Introduzione
Lapentazocina, venduta tra l'altro con il nome commerciale Talwin, è un antidolorifico utilizzato per il trattamento del dolore da moderato a grave. Si ritiene che agisca attivando (agonizzando) i recettori κ-opioidi (KOR) e i recettori μ-opioidi (MOR). In quanto tale, viene definito un oppioide, poiché produce i suoi effetti sul dolore interagendo con i recettori oppioidi. Dal punto di vista chimico, è classificato come benzomorfano e si presenta in due enantiomeri, ovvero molecole esattamente speculari (non sovrapponibili) l'una all'altra. È stato brevettato nel 1960 e approvato per uso medico nel 1964. Di solito, nelle sue formulazioni orali, viene associato al naloxone per evitare che le persone schiaccino le compresse, le sciolgano in un solvente (come l'acqua) e se le iniettino per ottenere uno sballo (poiché il naloxone somministrato per via orale non produce effetti negativi sugli oppioidi, mentre la somministrazione per via endovenosa o intramuscolare sì).
Attrezzatura e vetreria:- Matracci a fondo tondo da 2 L e 500 mL (RBF);
- Agitatore magnetico con riscaldatore;
- Asta di vetro e spatola;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,1 a 200 g);
- Condensatore a ricaduta;
- Pallone Buchner e imbuto (al posto dell'imbuto Buchner si può usare il filtro Schott);
- Imbuto separatore da 1 L;
- Macchina Rotovap;
- Fonte di vuoto;
- Pipetta Pasteur;
- Bagno ad acqua;
- 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 Becher.
Reagenti:
- 42,2 g di 2-fenilcloroetano (1);
- 35,7 g di 3,4-lutidina (2);
- 36,3 g di p-metossibenzil magnesio cloruro (4);
- 6,0 g di 1-bromo-3-metil-2-butene (7);
- 14 g di cloruro di ammonio (NH4Cl);
- 200 mL di acetone;
- 1,5 L di etere dietilico (Et2O);
- ~2 L Acqua distillata;
- ~300 mL Etanolo (EtOH);
- 3,9 g di boroidruro di sodio (NaBH4);
- 17,5 g Acido fosforico 85% (H3PO4);
- ~50 g Idrossido di sodio;
- 9,1 g Acido ossalico;
- 145 mL Acido acetico (AcOH);
- 285 mL Acido idrobromico 62% (HBr);
- 800 mL di alcol isopropilico (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g Bicarbonato di sodio (NaHCO3);
- 125 mL Dimetilfomamide (DMF);
- 5 mL di acido cloridrico (HCl) (25 mL di soluzione acquosa);
- ~50 mL Idrossido di ammonio (NH4OH).
2-Dimetilallyl-5,9-dimetil-2′-idrossibenzomorfano:
Punto di ebollizione: 403,5 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 145,4-147,2 °C;
Peso molecolare: 285,42 g/mole;
Densità: 1,0±0,1 g/mL;
Numero di CAS: 359-83-1.
Procedura
1-Benzil-3,4-dimetilpiridinio cloruro (3)Una soluzione di 42,2 g di 2-fenilcloroetano (1) e 35,7 g di 3,4-lutidina (2) in 100 mL di acetone è stata lasciata riposare per una notte a temperatura ambiente in un pallone a fondo tondo (RBF) da 500 mL. Il prodotto (3), ottenuto con una resa dell '81-89 % in due colture, ha un p.p. di 196-197°С.
1-Benzil-2-(p-metossibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetraidropiridina (5)
Il reattivo di Grignard da 36,3 g di p-metossibenzilcloruro (4) (usando 3 L di Et2O/mole per ridurre l'accoppiamento) in 600 mL è stato aggiunto a 32,8 g di (3) in Et2O in 2 L di RBF. La miscela è stata agitata e fatta rifluire per 1,5 h con condensatore a ricadere e versata in una soluzione di NH4Cl 14 g in H2O. Il bianisile grezzo è stato rimosso per filtrazione, lo strato di Et2O è stato separato e lavato con H2O, e la diidropiridina è stata isolata come residuo grezzo (57,5 g) per rimozione dell'Et2O. Questo è stato ridotto in EtOH con 3,9 g di NaBH4 in H2O. La miscela di reazione è stata agitata per una notte a temperatura ambiente e l'EtOH è stato rimosso in vacuo. La fase acquosa è stata estratta con Et2O e quest'ultima è stata estratta in più riprese con un totale di 17,5 g di 85% H3PO4 in 400 mL di H2O. L'aggiunta di un eccesso di NaOH acquoso al 35% agli estratti acidi, l'estrazione dell'olio risultante in Et2O, l'essiccazione, la filtrazione e la concentrazione hanno permesso di ottenere 32,5 g di base grezza. Questa è stata aggiunta a 9,1 g di acido ossalico in 100 mL di acetone per precipitare 31,2 g di (5) ossalato, m.p. 153-158°С.
Il reattivo di Grignard da 36,3 g di p-metossibenzilcloruro (4) (usando 3 L di Et2O/mole per ridurre l'accoppiamento) in 600 mL è stato aggiunto a 32,8 g di (3) in Et2O in 2 L di RBF. La miscela è stata agitata e fatta rifluire per 1,5 h con condensatore a ricadere e versata in una soluzione di NH4Cl 14 g in H2O. Il bianisile grezzo è stato rimosso per filtrazione, lo strato di Et2O è stato separato e lavato con H2O, e la diidropiridina è stata isolata come residuo grezzo (57,5 g) per rimozione dell'Et2O. Questo è stato ridotto in EtOH con 3,9 g di NaBH4 in H2O. La miscela di reazione è stata agitata per una notte a temperatura ambiente e l'EtOH è stato rimosso in vacuo. La fase acquosa è stata estratta con Et2O e quest'ultima è stata estratta in più riprese con un totale di 17,5 g di 85% H3PO4 in 400 mL di H2O. L'aggiunta di un eccesso di NaOH acquoso al 35% agli estratti acidi, l'estrazione dell'olio risultante in Et2O, l'essiccazione, la filtrazione e la concentrazione hanno permesso di ottenere 32,5 g di base grezza. Questa è stata aggiunta a 9,1 g di acido ossalico in 100 mL di acetone per precipitare 31,2 g di (5) ossalato, m.p. 153-158°С.
5,9-dimetil-2'-idrossi-6,7-benzomorfano (6)
Una miscela di 53,8 g di ossalato (5) grezzo, 145 mL di AcOH e 285 mL di HBr al 62% è stata fatta rifluire per 22 h in 2 L di RBF, concentrata in vacuo e diluita con 800 mL di i-PrOH. Lo slurry è stato agitato, concentrato a circa 250 mL, raffreddato e filtrato. Il prodotto è stato raccolto in EtOH e precipitato con circa un volume uguale di Et2O per dare 23,7 g di (5) come idrobromuro, m.p. 259-262°С.
Una miscela di 53,8 g di ossalato (5) grezzo, 145 mL di AcOH e 285 mL di HBr al 62% è stata fatta rifluire per 22 h in 2 L di RBF, concentrata in vacuo e diluita con 800 mL di i-PrOH. Lo slurry è stato agitato, concentrato a circa 250 mL, raffreddato e filtrato. Il prodotto è stato raccolto in EtOH e precipitato con circa un volume uguale di Et2O per dare 23,7 g di (5) come idrobromuro, m.p. 259-262°С.
2-Dimetil-5,9-dimetil-2′-idrossibenzomorfano (Pentazocina) (8)
Una miscela agitata di 9,7 g di 5,9-dimetil-2'-idrossi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g di 1-bromo-3-metil-2-butene (7), 5,0 g di bicarbonato di sodio e 125 mL di dimetilfomamide (DMF) è stata fatta rifluire per 4,5 h in 500 mL di RBF con condensatore a riflusso. La miscela di reazione è stata filtrata e il panetto filtrante è stato lavato con etanolo. Il solvente è stato rimosso in vacuo e il prodotto è stato sciolto in etere e filtrato da una piccola quantità di materiale insolubile. Lo strato di etere è stato estratto con 5 ml di acido cloridrico in 20 mL di acqua. L'aggiunta di idrossido di ammonio diluito alla fase acquosa ha fatto precipitare 10,6 g di prodotto grezzo (8), m.p. 128-139°С. Due ricristallizzazioni da metanolo acquoso hanno dato 8,2 g, m.p. 145-148°С. Un secondo esperimento su scala doppia ha dato 18,2 g di materiale ricristallizzato.
Una miscela agitata di 9,7 g di 5,9-dimetil-2'-idrossi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g di 1-bromo-3-metil-2-butene (7), 5,0 g di bicarbonato di sodio e 125 mL di dimetilfomamide (DMF) è stata fatta rifluire per 4,5 h in 500 mL di RBF con condensatore a riflusso. La miscela di reazione è stata filtrata e il panetto filtrante è stato lavato con etanolo. Il solvente è stato rimosso in vacuo e il prodotto è stato sciolto in etere e filtrato da una piccola quantità di materiale insolubile. Lo strato di etere è stato estratto con 5 ml di acido cloridrico in 20 mL di acqua. L'aggiunta di idrossido di ammonio diluito alla fase acquosa ha fatto precipitare 10,6 g di prodotto grezzo (8), m.p. 128-139°С. Due ricristallizzazioni da metanolo acquoso hanno dato 8,2 g, m.p. 145-148°С. Un secondo esperimento su scala doppia ha dato 18,2 g di materiale ricristallizzato.
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