprimendo la risposta immunitaria, aumenta il rischio di sviluppare vari tumori.
I processi di displasia si sviluppano nei pazienti con una storia di fumo a causa del fatto che le resine si depositano sulle pareti dei bronchi, degli alveoli, lo scambio di gas diventa difficile - e quindi le cellule iniziano a proliferare. Inoltre, uno studio dimostra che se una persona continua a fumare durante la chemioterapia/radioterapia, l'efficacia del trattamento si riduce significativamente a causa della resistenza indotta dalla nicotina. Sopprimendo il sistema immunitario, la nicotina e gli altri prodotti della combustione del tabacco aumentano il rischio di proliferazione delle cellule tumorali già esistenti, ovunque esse si trovino. Inoltre, le cellule tumorali vivono principalmente di glicolisi, per cui la vasocostrizione provoca l'ipossia dell'organo e la sua compromissione funzionale, mentre le cellule tumorali vi prosperano. Il tumore più comune nei fumatori è quello al polmone, perché è lì che si depositano i principali prodotti della combustione, oltre alla nicotina.
Tra le altre cose, l'effetto della nicotina sul sistema immunitario è di grande interesse. Su questo argomento si possono trovare diverse affermazioni, che possono facilmente confondere. Cerchiamo di capirlo: la nicotina riduce l'immunità sistemica, ma innalza quella locale - ad esempio, la nicotina viene utilizzata per il morbo di Crohn, cioè la colite causata dalla tossina Clostridium Difficile (ma non dall'ileite), innalzando il livello di IL-4, sostanza P e altri peptidi pro-infiammatori. In caso di ustioni, invece, riduce la quantità di citochine pro-infiammatorie, che si formano in modo eccessivo nelle lesioni termiche (intendiamo gruppi di controllo con ustioni di almeno il 30% della superficie corporea, in modo che la reazione pro-infiammatoria avesse un carattere sistemico). I recettori Toll-like svolgono un ruolo importante nello sviluppo della sepsi; è stato scoperto che la somministrazione intraperitoneale di nicotina (400 µg/kg) inibisce questi recettori attraverso a7nAchR attivando la fosfoinositide-3 chinasi. Tuttavia, è discutibile se ciò sia positivo o negativo in presenza di un'infezione. Attraverso lo stesso a7nAchR, sorprendentemente, riduce il decorso dell'obesità.
Inoltre, i diabetici/obesi fumatori hanno meno probabilità di avere la colite ulcerosa, che compare anche come conseguenza dell'infiammazione locale. Allo stesso modo antinfiammatorio, attraverso α7nAchR, protegge i reni dall'ischemia, riducendo la quantità di fattore di necrosi tumorale alfa, varie chemochine e prevenendo anche l'infiltrazione di neutrofili. Ciononostante, la questione della nascita di bambini con un maggior contenuto di marcatori infiammatori rimane aperta.
Per quanto riguarda la genetica, i dati attuali indicano che la nicotina può regolare l'espressione di geni/proteine coinvolti in varie funzioni, come ERK1/2, CREB e C-FOS, e modulare anche alcune vie biochimiche, ad esempio con la mitogeno-proteina chinasi A attivata (MARK), la segnalazione della fosfatidilinositolo fosfatasi, un fattore di crescita di segnalazione, e le vie dell'ubiquitina-proteasoma. I tre geni associati alla dipendenza da nicotina sono il recettore degli estrogeni 1 (ESR1), l'arrestina beta 1 (ARRB1) e ARRB2. L'ESR1, come recettore specifico dell'ormone sessuale nucleare, è ampiamente distribuito nei neuroni dopaminergici del mesencefalo e può modulare il rilascio di neurotrasmettitori del sistema di ricompensa del cervello. Inoltre, ESR1 svolge un ruolo importante nel processo di apoptosi. ARRB1 e ARRB2 sono ampiamente utilizzati come proteine di costruzione. Possono regolare diverse proteine di segnalazione intracellulare coinvolte nella proliferazione e nella differenziazione cellulare e svolgono un ruolo critico nelle proprietà mitogeniche e anti-apoptotiche della nicotina. Sono stati condotti esperimenti su ratti con esposizione alla nicotina e successiva brusca interruzione della sua assunzione (3,2 mg/kg/die, 14 giorni): le femmine intatte hanno mostrato ansia e aumento dell'espressione dei geni CRF, UCN e DRD1. Durante la somministrazione di nicotina, le femmine intatte hanno mostrato una diminuzione dell'espressione dei geni CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e un aumento del CRF-BP. Questo schema di risultati era assente nelle femmine con ovariectomia.
Questi processi sono localizzati nel nucleo accumbens. In altre parole, quando la somministrazione di nicotina è stata interrotta, i geni associati allo stress sono stati attivati nel nucleo accumbens. Il rapporto con la nicotina è determinato in modo significativo anche da un polimorfismo a singolo nucleotide nel gene rs16969968, un gene che codifica la subunità α5 del recettore dell'acetilcolina. Ai soggetti è stato chiesto di fumare regolarmente sigarette contenenti nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Gli omozigoti portatori dell'allele analizzato (G: G) hanno mostrato un volume di boccata significativamente ridotto, mentre i portatori di alleli polimorfici (A: G o A: A) hanno inalato un volume equivalente sia di placebo che di sigarette vere. Idati ottenuti suggeriscono che il volume di un tiro può essere un criterio fenotipico oggettivo più utile del numero di sigarette al giorno.
Poiché la nicotina ha un effetto diretto sul sistema nervoso centrale, si è cominciato a cercare il motivo, e lo si è trovato. E nemmeno una. Anche gli onnipresenti genetisti hanno avuto un ruolo: affrontando la situazione dal loro punto di vista, hanno trovato ben più di un gene legato allo sviluppo della dipendenza da nicotina. I biologi molecolari non sono rimasti indietro: hanno trovato gli oggetti della loro attenzione sia nel sistema nervoso centrale sia al di fuori di esso.
Una delle ragioni più note è la somiglianza della nicotina con l'acetilcolina. La maggior parte dei nAChR nel sistema nervoso centrale sono localizzati a livello presinaptico e modulano il rilascio di acetilcolina, dopamina, serotonina, glutammato, acido gamma-aminobutirrico (GABA) e noradrenalina. I nAChR possono anche essere localizzati a livello postsinaptico, ad esempio sui neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale (VTA). I due nAChR più comunemente espressi nel cervello sono i nAChR α4β2 o α7. La stimolazione dei nAChR α4β2 situati sui neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale trasforma la loro produzione di neurotrasmettitori dalla modalità tonica a quella fasica. Questo evento porta, ad esempio, a un aumento del rilascio di dopamina sia nei nuclei adiacenti sia nell'area tegmentale ventrale, che è l'inizio delle vie della dopamina mesocorticale e mesolimbica. La regione tegmentale ventrale è ampiamente coinvolta nei sistemi di ricompensa, o meglio, è un insieme di molte vie nervose.
Ippocampo.
L'ippocampo fa parte del sistema limbico. Partecipa alla formazione delle emozioni, al mantenimento dell'attenzione, all'immagazzinamento della memoria a breve termine e alla sua traduzione in memoria a lungo termine. Forma anche la memoria spaziale, grazie alla quale riusciamo a orientarci meglio sul terreno e a trovare il percorso più breve per arrivare a destinazione. Allo stesso tempo, svolge le funzioni opposte: dimenticare, filtrare le informazioni necessarie da quelle superflue. Vale la pena ricordare che uno dei primi segni diagnostici della malattia di Alzheimer è la perdita di volume del tessuto dell'ippocampo. Questa bellissima struttura esprime grandi quantità di nAchR (la plasticità sinaptica e l'attività a lungo termine dell'ippocampo sono associate alla loro attivazione): l'effetto della nicotina su questi recettori imita l'azione di un normale mediatore. L'ippocampo riceve proiezioni afferenti colinergiche dal giro dentato, dai nuclei basali, dal frenulo (habenula) e dall'area tegmentale. Inoltre, è stato dimostrato che nell'ippocampo sono espressi i recettori dei glucocorticoidi, nonché un intero gruppo di recettori metabotropici del glutammato, suddivisi in AMPA e NMDA in base al loro effetto, nonché in base al loro effetto sull'eccitotossicità in 3 gruppi: il primo gruppo - mGlu1, mGlu5; il secondo gruppo - mGlu2, mGlu3; il terzo gruppo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La stimolazione di questi recettori ha un effetto eccitante sui neuroni, inoltre, con un aumento del contenuto di Ca2+. La densità dei recettori ionotropici del glutammato AMPA e NMDA è ancora più elevata. È interessante notare che i recettori metabotropici regolano il lavoro di quelli ionotropici, attivano cascate di segnalazione intracellulare che portano alla modifica di altre proteine, ad esempio i canali ionici. Ciò può modificare l'eccitabilità della sinapsi, ad esempio inibendo la neurotrasmissione, oppure modulando o addirittura inducendo reazioni postsinaptiche: il primo gruppo aumenta l'attività dei recettori NMDA e il rischio di eccitotossicità, i gruppi 2 e 3 inibiscono questi processi. L'eccitotossicità è un processo patologico che porta al danneggiamento e alla morte delle cellule nervose sotto l'influenza di neurotrasmettitori che possono iperattivare i recettori NMDA e AMPA. Allo stesso tempo, l'eccessivo apporto di calcio nella cellula attiva una serie di enzimi (fosfolipasi, endonucleasi, proteasi) che distruggono le strutture citosoliche. L'eccessivo apporto di calcio porta anche all'avvio dell'apoptosi cellulare, che gioca indubbiamente un ruolo nella patogenesi di varie malattie neurodegenerative.
Inoltre, l'ippocampo esprime recettori per l'orexina di primo tipo (OX1) (per le orexine secrete dall'ipotalamo e che svolgono uno dei ruoli chiave nella regolazione del sonno/veglia e anche del metabolismo generale), nonché recettori per la leptina, che verranno quindi descritti nel contesto dell'ipotalamo. Esistono lavori che dimostrano che l'assunzione acuta e cronica di nicotina migliora la memoria di lavoro, mentre il blocco dei recettori, al contrario, provoca un indebolimento dell'assimilazione e della memorizzazione delle informazioni nei soggetti sperimentali. Oltre a queste osservazioni, alcuni sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer sono migliorati dall'uso clinico di inibitori dell'acetilcolinesterasi. Tuttavia, elevati livelli di nicotina non influenzano selettivamente i nAChR e vi sono prove del coinvolgimento di entrambi i recettori (nicotinico e muscarinico) nei processi di apprendimento e memoria.
Mediante ibridazione dell'mRNA, è stato riscontrato che le subunità α7 e β2 sono espresse in numero maggiore rispetto alle altre, sebbene tutti i tipi di subunità siano generalmente presenti. Allo stesso tempo, la loro espressione è maggiore all'interno degli interneuroni, tuttavia, la maggior parte di quelli piramidali risulta avere un'elevata presenza di queste subunità. Questo è importante perché è la composizione dei nAChR a dettare le loro proprietà farmacologiche e a determinare l'andamento delle variazioni del potenziale di membrana, compresa l'entità relativa delle variazioni del Ca2+ intracellulare. Il flusso di calcio dall'esterno stimola il suo rilascio dalle riserve intracellulari. Questo è il ruolo della nicotina come regolatore e, se necessario, amplificatore del rilascio del neurotrasmettitore. Sebbene i nAChR siano canali ionici sia per il Na+ che per il K+, è l'aumento della concentrazione di calcio intracellulare a influenzare il rilascio dei trasmettitori: si verifica un aumento del glutammato, una diminuzione del GABA e un aumento del livello di adrenalina.
È interessante notare che la combinazione del rilascio presinaptico di glutammato indotto dalla nicotina e della depolarizzazione postsinaptica (tramite la sola nicotina) determina un aumento stabile ed elevato della concentrazione di calcio intracellulare, che fornisce la famosa plasticità sinaptica.
Sul neurone postsinaptico sono espressi, tra gli altri, i recettori ionotropici del glutammato AMPA e NMDA. Due forme di potenziamento a lungo termine (LTP) NMDA-dipendente nelle sinapsi ippocampali della regione C1 possono essere classificate in base alla loro sensibilità agli inibitori della protein chinasi A (PKA). Il livello di PKA gioca un ruolo chiave nella formazione della memoria a lungo termine, di cui è responsabile l'ippocampo. I meccanismi molecolari dell'azione della nicotina sulla formazione della memoria non sono ancora stati del tutto chiariti, ma ci sono alcune conclusioni: la memoria a breve termine è stimata nell'intervallo di tempo fino a 2 ore dopo l'allenamento, quella a lungo termine supera le 4 ore. Quindi, quando si è esposti alla nicotina, il livello di PKA è stato misurato a diversi intervalli di tempo, ed è risultato che quasi non cambiava dal livello iniziale fino a 2-3 ore. Ma subito dopo 4 ore è aumentato in modo piuttosto marcato. L'aumento è stato registrato anche dopo 8 e 24 ore.
Dipendenza del livello di proteina chinasi A dal tempo trascorso dalla somministrazione di nicotina (sinistra - ippocampo posteriore, destra - ippocampo anteriore). Nell'esperimento sono state somministrate soluzione salina e nicotina: ST, NT - somministrazione di soluzione salina e nicotina seguita da allenamento, SH, NH - introduzione di nicotina e soluzione salina seguita da mantenimento in condizioni normali.
È stato quindi ipotizzato che la nicotina stimoli la memoria a lungo termine, anche se non è molto chiaro come: se si concentra sulla memoria a breve termine, che successivamente rafforza quella a lungo termine, o se influisce direttamente su quest'ultima. Una cosa è certa: la nicotina potenzia l'accumulo, l'immagazzinamento e la riproduzione delle informazioni della memoria a lungo termine. Ciò è dimostrato anche dalla misurazione del livello delle chinasi di segnalazione regolate extracellularmente (ERK½), che a loro volta svolgono uno dei ruoli principali nella formazione della memoria; la loro inibizione non consente alla nicotina di modulare l'ippocampo, il che conferma ancora una volta il loro ruolo nella formazione della memoria. Finora, tutte le spiegazioni si riducono al fatto che i recettori α4β2 sono espressi in grandi quantità nell'ippocampo, facendo passare all'interno il calcio, che non solo provoca una depolarizzazione, ma in alcuni casi funge anche da messaggero intracellulare, attivando vie di segnalazione che coinvolgono la PKA e l'ERK½, portando agli effetti sopra menzionati.
Così, la trasmissione di un segnale eccitante è seguita da un aumento del calcio intracellulare, che potenzia tutte le funzioni dell'ippocampo. Inoltre, il ruolo della nicotina nella modulazione dei processi cognitivi è determinato dall'induzione di oscillazioni a frequenza gamma nella corteccia (30-80 Hz) attraverso i recettori della nicotina. Un effetto simile è dato dall'attivazione dei recettori del kainato: ciò si correla con un miglioramento dell'apprendimento, della memoria e dell'attenzione. Allo stesso tempo, la stimolazione dei recettori D3 per la dopamina inibisce questo ritmo. In generale, la loro stimolazione agisce "all'opposto" dell'acetilcolina, causando depressione cognitiva, deterioramento della memoria di lavoro ed è generalmente sospettata come una delle cause del morbo di Alzheimer, della schizofrenia e del Parkinson. Gli antagonisti di questi recettori sono utilizzati in alcuni casi come antipsicotici.
Oltre ai nAChR, nell'ippocampo sono espressi anche i recettori dei glucocorticoidi: la nicotina attiva il sistema simpatico, sotto la sua influenza si attivano le ghiandole surrenali, rilasciando i famosi glucocorticoidi. Oltre ai ruoli ben noti, come l'aumento della pressione arteriosa, dei livelli di glucosio nel sangue e della frequenza cardiaca, c'è un effetto più interessante: i glucocorticoidi aumentano la sensibilità del miocardio alle catecolamine, ma allo stesso tempo hanno un effetto sistemico sui recettori delle catecolamine, con numerosi loro ligandi, impedendone la desensibilizzazione. I recettori del kainato formano canali ionici permeabili agli ioni sodio e potassio. La quantità di sodio e potassio che può passare attraverso il canale al secondo (la loro conduttività) è simile ai canali del recettore AMPA. Tuttavia, l'aumento e la diminuzione dei potenziali postsinaptici generati dal recettore del kainato avvengono più lentamente rispetto a quelli del recettore AMPA. I recettori del kainato svolgono un ruolo sulle membrane extrasinaptiche, in particolare sugli assoni. L'attivazione di questi recettori extrasinaptici porta alla facilitazione del potenziale d'azione nelle fibre muscolari dell'ippocampo e negli interneuroni. La loro attivazione avviene allo stesso modo di quella dell'NMDA, con un aumento di fondo del calcio intracellulare dovuto all'azione dei nAChR e di altri recettori ionotropici del glutammato in generale, che, ovviamente, rende più "dinamico" il lavoro dei neuroni.
È provato che il fumo inibisce le MAO, tuttavia è stato dimostrato che anche altri prodotti della combustione del tabacco le inibiscono, sebbene non sia evidente quali. Tuttavia, se la nicotina viene somministrata fumando, l'inibizione della MAO è evidente in entrambi i casi. Si può quindi parlare di effetto anche sui recettori metabotropici della serotonina 5-HT4, presenti in numero ridotto nell'ippocampo. Più precisamente, non dovremmo parlare dei recettori in sé, ma dell'inibizione della degradazione della serotonina, che media i suoi effetti. Nell'ippocampo sono presenti anche molti recettori per i cannabinoidi. Per saperne di più, possiamo fare riferimento a uno studio che ha dimostrato che l'attivazione dei recettori cannabinoidi contribuisce all'aumento della produzione di acetilcolina nei neuroni in cui sono espressi insieme - principalmente nella corteccia, nell'ippocampo e nello striato. Pertanto, l'effetto della nicotina provoca una diminuzione dell'inibizione dei neuroni dell'ippocampo. L'esposizione regolare alla nicotina provoca anche un aumento del numero di recettori. Pertanto, quando l'assunzione di nicotina viene interrotta, l'ippocampo viene depresso. Di conseguenza, si verifica una diminuzione della concentrazione, dell'attenzione, un deterioramento della memoria, un calo dell'umore e disturbi metabolici, nonché un disturbo dei cicli sonno/veglia.
Corteccia prefrontale.
La corteccia prefrontale dorsale è maggiormente interconnessa con le regioni del cervello responsabili dell'attenzione, dell'attività cognitiva e delle abilità motorie, mentre la corteccia prefrontale ventrale è interconnessa con le regioni del cervello responsabili delle emozioni. La corteccia prefrontale mediale partecipa alla generazione della terza e quarta fase del sonno a onde lente (queste fasi sono definite "sonno profondo") e la sua atrofia è associata a una riduzione del rapporto tempo di sonno profondo/tempo totale di sonno. Ciò provoca un deterioramento del consolidamento della memoria, cioè del suo trasferimento dal breve al lungo termine. Una delle funzioni fondamentali della corteccia prefrontale è la complessa gestione dell'attività mentale e motoria in base a obiettivi e piani interni. Svolge un ruolo importante nella creazione di strutture cognitive e piani d'azione complessi, nel processo decisionale, nel controllo e nella regolazione delle attività interne ed esterne, come il comportamento e l'interazione sociale.
Le funzioni di controllo della corteccia prefrontale si manifestano nella differenziazione di pensieri e motivazioni contraddittori e nella scelta tra di essi, nella differenziazione e nell'integrazione di oggetti e concetti, nella previsione delle conseguenze di questa attività e nella sua regolazione in base al risultato desiderato, nella regolazione emotiva, nel controllo volitivo, nella concentrazione dell'attenzione sugli oggetti necessari. La corteccia prefrontale è fortemente connessa al sistema limbico, anche se non gli appartiene del tutto: è più "razionale". Invia segnali di divieto che la aiutano a tenere sotto controllo il sistema limbico. In altre parole, determina la possibilità di pensare razionalmente e non solo con le emozioni. Quando si verifica una diminuzione dell'attività o un danno in quest'area del cervello, soprattutto nella sua parte sinistra, la corteccia prefrontale non è più in grado di influenzare adeguatamente il sistema limbico, e questo può causare una maggiore predisposizione alla depressione, ma solo se il sistema limbico diventa iperattivo. Un classico esempio è rappresentato dai pazienti che hanno subito un'emorragia nel lobo frontale sinistro del cervello. Il 60% di questi pazienti sviluppa una depressione grave entro il primo anno dall'ictus. A questo proposito, è emersa una correlazione tra il fumo e la depressione, il disturbo da deficit di attenzione e disturbi simili. La corteccia prefrontale ha anche connessioni reciproche con il sistema di attivazione staminale e il funzionamento delle regioni prefrontali dipende fortemente dall'equilibrio attivazione/inibizione. La corteccia prefrontale è ricca di recettori per l'acetilcolina, D4, glutammato e GABA. Il fatto è che la corteccia prefrontale svolge molte funzioni complesse, che devono essere messe insieme e ordinate, quindi vale la pena di attivare il glutammato o l'acetilcolina da qualche parte, e di rallentarli da qualche altra parte.
Amigdala.
Grazie ai suoi collegamenti con l'ipotalamo, l'amigdala influisce sul sistema endocrino e sul comportamento riproduttivo. Le funzioni dell'amigdala sono associate alla fornitura di comportamenti difensivi, vegetativi, motori, reazioni emotive, motivazione di comportamenti riflessi condizionati. Ovviamente, sono direttamente collegate allo stato d'animo di una persona, ai suoi sentimenti, agli istinti e, eventualmente, alla memoria di eventi recenti. L'amigdala reagisce con molti dei suoi nuclei a irritazioni visive, uditive, interocettive, olfattive e cutanee. Tutte queste irritazioni hanno un impatto sull'attività dei nuclei dell'amigdala, cioè i nuclei dell'amigdala sono polisensoriali. La reazione del nucleo agli stimoli esterni dura, di norma, fino a 85 ms, cioè molto meno della reazione della nuova corteccia a tali stimoli. L'amigdala svolge un ruolo importante nella formazione delle emozioni.
Nell'uomo e negli animali, questa struttura cerebrale sottocorticale è coinvolta nella formazione di emozioni negative (paura) e positive (piacere), nella formazione della memoria, soprattutto recente e associativa. I disturbi del funzionamento dell'amigdala causano nelle persone varie forme di paura patologica, aggressività, depressione, shock post-traumatico. L'amigdala è ricca di recettori per i glucocorticoidi e, pertanto, è particolarmente sensibile allo stress. Esistono anche recettori oppioidi delta (δ) (DOP), responsabili dell'analgesia, degli effetti antidepressivi e della dipendenza fisica, e recettori kappa-opioidi (KOP) che causano afrore, miosi, inibizione della produzione di ADH. Quando il recettore oppioide viene attivato, viene inibita l'adenilato ciclasi, che svolge un ruolo importante nella sintesi del messaggero secondario cAMP (cAMP) e nella regolazione dei canali ionici. La chiusura dei canali del calcio potenziale-dipendenti nel neurone presinaptico porta a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (come il glutammato). L'attivazione dei canali del potassio nel neurone postsinaptico porta all'iperpolarizzazione della membrana. Questo riduce la sensibilità del neurone ai neurotrasmettitori eccitatori. La somministrazione sistemica di nicotina provoca il rilascio di oppioidi endogeni (endorfine, encefaline e dinorfine).
Inoltre, la somministrazione sistemica di nicotina induce il rilascio di metionina-encefalina nelle corna dorsali del midollo spinale. Pertanto, la nicotina ha effetti neurofisiologici acuti, tra cui un effetto antinocicettivo, e ha anche la capacità di attivare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Il coinvolgimento del sistema oppioide endogeno nell'analgesia è mediato dai nAChR α4β2 e α7, mentre l'attivazione dell'asse HGH è mediata da α4β2 e non da α7. Ciò induce i ricercatori a ritenere che gli effetti della nicotina sui sistemi oppioidi endogeni siano mediati da α7 e non da α4β2. L'antagonista del recettore oppioide naloxone (NLX) provoca l'astinenza da nicotina dopo somministrazione ripetuta e l'astinenza da nicotina indotta da NLX è inibita dall'introduzione di un antagonista del recettore oppioide. L'astinenza da nicotina indotta da NLX è inibita anche dalla somministrazione di un antagonista α7, ma non di un antagonista α4β2. In sintesi, questi dati indicano che l'analgesia indotta da NLX e lo sviluppo della dipendenza fisica sono mediati dai sistemi oppioidi endogeni, attraverso gli a7 nAchRsF. I recettori AMPA del glutammato, così come i recettori per l'ossitocina, attivando l'amigdala attraverso i suoi recettori, e il fatto stesso di attivare l'amigdala, provocano gli stessi effetti: riduzione dell'ansia e promozione delle interazioni sociali, effetto stimolante. È interessante notare che i recettori per il neuropeptide Y modulano il lavoro dei recettori GABA e NMDA, che in ultima analisi hanno il già citato effetto stimolante.
Nell'amigdala c'è un'alta densità di recettori D1 associati alle proteine G e che attivano l'adenilato ciclasi. Hanno anche un'inibizione postsinaptica, che è un'ottima "miccia" per il fatto che la sovrastimolazione dell'amigdala in condizioni di depressione e stress cronico è associata a un aumento dell'ansia e dell'aggressività. Proprio a causa della formazione di emozioni in risposta alla somministrazione di nicotina, e alla formazione di memoria, reazioni, riflessi. L'amigdala svolge un ruolo importante nella dipendenza da nicotina e nel mediarne gli effetti.
Ipotalamo.
L'ultimo dei bersagli più importanti della nicotina nel sistema nervoso centrale è l'ipotalamo. Il contatto con la nicotina attiva i neuroni POMK che, secondo un articolo pubblicato su Science, riducono l'appetito attraverso la loro attivazione. Inoltre, i neuroni POMK sono coinvolti nelle reazioni analgesiche descritte in precedenza. Inoltre, la nicotina aumenta la secrezione del neuropeptide Y. Tuttavia, non tutto è chiaro su questo neuropeptide, che verrà esaminato di seguito. L'ipotalamo esprime anche recettori per la leptina, per le orexine (OX2) e, inoltre, secerne orexine. Le orexine (note anche come ipocretine 1 e 2) svolgono un ruolo nella regolazione dell'appetito, del sonno e della dipendenza da alcune sostanze stupefacenti. In caso di carenza di orexine, si sviluppano narcolessia e obesità, nonostante la perdita di appetito. Se c'è un eccesso di orexine, invece, sono presenti insonnia e anoressia. L'attività delle orexine è anche associata ai processi metabolici (lipolisi), all'aumento della pressione sanguigna e persino ai processi di regolazione del ciclo mestruale nelle donne e di regolazione dell'espressione genica nelle cellule del sertolo negli uomini. Sembra anche che rispondano ai livelli di glucosio nel sangue.
È stato dimostrato che l'assunzione cronica di nicotina aumenta il livello di orexine, anche se non è chiaro come. Gli autori si limitano a ritenere che l'effetto avvenga attraverso un meccanismo α4β2-dipendente, che è stato rivelato da più di un metodo di immunoistochimica. L'indicatore principale era il livello delle subunità MRNA del recettore nicotinico. Personalmente, ritengo che tutto ciò sia dovuto all'attivazione dei neuroni orexina (tra l'altro, non sono tantissimi, solo qualche migliaio per cervello, ma hanno proiezioni verso altre zone importanti).
Va detto che l'assunzione di nicotina provoca il rilascio di noradrenalina dal nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. Tra l'altro, la stessa cosa avviene contemporaneamente nell'amigdala attraverso il potenziamento NMDA e attraverso cascate che coinvolgono l'ossido nitrico. Poiché l'ipotalamo è strettamente collegato all'ipofisi, è essenziale notare che negli esperimenti sull'interazione dell'ipofisi con la nicotina si è scoperto che l'ossitocina viene rilasciata separatamente dalla vasopressina e che la nicotina provoca un aumento del rilascio di quest'ultima. Questa informazione è stata significativa per l'umanità - questo spiega gli effetti poco chiari: la somministrazione intra-carotidea o endovenosa di nicotina è stata accompagnata da un aumento della pressione sanguigna, mentre la somministrazione intraspinale di piccole dosi è stata accompagnata da una sua diminuzione; torneremo su questi effetti nella prossima parte dell'articolo.
Effetti "periferici" della nicotina.
È noto che la nicotina attiva il sistema simpatico e, in generale, tutti i seguenti eventi sono prevedibili: la pressione sanguigna aumenta, la frequenza cardiaca aumenta, la mobilità e l'ansia aumentano a causa della produzione di glucocorticoidi da parte delle ghiandole surrenali. Nel frattempo, i glucocorticoidi hanno la proprietà di regolare l'infiammazione e la risposta immunitaria. Aumentano la neutrofilopoiesi e il contenuto di granulociti neutrofili nel sangue. Inoltre, migliorano la risposta dello sviluppo delle cellule neutrofile nel midollo osseo ai fattori di crescita G-CSF e GM-CSF e alle interleuchine, riducono l'effetto dannoso delle radiazioni e della chemioterapia dei tumori maligni sul midollo osseo e riducono il grado di neutropenia causato da questi effetti. Per questo motivo, i glucocorticoidi sono ampiamente utilizzati in medicina per la neutropenia causata da chemioterapia e radioterapia, nonché per le leucemie e le malattie linfoproliferative. Ma non è finita qui: l'acetilcolina è un mediatore pregangliare del sistema simpatico, che provoca il rilascio di adrenalina e i suoi effetti simpatici. Inibiscono l'attività di vari enzimi che distruggono i tessuti - proteasi e nucleasi, metalloproteinasi di matrice, ialuronidasi, fosfolipasi A2 e altri, inibiscono la sintesi di prostaglandine, chinine, leucotrieni e altri mediatori infiammatori a partire dall'acido arachidonico. Inoltre, riducono la permeabilità delle barriere tissutali e delle pareti vascolari, inibiscono l'essudazione di liquidi e proteine nel focolaio di infiammazione, la migrazione dei leucociti verso il focolaio (chemiotassi) e la proliferazione del tessuto connettivo nel focolaio, stabilizzano le membrane cellulari, inibiscono la perossidazione lipidica, la formazione di radicali liberi nel focolaio di infiammazione e molti altri processi che svolgono un ruolo nello sviluppo dell'infiammazione. La manifestazione di effetti immunostimolanti o immunosoppressivi dipende dalla concentrazione di ormoni glucocorticoidi nel sangue. Il fatto è che la sottopopolazione dei T-soppressori è significativamente più sensibile agli effetti deprimenti di basse concentrazioni di glucocorticoidi rispetto alle sottopopolazioni dei T-aiutanti e dei T-killer, nonché delle cellule B.
Vale anche la pena di menzionare che, poiché la nicotina ha un particolare effetto vasocostrittore, alcuni problemi possono essere direttamente correlati a un insufficiente apporto di sangue al feto nelle donne in gravidanza. Esiste una correlazione tra il fumo in gravidanza e lo sviluppo dell'obesità nel bambino, in media, all'età di 9 anni. Non è noto se ciò sia dovuto all'effetto della nicotina sull'ipotalamo in via di sviluppo e, di conseguenza, ai disturbi del sistema endocrino, ma finora questa ipotesi è la più diffusa. Un esempio confermato dell'effetto endocrinologico della nicotina in particolare (in tutti gli esperimenti presentati, alle femmine in gravidanza/allattamento vengono iniettati sali di nicotina in vari modi) sul feto può essere il fatto che essa provoca disturbi nell'attività delle cellule paratiroidee del feto insieme a un aumento dell'attività delle cellule tiroidee. Insieme all'attivazione del sistema simpatico della madre e del feto, ciò può spiegare perché i figli di madri esposte alla nicotina sono spesso iperattivi, capricciosi e irritabili. Questo effetto rimane evidente durante il primo mese di vita nei ratti, ma non sono stati condotti ulteriori studi.
Altri problemi sorgono associati all'iperattività in età precoce: l'attività delle funzioni promotrici neuronali viene inibita; il bambino piange eccessivamente, poi diventa apatico e letargico; pallore; nei casi più gravi, il bambino ha una privazione del sonno; ritardi nella memoria e problemi di apprendimento (come l'iperattività, anche l'asma nei bambini è considerata causata dalla nicotina.
Inoltre, la nicotina provoca un aumento del numero di neuroni dopaminergici e dei recettori della dopamina durante il periodo prenatale, il che non è un evento positivo per il feto: dopo la nascita, prima o poi (durante l'allattamento e dopo la sua interruzione, mentre il consumo di nicotina da parte della madre è continuato), la sua assunzione sarà interrotta, la quantità di dopamina diminuirà e questo sarebbe dannoso per tutti i soggetti coinvolti. Le madri esposte alla nicotina danno alla luce bambini con un peso corporeo ridotto. Ma questo non è così interessante come il fatto che hanno anche un maggiore contenuto di TGF-β e ossido nitrico, marcatori di infiammazione. L'ossido nitrico è presumibilmente rilasciato dal meccanismo discusso nell'articolo. Inoltre, le conseguenze ritardate includono il fatto che la prole dei "consumatori di nicotina" ha maggiori probabilità di formare un fenotipo ipertensivo: l'esposizione prenatale alla nicotina attiva il meccanismo di metilazione del DNA, che regola l'espressione dei geni del recettore dell'angiotensina-II (AT-1aR, ma non AT-1bR).
Stress ossidativo e apoptosi dovuti all'uso di nicotina.
Nel fumo di sigaretta sono presenti monossidi di azoto e di carbonio, oltre a molte altre sostanze (tra le quali ci sono solo sostanze del registro delle sostanze cancerogene). Ci sono anche le resine, che semplicemente non permettono il normale scambio di gas nei polmoni. L'apoptosi si verifica specificamente a causa dell'attivazione della caspasi-3 da parte di forme di ossigeno attivo; tra l'altro, questa cascata viene bloccata con successo dall'acido ascorbico. La nicotina stessa non figura nell'elenco delle sostanze cancerogene e non solo non provoca l'apoptosi, ma la previene. Ha un effetto più citoprotettivo, soprattutto sui neuroni. Il fumo stesso è una sorta di fattore immunosoppressivo e, sopprimendo la risposta immunitaria, aumenta il rischio di sviluppare vari tumori.
I processi di displasia si sviluppano nei pazienti con una storia di fumo a causa del fatto che le resine si depositano sulle pareti dei bronchi, degli alveoli, lo scambio di gas diventa difficile - e quindi le cellule iniziano a proliferare. Inoltre, uno studio dimostra che se una persona continua a fumare durante la chemioterapia/radioterapia, l'efficacia del trattamento si riduce significativamente a causa della resistenza indotta dalla nicotina. Sopprimendo il sistema immunitario, la nicotina e gli altri prodotti della combustione del tabacco aumentano il rischio di proliferazione delle cellule tumorali già esistenti, ovunque esse si trovino. Inoltre, le cellule tumorali vivono principalmente di glicolisi, per cui la vasocostrizione provoca l'ipossia dell'organo e la sua compromissione funzionale, mentre le cellule tumorali vi prosperano. Il tumore più comune nei fumatori è quello al polmone, perché è lì che si depositano i principali prodotti della combustione, oltre alla nicotina.
Tra le altre cose, l'effetto della nicotina sul sistema immunitario è di grande interesse. Su questo argomento si possono trovare diverse affermazioni, che possono facilmente confondere. Cerchiamo di capirlo: la nicotina riduce l'immunità sistemica, ma innalza quella locale - ad esempio, la nicotina viene utilizzata per il morbo di Crohn, cioè la colite causata dalla tossina Clostridium Difficile (ma non dall'ileite), innalzando il livello di IL-4, sostanza P e altri peptidi pro-infiammatori. In caso di ustioni, invece, riduce la quantità di citochine pro-infiammatorie, che si formano in modo eccessivo nelle lesioni termiche (intendiamo gruppi di controllo con ustioni di almeno il 30% della superficie corporea, in modo che la reazione pro-infiammatoria avesse un carattere sistemico). I recettori Toll-like svolgono un ruolo importante nello sviluppo della sepsi; è stato scoperto che la somministrazione intraperitoneale di nicotina (400 µg/kg) inibisce questi recettori attraverso a7nAchR attivando la fosfoinositide-3 chinasi. Tuttavia, è discutibile se ciò sia positivo o negativo in presenza di un'infezione. Attraverso lo stesso a7nAchR, sorprendentemente, riduce il decorso dell'obesità.
Inoltre, i diabetici/obesi fumatori hanno meno probabilità di avere la colite ulcerosa, che compare anche come conseguenza dell'infiammazione locale. Allo stesso modo antinfiammatorio, attraverso α7nAchR, protegge i reni dall'ischemia, riducendo la quantità di fattore di necrosi tumorale alfa, varie chemochine e prevenendo anche l'infiltrazione di neutrofili. Ciononostante, la questione della nascita di bambini con un maggior contenuto di marcatori infiammatori rimane aperta.
Per quanto riguarda la genetica, i dati attuali indicano che la nicotina può regolare l'espressione di geni/proteine coinvolti in varie funzioni, come ERK1/2, CREB e C-FOS, e modulare anche alcune vie biochimiche, ad esempio con la mitogeno-proteina chinasi A attivata (MARK), la segnalazione della fosfatidilinositolo fosfatasi, un fattore di crescita di segnalazione, e le vie dell'ubiquitina-proteasoma. I tre geni associati alla dipendenza da nicotina sono il recettore degli estrogeni 1 (ESR1), l'arrestina beta 1 (ARRB1) e ARRB2. L'ESR1, come recettore specifico dell'ormone sessuale nucleare, è ampiamente distribuito nei neuroni dopaminergici del mesencefalo e può modulare il rilascio di neurotrasmettitori del sistema di ricompensa del cervello. Inoltre, ESR1 svolge un ruolo importante nel processo di apoptosi. ARRB1 e ARRB2 sono ampiamente utilizzati come proteine di costruzione. Possono regolare diverse proteine di segnalazione intracellulare coinvolte nella proliferazione e nella differenziazione cellulare e svolgono un ruolo critico nelle proprietà mitogeniche e anti-apoptotiche della nicotina. Sono stati condotti esperimenti su ratti con esposizione alla nicotina e successiva brusca interruzione della sua assunzione (3,2 mg/kg/die, 14 giorni): le femmine intatte hanno mostrato ansia e aumento dell'espressione dei geni CRF, UCN e DRD1. Durante la somministrazione di nicotina, le femmine intatte hanno mostrato una diminuzione dell'espressione dei geni CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e un aumento del CRF-BP. Questo schema di risultati era assente nelle femmine con ovariectomia.
Questi processi sono localizzati nel nucleo accumbens. In altre parole, quando la somministrazione di nicotina è stata interrotta, i geni associati allo stress sono stati attivati nel nucleo accumbens. Il rapporto con la nicotina è determinato in modo significativo anche da un polimorfismo a singolo nucleotide nel gene rs16969968, un gene che codifica la subunità α5 del recettore dell'acetilcolina. Ai soggetti è stato chiesto di fumare regolarmente sigarette contenenti nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Gli omozigoti portatori dell'allele analizzato (G: G) hanno mostrato un volume di boccata significativamente ridotto, mentre i portatori di alleli polimorfici (A: G o A: A) hanno inalato un volume equivalente sia di placebo che di sigarette vere. Idati ottenuti suggeriscono che il volume di un tiro può essere un criterio fenotipico oggettivo più utile del numero di sigarette al giorno.
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