Sintesi della fenazocina (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introduzione

La fenazocina (nomi commerciali Prinadol, Narphen) è un farmaco analgesico oppioide, correlato alla pentazocina e con un profilo di effetti simile. Gli effetti della fenazocina includono analgesia ed euforia, ma possono anche includere disforia e allucinazioni ad alte dosi, probabilmente a causa dell'azione sui recettori κ-opioidi e σ. La fenazocina sembra essere un analgesico molto più forte con meno effetti collaterali rispetto alla pentazocina, probabilmente grazie a un rapporto di legame μ/κ più favorevole. La fenazocina è un analgesico molto più potente della pentazocina e di altri farmaci della serie dei benzomorfani, molto probabilmente per la presenza di una sostituzione N-fenilica, nota per potenziare l'attività μ-opioide in molte classi di analgesici oppioidi. Di conseguenza, la fenazocina ha una potenza pari a circa 4 volte quella della morfina come analgesico.

Apparecchiature e vetreria:

• Palloni a fondo tondo da 250 e 100 mL;
• 50 mL Matracci a due colli a fondo tondo;
• Agitatore magnetico;
• Pallone Buchner e imbuto (si può usare il filtro Schott al posto dell'imbuto Buchner) 100-500 ml;
• Asta di vetro e spatola;
• Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
• Bilancia da laboratorio (adatta da 0,01 a 100 g);
• 500 mL x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Becher;
• Bagnomaria con acqua ghiacciata;
• Pipetta Pasteur;
• Condensatore a ricaduta;
• Imbuto separatore, 500 ml;
• Tappo a setto;
• Gorgogliatore di azoto con ballon ~10-20 L (1 atm);
• Termometro da laboratorio (da -20 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio a tre colli;
• Bagno di Dewar (per la produzione di -78 gradi) e ghiaccio secco (CO2);
• Kit percromatografia flash (colonna e gel di silice);
• Macchina Rotovap;
• Fonte di vuoto.

Reagenti.

• 3,4-lutidina (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Etere dietilico (Et2O) 450 mL;
• bromuro di 2-feniletile (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Boroidruro di sodio (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanolo (MeOH) 100 mL;
• Acqua distillata (H2O) 300 mL;
• Solfato di sodio (Na2SO4) anidro ~100 g;
• Cloruro di sodio ~50 g;
• Trifluoruro di boro eterato (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butilitio (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-Metossibenzilcloruro 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Acido cloridrico 5% (HCl);
• Carbonato di sodio (Na2CO3);
• Cloroformio (CHCl3) 140 mL;
• Esano ~200 mL;
• Acetato di etile (EtOAc) ~200 mL;
• Acido idrobromico 48% (HBr) 10 mL;
• Idrossido di ammonio (NH4OH);
• Trietilammina ~10 ml;

2′-Idrossi-5,9-dimetil-2-fenetil-6,7-benzomorfano:
Punto di ebollizione: 461,0±45,0 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 181-182 °C;
Peso molecolare: 321,46 g/mole;
Densità: 1,1±0,1 g/mL;
Numero di CAS: 127-35-5.

Procedura

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetraidropiridina (3)

A una soluzione agitata raffreddata a ghiaccio di 3,4-lutidina (1) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) in etere etilico secco (100 mL), è stato aggiunto il bromuro di 2-feniletile (2) (8,25 g, 44,5 mmol) e la soluzione risultante è stata agitata per 24 ore a temperatura ambiente in un pallone a fondo tondo da 250 ml. Il sale di piridinio precipitato è stato filtrato e lavato accuratamente con etere etilico. A una soluzione raffreddata con ghiaccio di questo sale (10 g, 40,1 mmol) in metanolo acquoso all'80% (100 mL) è stata aggiunta boroidruro di sodio (2,98 g, 80 mmol) in piccole porzioni. Dopo il completamento dell'aggiunta, la soluzione è stata riscaldata a riflusso per 1 ora. Il metanolo è stato rimosso a pressione ridotta e alla massa residua è stata aggiunta acqua (50 mL). È stato estratto con etere etilico (5 x 40 mL) e lo strato organico combinato è stato lavato con salamoia e asciugato su solfato di sodio anidro e concentrato in vacuo. Il residuo è stato distillato sotto pressione ridotta per dare (3) come liquido giallo pallido (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metossibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetraidropiridina (4)

In un matraccio a due colli a fondo tondo da 50 mL, essiccato alla fiamma e dotato di barra di agitazione, tappo a setto e gorgogliatore di azoto, è stata raffreddata a -78°С una soluzione dell'ammina (3) (0,5 g, 2,35 mmol) sotto atmosfera di azoto ed è stata aggiunta BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Il contenuto è stato agitato per 10 minuti, quindi è stato aggiunto s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) e l'agitazione è proseguita per 30 minuti. La miscela di reazione è stata calmata con p-metossibenzilcloruro (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Dopo 10 minuti di agitazione a -78°С, la temperatura è stata lasciata salire a -30°С per 30 minuti. Il contenuto è stato quindi versato in etere etilico (50 mL) ed estratto con HCl 5% (4 x 10 mL). Lo strato acido combinato è stato reso basico con Na2CO3 solido ed estratto con cloroformio (3 x 20 mL). Lo strato organico combinato è stato lavato con acqua, salamoia e asciugato su solfato di sodio anidro. Il solvente è stato evaporato in vacuo e l'olio residuo è stato sottoposto a cromatografia su colonna su gel di silice. L'eluizione con esano-etil acetato (6:4) ha dato l'ammina a-alchilata (3) (0,49 g, 64 %) come liquido viscoso.

(+/-)-Fenazocina (5)

La reazione dell'ammina (4) (0,3 g, 8,9 mmol) con il 48% di HBr (10 mL) è stata riscaldata a 135°С per 24 h in un pallone a fondo tondo da 100 mL. La soluzione raffreddata è stata diluita con acqua (20 mL) e resa basica con idrossido di ammonio. La miscela è stata estratta con cloroformio (4 x 20 mL) e lo strato organico combinato è stato lavato con salamoia ed essiccato su solfato di sodio anidro. Il solvente è stato rimosso in vacuo e il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna su gel di silice. L'eluizione con esano-etilacetato-trietilammina (60:35:5) ha dato (+/-)-Fenazocina (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Questa potrebbe essere una buona sintesi, dato che i reagenti sono facilmente reperibili.