Ho caricato un PDF della pubblicazione; lo scopo di questo post è di esaminare alcune informazioni chiave che riguardano il chimico clandestino nel campo della sintesi di benzo. Oggi ho condotto una serie di esperimenti che prevedevano la ricristallizzazione del nordiazepam in metanolo ed etanolo. Ho tentato un lotto di medie dimensioni di una popolare via di sintesi per l'alprazolam, ma mi sono concentrato sulla parte di sintesi del nordiazepam.
Parte I: piccola relazione sul lotto di oggi, che ha comportato un problema che è stato necessario risolvere.
Metodo di sintesi:
"Il cloro acetile cloruro (316 mL) è stato aggiunto a goccia a goccia a un becher da 500 mL contenente 2-amino-5-cloro benzofenone (62,68 g). L'aggiunta è avvenuta a temperatura ambiente e dopo 45 minuti tutto il 2-amino-5-cloro benzofenone si è dissolto. Dopo il completamento della reazione, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) sono stati aggiunti alla miscela a temperatura ambiente in assenza di solventi e agitati per 2,5 h. Dopo 2,5 h, sono stati aggiunti 100 mL di acqua e i solidi sono stati filtrati. I solidi sono stati poi tritati in un pallone da 2L con acqua, filtrati ed essiccati in un forno a vuoto a 60 C per 3 ore."
La procedura originale è su scala molto ridotta (si parte da 0,213 g di 2-ammino-5-cloro benzofenone e 1,2 mL di cloro acetil cloruro. Ora, il punto di errore che ho commesso (indicato in grassetto). Ho aggiunto prima l'NH4OAc e non ci sono stati problemi. Quando ho aggiunto il K2CO3, sono iniziati i problemi. La procedura originale non menzionava che l'aggiunta del K2CO3 doveva essere fatta lentamente (non l'ho aggiunto tutto in una volta, ma avrei dovuto aggiungerlo più lentamente). Quando è stato aggiunto il K2CO3, la reazione ha iniziato a bollire e a produrre vapore bianco. Purtroppo si è formato un fango nero. Ho pensato che la sintesi fosse finita, ma ho comunque proseguito. Dopo il lavaggio con acqua, ho ottenuto un materiale semicristallino di colore marrone chiaro o scuro. Il mio primo pensiero è stato quello di ricristallizzare.
Parte II: Utilizzo della pubblicazione allegata per aiutare a risolvere i problemi
LogP dell'alprazolam: 2,37
LogP del nordiazepam: 3.21
Dalla pubblicazione:
"Cristalli a forma di piastra di alprazolam anidro (noto come forma I o b-alprazolam, punto di fusione: 224-228C) sono ottenuti per ricristallizzazione da metanolo secco, mentre si forma un diidrato quando questa ricristallizzazione avviene in presenza di metanolo non ben essiccato. D'altra parte, la desolvatazione del solvato di acetonitrile porta alla formazione di un polimorfo non identificato. In uno studio correlato, sono state analizzate le strutture di cristallo singolo e i dati di diffrazione della polvere della forma I, il diidrato, e un altro polimorfo (forma II o a-alprazolam, come è stato chiamato) di questo farmaco. Questi autori hanno riferito che la forma II può essere ottenuta per ricristallizzazione in etilacetato e la forma I per raffreddamento flash di una soluzione di isopropanolo".
Parte III: Risolvere il problema
Il piano: Volevo ricristallizzare il mio nordiazepam sporco con metanolo ed etanolo (campioni A1 e B1). Per fissare il colore, ho preparato due ricristallizzazioni (metanolo ed etanolo) e ho aggiunto carbone attivo (campioni A2 e B2). Una volta trovata una combinazione che mi piaceva, ho utilizzato il metodo per una ricristallizzazione media (campione C1) e una ricristallizzazione grande (C2). Forse domani potrò pubblicare le foto dei campioni. Tutti i campioni sono stati lasciati raffreddare a temperatura ambiente e poi sono stati messi in freezer per 10 minuti, quindi sono stati filtrati e asciugati.
Campione A1 (ricristallizzazione con metanolo):
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino a completa dissoluzione.
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore rosso chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 270 mg (recupero del 90%)
Campione A2 (ricristallizzazione con metanolo e carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 240 mg (recupero dell'80%)
Campione B1 (ricristallizzazione in etanolo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto etanolo caldo fino a completa dissoluzione.
-Dopo la filtrazione finale, questo campione era di colore marrone chiaro e consisteva in cristalli simili a fibre.
-Sono stati recuperati 270 mg (recupero del 90%)
Campione B2 (ricristallizzazione con etanolo e carbone attivo mediante filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto etanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 240 mg (recupero dell'80%)
Il mio campione e metodo preferito: campione A2 (ricristallizzazione con metanolo e carbone attivo tramite filtrazione a caldo).
Non mi piacevano gli aghi fibrosi prodotti dall'utilizzo dell'etanolo.
Campione C1 (ricristallizzazione in metanolo di medie dimensioni con carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Il Nordiazepam (5 g) è stato posto in una beuta, è stato aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione e alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
Sono stati recuperati -3,75 g (75% di recupero).
A questo punto sono diventato presuntuoso...
Campione C2 (ricristallizzazione in metanolo di grandi dimensioni con carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (20 g) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 20% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore giallo-marrone chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-10 g sono stati recuperati (50% di recupero), la maggior parte è andata persa nell'abisso del RIP di carbone nero.
Riepilogo: ho ancora 50 g di nordiazepam grezzo, quindi resterò al 15% di aggiunta di carbone attivo. Devo dire che il campione C1 ha un aspetto incredibile! Cristalli corti, gialli e aghiformi. Lo farò domani.
Sono riuscito a produrre il polimorfo X con EtOH e il polimorfo Z con MeOH? Non posso dirlo con certezza (vorrei avere un DSC), ma a giudicare dalle differenze nell'aspetto dei cristalli (fibrosi e aghiformi), è probabile che ci siano polimorfi diversi!
Giocherò anche con le ricristallizzazioni con acetato di etile e ACN.
ESTRATTI:
Sono riuscito a convertire 1,08 g di nordiazepam in 0,88 g di 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (precursore finale dell'alprazolam)!
Spero che vi sia piaciuto e che presto possa pubblicare una relazione completa sulla sintesi dell'alprazolam (su larga scala), a partire dal 2-amino-5-cloro benzofenone.
Voglio che ci sia una maggiore produzione clandestina di alprazolam, dal momento che la maggior parte delle persone conosce questa sostanza rispetto a qualche oscuro RC.
Inizierò anche a sviluppare una pastiglia a rilascio prolungato per l'alprazolam e anche un cerotto transdermico per 24 ore nel prossimo futuro.
Parte I: piccola relazione sul lotto di oggi, che ha comportato un problema che è stato necessario risolvere.
Metodo di sintesi:
"Il cloro acetile cloruro (316 mL) è stato aggiunto a goccia a goccia a un becher da 500 mL contenente 2-amino-5-cloro benzofenone (62,68 g). L'aggiunta è avvenuta a temperatura ambiente e dopo 45 minuti tutto il 2-amino-5-cloro benzofenone si è dissolto. Dopo il completamento della reazione, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) sono stati aggiunti alla miscela a temperatura ambiente in assenza di solventi e agitati per 2,5 h. Dopo 2,5 h, sono stati aggiunti 100 mL di acqua e i solidi sono stati filtrati. I solidi sono stati poi tritati in un pallone da 2L con acqua, filtrati ed essiccati in un forno a vuoto a 60 C per 3 ore."
La procedura originale è su scala molto ridotta (si parte da 0,213 g di 2-ammino-5-cloro benzofenone e 1,2 mL di cloro acetil cloruro. Ora, il punto di errore che ho commesso (indicato in grassetto). Ho aggiunto prima l'NH4OAc e non ci sono stati problemi. Quando ho aggiunto il K2CO3, sono iniziati i problemi. La procedura originale non menzionava che l'aggiunta del K2CO3 doveva essere fatta lentamente (non l'ho aggiunto tutto in una volta, ma avrei dovuto aggiungerlo più lentamente). Quando è stato aggiunto il K2CO3, la reazione ha iniziato a bollire e a produrre vapore bianco. Purtroppo si è formato un fango nero. Ho pensato che la sintesi fosse finita, ma ho comunque proseguito. Dopo il lavaggio con acqua, ho ottenuto un materiale semicristallino di colore marrone chiaro o scuro. Il mio primo pensiero è stato quello di ricristallizzare.
Parte II: Utilizzo della pubblicazione allegata per aiutare a risolvere i problemi
LogP dell'alprazolam: 2,37
LogP del nordiazepam: 3.21
Dalla pubblicazione:
"Cristalli a forma di piastra di alprazolam anidro (noto come forma I o b-alprazolam, punto di fusione: 224-228C) sono ottenuti per ricristallizzazione da metanolo secco, mentre si forma un diidrato quando questa ricristallizzazione avviene in presenza di metanolo non ben essiccato. D'altra parte, la desolvatazione del solvato di acetonitrile porta alla formazione di un polimorfo non identificato. In uno studio correlato, sono state analizzate le strutture di cristallo singolo e i dati di diffrazione della polvere della forma I, il diidrato, e un altro polimorfo (forma II o a-alprazolam, come è stato chiamato) di questo farmaco. Questi autori hanno riferito che la forma II può essere ottenuta per ricristallizzazione in etilacetato e la forma I per raffreddamento flash di una soluzione di isopropanolo".
Parte III: Risolvere il problema
Il piano: Volevo ricristallizzare il mio nordiazepam sporco con metanolo ed etanolo (campioni A1 e B1). Per fissare il colore, ho preparato due ricristallizzazioni (metanolo ed etanolo) e ho aggiunto carbone attivo (campioni A2 e B2). Una volta trovata una combinazione che mi piaceva, ho utilizzato il metodo per una ricristallizzazione media (campione C1) e una ricristallizzazione grande (C2). Forse domani potrò pubblicare le foto dei campioni. Tutti i campioni sono stati lasciati raffreddare a temperatura ambiente e poi sono stati messi in freezer per 10 minuti, quindi sono stati filtrati e asciugati.
Campione A1 (ricristallizzazione con metanolo):
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino a completa dissoluzione.
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore rosso chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 270 mg (recupero del 90%)
Campione A2 (ricristallizzazione con metanolo e carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 240 mg (recupero dell'80%)
Campione B1 (ricristallizzazione in etanolo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto etanolo caldo fino a completa dissoluzione.
-Dopo la filtrazione finale, questo campione era di colore marrone chiaro e consisteva in cristalli simili a fibre.
-Sono stati recuperati 270 mg (recupero del 90%)
Campione B2 (ricristallizzazione con etanolo e carbone attivo mediante filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (300 mg) è stato posto in una beuta e aggiunto etanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-Sono stati recuperati 240 mg (recupero dell'80%)
Il mio campione e metodo preferito: campione A2 (ricristallizzazione con metanolo e carbone attivo tramite filtrazione a caldo).
Non mi piacevano gli aghi fibrosi prodotti dall'utilizzo dell'etanolo.
Campione C1 (ricristallizzazione in metanolo di medie dimensioni con carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Il Nordiazepam (5 g) è stato posto in una beuta, è stato aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione e alla soluzione bollente è stato aggiunto il 15% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era giallo chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
Sono stati recuperati -3,75 g (75% di recupero).
A questo punto sono diventato presuntuoso...
Campione C2 (ricristallizzazione in metanolo di grandi dimensioni con carbone attivo tramite filtrazione a caldo)
-Nordiazepam (20 g) è stato posto in una beuta e aggiunto metanolo caldo fino all'ebollizione; alla soluzione bollente è stato aggiunto il 20% p/p di carbone attivo. Successivamente è stata eseguita una filtrazione a caldo e poi è stato posto in congelatore,
-Dopo la filtrazione finale, il campione era di colore giallo-marrone chiaro e consisteva in cristalli corti simili ad aghi.
-10 g sono stati recuperati (50% di recupero), la maggior parte è andata persa nell'abisso del RIP di carbone nero.
Riepilogo: ho ancora 50 g di nordiazepam grezzo, quindi resterò al 15% di aggiunta di carbone attivo. Devo dire che il campione C1 ha un aspetto incredibile! Cristalli corti, gialli e aghiformi. Lo farò domani.
Sono riuscito a produrre il polimorfo X con EtOH e il polimorfo Z con MeOH? Non posso dirlo con certezza (vorrei avere un DSC), ma a giudicare dalle differenze nell'aspetto dei cristalli (fibrosi e aghiformi), è probabile che ci siano polimorfi diversi!
Giocherò anche con le ricristallizzazioni con acetato di etile e ACN.
ESTRATTI:
Sono riuscito a convertire 1,08 g di nordiazepam in 0,88 g di 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (precursore finale dell'alprazolam)!
Spero che vi sia piaciuto e che presto possa pubblicare una relazione completa sulla sintesi dell'alprazolam (su larga scala), a partire dal 2-amino-5-cloro benzofenone.
Voglio che ci sia una maggiore produzione clandestina di alprazolam, dal momento che la maggior parte delle persone conosce questa sostanza rispetto a qualche oscuro RC.
Inizierò anche a sviluppare una pastiglia a rilascio prolungato per l'alprazolam e anche un cerotto transdermico per 24 ore nel prossimo futuro.
