Introduzione
Esistono tre metodi abbastanza diretti per la sintesi della PCP e dei suoi derivati: quelli che impiegano un intermedio nitrilico (Schema I), quelli che impiegano un intermedio enaminico (Schema II). La scelta del metodo dipende dal particolare analogo desiderato e dai reagenti disponibili. Esistono altre vie promettenti per ottenere analoghi della PCP che sono apparse in letteratura ma che non hanno ricevuto altrettanta attenzione da parte dei chimici clandestini. La via III produce la 1-fenil-1-cicloesilammina (PCA), che è di per sé una droga attiva e può anche essere usata come intermedio nella sintesi della PCP e di altri analoghi più potenti. Lo schema III prevede l'uso dell'1-fenil-1-cicloesanolo (PCOH) come intermedio. Nello Schema III, il PCOH viene fatto reagire con NaCN e H2SO4 per dare N-formil PCA (reazione di Ritter), che può poi essere idrolizzato a PCA con acido o base. Il PCOH utilizzato per queste reazioni può essere preparato a partire dal cicloesanone e dal bromuro di fenilmagnesio o dal fenilitio oppure ottenuto in commercio. Probabilmente il metodo di sintesi alternativo più promettente è mostrato nello Schema IV. In questo metodo, la N-benzoil piperidina viene fatta reagire con il derivato di litio o magnesio dell'1,5-dibromopentano per ottenere PCP in un unico passaggio.
Punto di ebollizione: 340 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 233-235 °C (sale di cloridrato);
Peso molecolare: 279,85 g/mole;
Densità: 1,013 g/mL (20 °C);
Numero CAS: 956-90-1.
Punto di ebollizione: 340 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 233-235 °C (sale di cloridrato);
Peso molecolare: 279,85 g/mole;
Densità: 1,013 g/mL (20 °C);
Numero CAS: 956-90-1.
Schema I. Sintesi della PCC
Il metodo più comunemente utilizzato per la produzione di PCP nei laboratori clandestini si basa sulla reazione di Bruylants, ovvero lo spostamento di un alfa-ammino nitrile da parte di un reagente organometallico. Lo schema generale di questa reazione è mostrato nello Schema I. Le fasi sono due: la preparazione di un intermedio nitrilico (PCC) e la reazione di questo intermedio con un reagente di Grignard. L'intermedio PCC può essere sintetizzato attraverso diverse vie, due delle quali sono qui illustrate. Una tipica operazione clandestina in batch può essere eseguita su una scala da 3 a 5 molari ed è solitamente limitata dalla quantità di piperidina da impiegare (di solito un massimo di 500 g). Questa via ha una resa complessiva di ~60%, con un punteggio di difficoltà pari a 2 su 10 e un punteggio di pericolosità pari a 4 su 10.
Metodo 1:
Il primo metodo prevede la reazione del cicloesanone con il sale cloridrato di piperidina e NaCN o KCN acquosi (rif. 11) . Questo è il metodo più diretto ed è quello più comunemente usato nei laboratori clandestini. Sebbene non sia stato riportato, sembra che ci sia il rischio di sviluppare gas HCN mortale quando si segue questa procedura. Per ridurre questo pericolo, la reazione deve essere eseguita con un'ottima ventilazione e la quantità di acido deve essere regolata attentamente in modo che la soluzione si trovi nell'intervallo di pH corretto. Se la soluzione diventa troppo acida, il pericolo di evoluzione dell'HCN aumenta. Dopo aver lasciato riposare la soluzione per una notte, il PCC generalmente cristallizza in forme simili al ghiaccio. Se il PCC non si è cristallizzato dopo una notte di riposo, la procedura comune nei laboratori clandestini consiste nell'estrarre la soluzione con benzina bianca (carburante di Coleman) o benzene, e asciugare la soluzione con l'aggiunta di un sale anidro come solfato di magnesio, cloruro di calcio o carbonato di potassio. Questa soluzione di PCC in solvente può ora essere utilizzata direttamente nella fase successiva per l'aggiunta al bromuro di fenile e magnesio.
Procedura
La piperidina, 85 g (99 mL, 1 mole), viene accuratamente miscelata con 84 ml di HCl conc. e 200 g di acqua ghiacciata, e il pH viene regolato a 3-4. A questa soluzione vengono aggiunti 98 g (104 mL, 1 mole) di cicloesanone, seguiti da 68 g (1,0 mole) di KCN in 150 mL di H2O (o 116 mL di NaCN acquoso al 40%) senza raffreddamento esterno ma con agitazione efficace. Dopo 2 ore la soluzione viene lasciata riposare per una notte, il precipitato cristallino viene raccolto, lavato con acqua fredda e asciugato. La resa di PCC sufficientemente puro per la fase successiva è di 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Metodo 1:
Il primo metodo prevede la reazione del cicloesanone con il sale cloridrato di piperidina e NaCN o KCN acquosi (rif. 11) . Questo è il metodo più diretto ed è quello più comunemente usato nei laboratori clandestini. Sebbene non sia stato riportato, sembra che ci sia il rischio di sviluppare gas HCN mortale quando si segue questa procedura. Per ridurre questo pericolo, la reazione deve essere eseguita con un'ottima ventilazione e la quantità di acido deve essere regolata attentamente in modo che la soluzione si trovi nell'intervallo di pH corretto. Se la soluzione diventa troppo acida, il pericolo di evoluzione dell'HCN aumenta. Dopo aver lasciato riposare la soluzione per una notte, il PCC generalmente cristallizza in forme simili al ghiaccio. Se il PCC non si è cristallizzato dopo una notte di riposo, la procedura comune nei laboratori clandestini consiste nell'estrarre la soluzione con benzina bianca (carburante di Coleman) o benzene, e asciugare la soluzione con l'aggiunta di un sale anidro come solfato di magnesio, cloruro di calcio o carbonato di potassio. Questa soluzione di PCC in solvente può ora essere utilizzata direttamente nella fase successiva per l'aggiunta al bromuro di fenile e magnesio.
Procedura
La piperidina, 85 g (99 mL, 1 mole), viene accuratamente miscelata con 84 ml di HCl conc. e 200 g di acqua ghiacciata, e il pH viene regolato a 3-4. A questa soluzione vengono aggiunti 98 g (104 mL, 1 mole) di cicloesanone, seguiti da 68 g (1,0 mole) di KCN in 150 mL di H2O (o 116 mL di NaCN acquoso al 40%) senza raffreddamento esterno ma con agitazione efficace. Dopo 2 ore la soluzione viene lasciata riposare per una notte, il precipitato cristallino viene raccolto, lavato con acqua fredda e asciugato. La resa di PCC sufficientemente puro per la fase successiva è di 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Il secondo metodo di sintesi del PCC prevede l'aggiunta di cicloesanone a una soluzione acquosa di bisolfito di sodio (NaHSO3), producendo l'addotto bisolfito. L'aggiunta di KCN o NaCN porta alla formazione di PCC. Questo metodo è molto semplice ed evita la possibilità di evoluzione dell'HCN.
Procedura
12,6 g di bisolfito di sodio vengono sciolti in 42 mL di H2O. Si aggiungono 10,6 g di cicloesanone agitando vigorosamente. L'addotto del bisolfito si forma immediatamente sotto forma di un impasto bianco e denso. Lo slurry viene quindi raffreddato con un bagno di ghiaccio e si aggiunge una soluzione di 7,86 g di KCN e 9,48 g di piperidina. Dopo un'agitazione di una notte a temperatura ambiente seguita da un raffreddamento in un bagno di ghiaccio, il PCC cristallizza. Il prodotto viene quindi filtrato, lavato con acqua ed essiccato (possibilmente in vacuo a 30 °C) per ottenere 10,9 g (86,6%) di materiale, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). La distillazione non è raccomandata o necessaria. Se il PCC non riesce a cristallizzare, può essere estratto con un solvente ed essiccato, come sopra.
Procedura
12,6 g di bisolfito di sodio vengono sciolti in 42 mL di H2O. Si aggiungono 10,6 g di cicloesanone agitando vigorosamente. L'addotto del bisolfito si forma immediatamente sotto forma di un impasto bianco e denso. Lo slurry viene quindi raffreddato con un bagno di ghiaccio e si aggiunge una soluzione di 7,86 g di KCN e 9,48 g di piperidina. Dopo un'agitazione di una notte a temperatura ambiente seguita da un raffreddamento in un bagno di ghiaccio, il PCC cristallizza. Il prodotto viene quindi filtrato, lavato con acqua ed essiccato (possibilmente in vacuo a 30 °C) per ottenere 10,9 g (86,6%) di materiale, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). La distillazione non è raccomandata o necessaria. Se il PCC non riesce a cristallizzare, può essere estratto con un solvente ed essiccato, come sopra.
1-fenilcicloesilpiperidina (PCP) con il metodo dei nitrili
ProceduraSi prepara una soluzione di 39 g (0,203 moli) di PCC in 50:50 etere:benzene o in solventi migliori come THF, esani/etere o toluene/etere. Questo viene aggiunto lentamente al bromuro di fenile e magnesio preparato da 79 g (57 mL, 0,53 mole) di bromobenzene e 12,3 g (0,505 mole) di Mg in 200 mL di etere secco. La miscela viene quindi riscaldata e agitata per 3 ore e raffreddata. Dopo il raffreddamento, vengono aggiunti lentamente 175 mL (0,7 equivalenti) di HBr acquoso 4 N, seguiti da un raffreddamento notturno in frigorifero. L'idrombromuro di PCP precipitato viene filtrato, essiccato all'aria e disciolto in una quantità minima di etanolo caldo. La soluzione calda viene basificata con NaOH etanolico, che deposita un olio giallo pesante che cristallizza rapidamente. Dopo il raffreddamento, i cristalli di PCP base con piccole quantità di sostanze inorganiche vengono filtrati, essiccati e disciolti in benzene (o toluene). Un terzo del benzene viene distillato per rimuovere l'acqua dalla soluzione mediante essiccazione azeotropica. Dopo il raffreddamento, la soluzione viene diluita con 2 volumi di etere secco. La saturazione con HCl secco deposita il cloridrato di PCP, che viene filtrato per ottenere circa 40 g (70%), mp 243-244 °C.
Le proprietà fisiche dell'analogo della pirrolidina (PCPy) preparato con questo metodo sono bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg e mp. 44-45 °C dopo ricristallizzazione da isoottano. La mp del sale cloridrato è 235-237 °C.
Le proprietà fisiche dell'analogo della pirrolidina (PCPy) preparato con questo metodo sono bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg e mp. 44-45 °C dopo ricristallizzazione da isoottano. La mp del sale cloridrato è 235-237 °C.
Note sulla reazione.
Formazione del reattivo di Grignard: La reazione è condotta più comodamente in un pallone a due colli, ma può andare bene anche un pallone a un solo collo. In un pallone a fondo tondo precedentemente essiccato si introducono trucioli di magnesio e una barra di agitazione magnetica. Il matraccio viene quindi tenuto su una fiamma a gas e fatto ruotare fino a quando il magnesio è abbastanza caldo. In questo modo si rimuove l'acqua dalla superficie. Un condensatore e un tubo di essiccazione sono collegati al matraccio, che viene lasciato raffreddare. In un secondo matraccio, il bromobenzene (o una quantità equimolare di clorobenzene) viene mescolato con THF o etere e versato in un imbuto di aggiunta. Si aggiunge al matraccio una quantità di solvente sufficiente a coprire i trucioli di Mg. Si aggiunge circa un quarto della soluzione di bromobenzene al matraccio agitando e si accende l'acqua di raffreddamento del condensatore. Se la reazione non inizia entro 10 minuti, si procede per avviarla (Nota 1). L'inizio della reazione è evidente dalla presenza di bolle, dalla formazione di un precipitato grigiastro e dall'inizio del riflusso del solvente.
Una volta che la reazione procede senza problemi, si aggiunge lentamente l'etere/bromobenzene a una velocità sufficiente a mantenere il riflusso senza riscaldamento esterno. Dopo aver aggiunto tutto, il matraccio viene riscaldato dolcemente a riflusso fino a quando il magnesio non è quasi del tutto scomparso.
Nota 1. Inizio della reazione di Grignard: Se la reazione non inizia entro 10 minuti, ci sono diversi modi per avviarla. È importante non aggiungere altro bromobenzene prima che la reazione sia iniziata. In caso contrario, la reazione potrebbe iniziare improvvisamente e diventare violentemente fuori controllo. Per raffreddare la beuta, è opportuno tenere a portata di mano una bacinella piena di acqua ghiacciata, nel caso in cui ciò accada. Si noti inoltre che il reagente, una volta formatosi, può reagire violentemente con l'acqua ed eventualmente incendiarsi. Se il matraccio dovesse rompersi all'interno del bagno d'acqua, i risultati potrebbero essere disastrosi.
Diverse tecniche utilizzate per avviare la reazione.
Una volta che la reazione procede senza problemi, si aggiunge lentamente l'etere/bromobenzene a una velocità sufficiente a mantenere il riflusso senza riscaldamento esterno. Dopo aver aggiunto tutto, il matraccio viene riscaldato dolcemente a riflusso fino a quando il magnesio non è quasi del tutto scomparso.
Nota 1. Inizio della reazione di Grignard: Se la reazione non inizia entro 10 minuti, ci sono diversi modi per avviarla. È importante non aggiungere altro bromobenzene prima che la reazione sia iniziata. In caso contrario, la reazione potrebbe iniziare improvvisamente e diventare violentemente fuori controllo. Per raffreddare la beuta, è opportuno tenere a portata di mano una bacinella piena di acqua ghiacciata, nel caso in cui ciò accada. Si noti inoltre che il reagente, una volta formatosi, può reagire violentemente con l'acqua ed eventualmente incendiarsi. Se il matraccio dovesse rompersi all'interno del bagno d'acqua, i risultati potrebbero essere disastrosi.
Diverse tecniche utilizzate per avviare la reazione.
- Una bacchetta di vetro asciutta viene inserita nel collo della beuta e utilizzata per schiacciare alcuni trucioli di Mg contro il fondo.
- Alcuni grammi di trucioli di Mg vengono aggiunti a una provetta essiccata alla fiamma, seguiti da alcuni ml di etere e bromobenzene. Si inserisce quindi una bacchetta di vetro asciutta nella provetta e si schiacciano alcuni trucioli di Mg contro il fondo. Questa reazione su piccola scala dovrebbe iniziare quasi immediatamente. Una volta avviata, il contenuto viene versato nel recipiente di reazione.
- Si interrompe l'agitazione, si aggiunge un minuscolo cristallo di iodio al matraccio e si lascia riposare la reazione finché non si avvia.
- Il matraccio viene riscaldato dolcemente fino a quando il solvente inizia a rifluire. A questo punto si toglie il calore e si osserva il matraccio per verificare la presenza di segni di reazione.
Note sulla reazione del PCC e del reattivo di Grignard:
Se si usa il THF come solvente, il PCC viene sciolto in esso in un piccolo matraccio. Se si usa l'etere, sarà necessario un co-solvente per sciogliere il PCC. I solventi adatti sono esano secco, toluene, benzene, nafta o benzina bianca (distillata). La benzina bianca è un solvente comunemente usato nei laboratori clandestini. Il rapporto minimo da utilizzare è di 1,25 moli di reagente di Grignard per 1 mole di PCC. Se il Grignard può essere aumentato a un rapporto di 2 a 1, la resa del prodotto finale può raggiungere il 65% in base alla quantità di piperidina impiegata.
In un matraccio si aggiunge abbastanza solvente per sciogliere il PCC e circa la metà di etere. La soluzione di PCC viene quindi aggiunta tramite l'imbuto di addizione alla reazione, lentamente e sotto agitazione. Quando è stata aggiunta tutta, si applica il calore al matraccio, che viene mantenuto a riflusso per almeno 3 ore. Si noti che l'uso del fenil-litio al posto del fenilmagnesio bromuro comporta un fallimento per addizione al nitrile piuttosto che per spostamento. Tuttavia, in presenza di un acido di Lewis, il fenil litio sposterà il gruppo nitrile e darà il prodotto desiderato. Gli analoghi amminici primari del PCC, come l'N-etilammino cicloesanecarbonitrile, produrranno gli analoghi desiderati del PCP per reazione con 3 moli di fenilnitio.
Note sullo spegnimento della reazione e sull'isolamento del composto finale.
Se si usa il THF come solvente, il PCC viene sciolto in esso in un piccolo matraccio. Se si usa l'etere, sarà necessario un co-solvente per sciogliere il PCC. I solventi adatti sono esano secco, toluene, benzene, nafta o benzina bianca (distillata). La benzina bianca è un solvente comunemente usato nei laboratori clandestini. Il rapporto minimo da utilizzare è di 1,25 moli di reagente di Grignard per 1 mole di PCC. Se il Grignard può essere aumentato a un rapporto di 2 a 1, la resa del prodotto finale può raggiungere il 65% in base alla quantità di piperidina impiegata.
In un matraccio si aggiunge abbastanza solvente per sciogliere il PCC e circa la metà di etere. La soluzione di PCC viene quindi aggiunta tramite l'imbuto di addizione alla reazione, lentamente e sotto agitazione. Quando è stata aggiunta tutta, si applica il calore al matraccio, che viene mantenuto a riflusso per almeno 3 ore. Si noti che l'uso del fenil-litio al posto del fenilmagnesio bromuro comporta un fallimento per addizione al nitrile piuttosto che per spostamento. Tuttavia, in presenza di un acido di Lewis, il fenil litio sposterà il gruppo nitrile e darà il prodotto desiderato. Gli analoghi amminici primari del PCC, come l'N-etilammino cicloesanecarbonitrile, produrranno gli analoghi desiderati del PCP per reazione con 3 moli di fenilnitio.
Note sullo spegnimento della reazione e sull'isolamento del composto finale.
Metodo 1: questo è il metodo più semplice ed è il più comunemente usato nei laboratori clandestini. Uno svantaggio è la potenziale formazione di emulsioni fastidiose dai sali di Mg precipitati a pH basico durante l'estrazione. Questo può essere un problema soprattutto se è stato usato etere/benzene per sciogliere il PCC nella reazione.
Alcune centinaia di cm3 di ghiaccio tritato vengono posti in un becker, insieme a ~15 g di cloruro di ammonio e 10 mL di idrossido di ammonio. L'idrossido di ammonio può essere omesso, ma è utile. Il contenuto del pallone di reazione viene versato lentamente sul ghiaccio/NH4Cl agitando. Dopo che il gorgogliamento è cessato e il ghiaccio si è sciolto, il becher viene versato in un imbuto separatore insieme a 30 mL di solvente come esani, toluene, cloroformio, diclorometano, ecc. Per la prima estrazione, l'imbuto viene agitato delicatamente, per evitare la formazione di un'emulsione. Lo strato acquoso viene estratto altre due volte con il solvente e gli strati di solvente vengono riuniti. Gli strati organici combinati vengono quindi estratti 3 volte con HCl diluito. Gli strati acidi vengono basificati con NaOH e il prodotto viene estratto con solvente organico. L'evaporazione del solvente produce la PCP freebase oleosa, che può cristallizzare lentamente, richiedendo alcuni giorni o settimane.
Se il metodo di somministrazione desiderato è il fumo, il composto viene lasciato come base libera. Se il composto deve essere somministrato per via nasale, per iniezione o per via orale, la base viene cristallizzata come sale HCl. A tal fine, la base viene sciolta in etere e viene gorgogliato HCl. Il sale di HCl precipita, viene lavato con etere e lasciato asciugare. Un metodo alternativo, poco tecnologico e sporco, comunemente usato nei laboratori clandestini, consiste nell'aggiungere la quantità calcolata di HCl concentrato, seguita dall'evaporazione per ottenere il sale.
Metodo 2: Per idrolizzare la miscela di reazione si può usare anche HBr acquosa. Questo metodo è illustrato sopra. Ha il netto vantaggio di consentire la separazione di qualsiasi PCC non reagito. Inoltre, evita la possibilità di emulsioni fastidiose dovute alla precipitazione dei sali di magnesio durante la lavorazione. Tuttavia, può essere meno adatto se il THF è stato usato come solvente per la reazione di Grignard. In questo caso, il THF può sciogliere parte dell'idrobromuro di PCP e ridurre le rese. Inoltre, il sale HBr di PCP può essere estratto dalla miscela di reazione spenta con cloroformio.
Metodo 3: Il prodotto può anche essere isolato semplicemente decantando il solvente dalla miscela di reazione, seguito dall'aggiunta di HCl concentrato per formare il sale di HCl, quindi dalla purificazione tramite estrazione acido/base. Questo metodo è stato utilizzato in grandi laboratori clandestini di PCP a bassa tecnologia.
Precursori
Il principale ostacolo alla sintesi clandestina di PCP negli Stati Uniti è l'acquisizione della piperidina. La piperidina è una sostanza chimica strettamente sorvegliata e viene generalmente ottenuta per distrazione dai produttori all'ingrosso. Ha uno scarso uso legittimo al di fuori della produzione farmaceutica. Un flacone pulito (cioè non sorvegliato o rintracciabile) può essere venduto a 1000 dollari al kg sul mercato nero. Può essere sintetizzata dalla riduzione della piridina, ma va notato che la piridina stessa è in qualche modo sorvegliata a causa del suo uso nella sintesi della metanfetamina. Può anche essere ottenuta dall'idrolisi della piperina, uno dei principali costituenti dell'olio di pepe nero, mediante idrolisi con KOH acquoso o per ciclizzazione dell'1,5-diaminopentano. Naturalmente, la necessità di piperidina può essere eliminata con la sintesi di un analogo della PCP che non contenga l'anello piperidinico, come la PCPy. L'anello piperidinico può anche essere costruito per alchilazione del PCA con 1,5-dibromopentano, come discusso nello Schema V.
Cicloesanone. Sebbene il cicloesanone non sia tenuto sotto osservazione come la piperidina, è noto che è un ingrediente fondamentale per la produzione di PCP. È comunemente disponibile all'ingrosso nell'industria delle resine, dove viene utilizzato come solvente, ed è anche usato in grandi quantità nella produzione di diversi polimeri. Può anche essere sintetizzato su scala di laboratorio dall'ossidazione del cicloesanolo.
Cicloesanone. Sebbene il cicloesanone non sia tenuto sotto osservazione come la piperidina, è noto che è un ingrediente fondamentale per la produzione di PCP. È comunemente disponibile all'ingrosso nell'industria delle resine, dove viene utilizzato come solvente, ed è anche usato in grandi quantità nella produzione di diversi polimeri. Può anche essere sintetizzato su scala di laboratorio dall'ossidazione del cicloesanolo.
Procedura: Aggiungere con cautela 20 mL di acido solforico conc. a 60 g di ghiaccio tritato e mescolare bene. Aggiungere 20 g di cicloesanolo e inserire un termometro nella miscela (la temperatura deve essere <30 °C). Preparare una soluzione di 21 g di bicromato di sodio diidrato in 10 mL di acqua. Aggiungere circa 1 mL di questa soluzione al pallone di reazione agitando energicamente. Aggiungere il resto della soluzione di bicromato agitando continuamente ad una velocità tale da mantenere la temperatura tra i 25 e i 35 °C. Al termine dell'aggiunta, continuare ad agitare finché la temperatura non scende di 1 o 2 gradi. Aggiungere circa 1 g di acido ossalico solido per distruggere l'eccesso di bicromato. Sciacquare la miscela di reazione in un pallone da distillazione da 500 mL con 100 mL di acqua, aggiungere una pietra bollente e distillare rapidamente il prodotto. Il cicloesanone distillerà come miscela con acqua (un azeotropo) a circa 95 C. Continuare la distillazione fino a ottenere 60-100 mL di distillato. Aggiungere circa 15 g di cloruro di sodio al distillato e agitare fino a quando la maggior parte di esso si è dissolta. Trasferire la miscela in un imbuto separatore e scartare lo strato acquoso inferiore. Asciugare lo strato superiore con 1-2 g di carbonato di potassio e decantare. Il cicloesanone avrà ora una purezza sufficiente per essere utilizzato nella sintesi di PCP, ma se si desidera un'ulteriore purificazione, può essere ridistillato.
Schema 2. Sintesi del PCP
Questo metodo è usato meno frequentemente nella sintesi clandestina, ma ha il vantaggio di non coinvolgere composti cianidrici tossici. Il primo passo della reazione è la disidratazione della piperidina e del cicloesanone per formare un'enammina. L'aggiunta di acido p-toluensolfonico anidro o di HBr secco produce un sale intermedio di imminium. La reazione di questo sale con bromuro di fenilmagnesio produce PCP. Questo metodo è maggiormente applicabile agli analoghi ciclici delle ammine secondarie come la piperidina, la pirrolidina o la morfolina, piuttosto che a un sostituente N aciclico come l'etile o il dimetilico. Questa via ha una resa complessiva di ~70%, con un punteggio di difficoltà pari a 3 su 10 e un punteggio di pericolosità pari a 2 su 10.
Procedura
Fase 1. Preparazione della cicloesenil piperidina: Una soluzione di 98 g (1,0 mole) di cicloesanone, 100 g (1,17 mole) di piperidina e 2 g (0,0105 mole) di acido p-toluensolfonico in 300 mL di toluene viene fatta rifluire in condizioni di distillazione azeotropica fino all'arresto dell'evoluzione dell'acqua (circa 13 h). Il metodo migliore è quello di utilizzare una trappola per l'acqua di Dean Stark o Barrett, ma se non è disponibile si può improvvisare con una testa di distillazione come descritto nel Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
Nella fase successiva si può utilizzare l'acido p-toluensolfonico o il gas HBr secco. L'intermedio cicloesenil-piperidina (enammina) del passaggio precedente è meglio usato allo stato grezzo, ma può essere distillato con un adeguato vuoto.
Fase 2, metodo A. Uso dell'acido p-toluensolfonico: 190 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in 250 mL di toluene vengono riscaldati sotto una trappola di Dean Stark fino ad eliminare tutta l'acqua. Viene quindi aggiunto a 165 g di cicloesenil-piperidina in 500 mL di etere con raffreddamento a ghiaccio per mantenere la temperatura a 0°C. Una soluzione di 1 mole di bromuro di fenilmagnesio viene preparata come nello Schema I a partire da 157 g di bromobenzene e 24 g di Mg turnato in 750 mL di etere. La miscela viene aggiunta alla cicloesenil piperidina mantenendo la temperatura a 0-5 °C. La miscela viene agitata per altri 30 minuti dopo aver completato l'aggiunta a goccia.
Fase 2, metodo A. Uso dell'acido p-toluensolfonico: 190 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in 250 mL di toluene vengono riscaldati sotto una trappola di Dean Stark fino ad eliminare tutta l'acqua. Viene quindi aggiunto a 165 g di cicloesenil-piperidina in 500 mL di etere con raffreddamento a ghiaccio per mantenere la temperatura a 0°C. Una soluzione di 1 mole di bromuro di fenilmagnesio viene preparata come nello Schema I a partire da 157 g di bromobenzene e 24 g di Mg turnato in 750 mL di etere. La miscela viene aggiunta alla cicloesenil piperidina mantenendo la temperatura a 0-5 °C. La miscela viene agitata per altri 30 minuti dopo aver completato l'aggiunta a goccia.
Si aggiunge una miscela di cloruro di ammonio e idrossido di ammonio acquosi saturi per neutralizzare l'eccesso di bromuro di fenilmagnesio (circa 100 g di NH4Cl e 20 mL di NH4OH forte in una quantità di acqua sufficiente a ottenere una soluzione satura). Lo strato di etere viene quindi rimosso in un imbuto separatore, essiccato con l'aggiunta di carbonato di potassio, filtrato ed evaporato per ottenere il PCP. Questo sale può essere convertito in cloridrato sciogliendolo in un eccesso di isopropanolo saturo di HCl e precipitando con etere, seguito da cristallizzazione da una miscela di etere e isopropanolo.
Fase 2, metodo B. Uso del gas HBr: La miscela di reazione della fase uno viene diluita a 2 L con toluene secco e viene gorgogliato gas HBr secco fino a quando la soluzione diventa acida. Lo slurry così ottenuto viene aggiunto in una sola volta a una soluzione agitata a freddo (5 °C) di bromuro di fenilmagnesio preparata con 236 g (1,51 moli) di bromobenzene e 38 g di Mg (1,56 moli) in 1 L di etere secco. La temperatura salirà a 45 °C e la miscela dovrà essere agitata per altri 30 minuti. Si aggiungono quindi 300 mL di HBr acquoso al 48%, producendo il sale di HBr del PCP, che viene filtrato dalla miscela di reazione. Il sale HBr grezzo viene quindi basificato con NaOH, estratto con esani, toluene, ecc. ed evaporato per ottenere PCP freebase o trattato con isopropanolo saturo di HCL, seguito da diluizione con etere per ottenere PCP cloridrato.
Schema 3. Sintesi del PCP
Questo metodo è generalmente facile e parte da 1-fenilcicloesene, poco costoso e disponibile in commercio, o alternativamente da 1-fenilcicloesanolo (PCOH). Il PCOH o il fenilcicloesene viene fatto reagire con cianuro di sodio e H2SO4 per ottenere N-formil PCA in una resa del 50-60% circa. L'N-formil PCA viene prontamente idrolizzato in condizioni acide o basiche per ottenere PCA, che può poi essere alchilato per ottenere PCP e altri analoghi, come illustrato nello Schema IV. Questa via ha una resa complessiva di ~30% con una valutazione di difficoltà di 1-2 su 10 e una valutazione di pericolosità di 3 su10.
Procedura
Preparazione di PCAA una miscela di 15,8 g di 1-fenilcicloesene (0,1 mole) e 12,2 g di NaCN (0,25 mole) in 50 mL di etere dibutilico, sono stati aggiunti 30 mL di H2SO4 per 1 ora. Dopo un'ulteriore agitazione di 1 ora, la miscela di reazione è stata versata in acqua ed estratta con etere.
I solventi sono stati rimossi in vacuo, al residuo sono stati aggiunti 30 mL di HCl e la miscela è stata fatta rifluire per 3 ore. Dopo il raffreddamento, lo strato acquoso è stato separato, basificato con NaOH ed estratto con etere. Il sale di HCl è stato preparato aggiungendo HCl secco in isopropanolo, seguito da evaporazione. 20 mL di acetone sono stati aggiunti al residuo, seguito da ricristallizzazione in due volte da metanolo/etere per ottenere aghi (mp 247-248 °С).
Preparazione di PCP da PCA
Una miscela di 8,69 g di PCA, 11,5 g di 1,5-dibromopentano e 8,0 g di K2CO3 anidro in 50 mL di DMF secco è stata agitata e riscaldata. A 50-55 °C si è verificata una reazione esotermica e la temperatura è salita a 95-100 °C. Il matraccio è stato riscaldato per 1 ora su un bagno di vapore, versato in acqua ghiacciata ed estratto con etere, seguito da distillazione e ricristallizzazione per ottenere il composto finale.
Una miscela di 8,69 g di PCA, 11,5 g di 1,5-dibromopentano e 8,0 g di K2CO3 anidro in 50 mL di DMF secco è stata agitata e riscaldata. A 50-55 °C si è verificata una reazione esotermica e la temperatura è salita a 95-100 °C. Il matraccio è stato riscaldato per 1 ora su un bagno di vapore, versato in acqua ghiacciata ed estratto con etere, seguito da distillazione e ricristallizzazione per ottenere il composto finale.
Schema 4. Sintesi del PCP
Si tratta di un metodo promettente e sottoutilizzato che si svolge in un unico passaggio. Il materiale di partenza è la N-benzoilpiperidina, che può essere facilmente preparata con una resa del 90% circa da cloruro di benzoile e piperidina o acquistata in commercio. La reazione della N-benzoilpiperidina con il derivato organometallico di litio o magnesio dell'1,5-dibromopentano dà il PCP. L'unica difficoltà di questa via è la preparazione del reattivo di Grignard del dibromopentano, che richiede condizioni anidre. Questa via ha una resa complessiva di ~75%, con un punteggio di difficoltà di 2 su 10 e un punteggio di pericolosità di 2 su 10. Con questo metodo si potrebbero preparare anche altri analoghi sostituendo alla piperidina un'altra ammina secondaria (ad esempio dimetilammina o dietilammina) nella reazione con il benzoilcloruro.
Procedura
Si prepara un reattivo di Grignard con 56 g di tornio di magnesio e 230 g di 1,5-dibromopentano in 2 litri di etere; la miscela viene agitata e fatta rifluire per 3 ore. Si aggiungono 151 g di N-benzoil piperidina e si elimina l'etere per distillazione fino a quando la temperatura nel recipiente di reazione raggiunge circa 83 °C. La miscela di reazione viene quindi agitata a questa temperatura per sedici ore, raffreddata e trattata con una quantità sufficiente di idrossido di ammonio e una soluzione satura di NH4Cl fino alla dissoluzione del precipitato. La soluzione è stata diluita con 2 L di etere e lo strato di etere è stato rimosso per decantazione. Lo strato di etere viene quindi lavato, essiccato su idrossido di sodio e l'etere viene distillato. Il residuo viene distillato in vacuo per ottenere il PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
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