Processo di estrazione e purificazione della morfina dall'oppio
Astratto
Viene descritto un processo di estrazione della morfina dall'oppio. Il processo prevede l'estrazione dell'oppio con una soluzione alcolica di base. La soluzione alcolica basica viene filtrata e l'alcol viene rimosso dal filtrato per lasciare un residuo. Il residuo viene quindi estratto con una soluzione acquosa basica avente un pH di almeno 11. La soluzione acquosa basica può essere costituita da una miscela di acqua e acqua. La soluzione acquosa basica può essere filtrata per rimuovere eventuali sostanze solide rimaste dopo la fase di estrazione acquosa e quindi agitata con una quantità di sale sufficiente a evitare la formazione di emulsioni. La soluzione acquosa basica o il filtrato vengono quindi estratti con benzene o toluene. Successivamente, regolando il pH del filtrato acquoso basico a pH 8,5-9,5, la morfina precipita e viene recuperata.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un processo migliorato per l'estrazione e la purificazione della morfina dall'oppio. L'obiettivo di questa invenzione è fornire un metodo più economico per la preparazione della morfina che utilizzi solventi meno tossici per l'ambiente.
Premessa
La morfina è utile come farmaco analgesico. Viene anche utilizzata come materiale di partenza per la preparazione della codeina, che è un altro farmaco analgesico e antitosse. La morfina è presente naturalmente nell'oppio in una percentuale che va dal 9 al 17% del peso, a seconda della fonte dell'oppio. Esistono molti metodi alternativi per estrarre e purificare la morfina dall'oppio. Tuttavia, questi metodi soffrono di diversi svantaggi, come i tempi di estrazione prolungati, i bassi rendimenti e il coinvolgimento di sostanze chimiche pericolose come il cloroformio e l'anidride solforosa. È necessario un processo economico che non richieda grandi quantità di solventi potenzialmente tossici o pericolosi. Da questo punto di vista, nessuno dei metodi attuali è del tutto soddisfacente.
In genere, i metodi attuali estraggono gli alcaloidi presenti nell'oppio con acqua o con una soluzione acida (ad esempio, acido ossalico). A causa della limitata solubilità degli alcaloidi nelle soluzioni acquose, l'estratto è molto diluito. Si ottiene così una grande quantità di estratto acquoso. Il recupero degli alcaloidi dall'estratto acquoso richiede anche una grande quantità di solventi organici. Il processo è inoltre lungo e ad alta intensità di lavoro. Un lotto di oppio deve essere estratto quattro volte nell'arco di quattro giorni per recuperare completamente gli alcaloidi. Anche la separazione e la purificazione della morfina dagli altri alcaloidi presenti nell'estratto acquoso richiede molto tempo ed è relativamente complicata a causa delle proprietà fisiche dell'estratto e della natura delle sostanze presenti.
Sintesi dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un processo di estrazione della morfina dall'oppio. Il processo dell'invenzione risponde alle carenze dei processi precedenti. Nel processo, l'oppio viene estratto con una soluzione alcolica di base. La soluzione alcolica basica viene filtrata e l'alcol viene rimosso dal filtrato per lasciare un residuo, che viene poi estratto con una soluzione acquosa basica con un pH di almeno 11. La soluzione acquosa basica può essere utilizzata come soluzione di base per l'estrazione della morfina dall'oppio. La soluzione acquosa basica può essere filtrata per rimuovere eventuali sostanze solide rimaste dopo la fase di estrazione acquosa e può essere agitata con una quantità di sale sufficiente a evitare la formazione di emulsioni. La soluzione acquosa basica viene quindi estratta con un solvente sostanzialmente immiscibile in acqua, come il benzene o il toluene. Successivamente, regolando il pH della soluzione acquosa basica a pH 8,5-9,5, la morfina precipita e viene recuperata.
Descrizione dell'invenzione
Secondo l'invenzione qui descritta, la morfina viene estratta dall'oppio mescolando e/o riscaldando, o preferibilmente facendo rifluire, l'oppio in una soluzione basica di un alcol, preferibilmente metanolo, a circa pH 9. Il pH può essere regolato con l'aggiunta di una base inorganica (idrossido alcalino o carbonato), ammoniaca e simili. Le basi inorganiche preferite includono, ma non solo, idrossido di sodio e idrossido di potassio. Al termine dell'estrazione, l'estratto alcolico viene filtrato per rimuovere il particolato non disciolto. L'alcol stesso viene quindi rimosso dagli alcaloidi estratti, preferibilmente mediante evaporazione a pressione ridotta. Il residuo risultante, che contiene gli alcaloidi, viene mescolato o estratto con una soluzione acquosa basica con un pH di almeno 11, preferibilmente una soluzione acquosa di un idrossido alcalino. In questo modo la base libera della morfina presente viene convertita nella sua forma anionica (morfinato), che è solubile in soluzioni basiche con valori di pH pari o superiori a 11. Gli altri alcaloidi dell'oppio sono relativamente insolubili e, in genere, precipitano almeno parzialmente dalla soluzione acquosa basica. Dopo aver rimosso il precipitato, preferibilmente per filtrazione, gli alcaloidi rimanenti vengono separati dalla soluzione acquosa basica contenente morfina mediante estrazione con un solvente sostanzialmente immiscibile in acqua, come toluene o benzene. Infine, la base priva di morfina viene precipitata dalla soluzione acquosa risultante regolando il pH del filtrato acquoso a un valore compreso tra 8,5 e 9,5. Di preferenza, il pH per la precipitazione della morfina varia da circa 9 a 9,3 e, soprattutto, è circa 9,1. Per ottenere questo risultato è necessario aggiungere un acido organico o un acido minerale. La resa e la purezza della morfina prodotta con questo procedimento sono economicamente soddisfacenti. La morfina ottenuta da questo processo può essere ulteriormente purificata con metodi noti o utilizzata direttamente in un altro processo per convertirla in codeina.
Come discusso in precedenza, l'estrazione della morfina dall'oppio può essere effettuata mescolando e/o riscaldando, preferibilmente a riflusso, l'oppio con una soluzione basica di un alcol in grado di sciogliere la morfina nella sua forma neutra, cationica e/o anionica. Di preferenza, l'alcol è un alcol C1-C4. Gli alcoli particolarmente preferiti sono il metanolo, l'etanolo e l'isopropanolo. Possono essere utilizzate anche miscele di alcoli. Il metanolo, il solvente preferito per l'invenzione, è un ottimo solvente per estrarre gli alcaloidi dall'oppio. Quasi tutti gli alcaloidi, in particolare la morfina, sono altamente solubili in metanolo. Vantaggiosamente, gli alcaloidi sono solubili in metanolo nelle loro forme neutre, cationiche o anioniche. L'aggiunta di un alcali, di una terra alcalina o di un'altra base idonea per regolare il pH dell'alcol, a circa 9, rende il processo di estrazione più efficiente. In questo modo si estraggono più alcaloidi e meno impurità nell'alcol. Facendo rifluire l'oppio in una soluzione basica di alcol, preferibilmente metanolo a circa pH 9, per circa una o due ore si estrae più del 90% della morfina presente.
In un'incarnazione preferita, 5 g di oppio, tagliato in piccoli pezzi, possono essere estratti per riflusso con 0,2-0,6 g, preferibilmente 0,4 g, di idrossido di sodio in 25 ml di metanolo per 1-2 ore. Un'ulteriore estrazione dell'oppio con un alcol basico, come il metanolo a pH 9, può recuperare essenzialmente tutti gli alcaloidi dell'oppio. Il secondo estratto può essere combinato con il primo oppure può essere utilizzato per estrarre un altro lotto di oppio. La separazione dell'estratto alcolico dal residuo non disciolto mediante filtrazione o altri mezzi simili è generalmente facile e veloce. A differenza di un processo di estrazione acquosa, l'assistenza di un coadiuvante di filtrazione in questa fase è generalmente superflua.
La rimozione dell'alcol per distillazione, a pressione ridotta, a temperature elevate o con altre tecniche note è molto più semplice e rapida rispetto alla concentrazione di estratti acquosi o di soluzioni organiche (ad esempio, toluene) solitamente richiesta nei metodi dell'arte precedente. All'estratto di alcol può essere aggiunta una piccola quantità di coadiuvante di filtrazione prima della distillazione, per evitare che l'estratto di alcol si schiumasse e si urtasse. Un altro vantaggio è che l'alcol recuperato, in particolare il metanolo, può essere riciclato e utilizzato per un'altra estrazione senza ulteriore purificazione.
Nei metodi di estrazione dell'arte precedente, la morfina viene solitamente mantenuta come sale acido a causa delle preoccupazioni relative alla stabilità della morfina nelle soluzioni basiche. Per verificare la stabilità del morfinato in soluzioni acquose basiche, il morfinato è stato analizzato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) e poi lasciato riposare a temperatura ambiente. Il morfinato è stato poi rianalizzato mediante HPLC. Non è stata riscontrata alcuna perdita di morfina.
Secondo l'invenzione, il residuo rimasto dopo l'eliminazione dell'alcol viene estratto con una soluzione acquosa basica con un pH di almeno 11. Di preferenza, la soluzione acquosa basica è una soluzione di un idrossido alcalino come l'idrossido di sodio o di potassio. Possono essere utilizzate anche soluzioni di altre basi. Mantenere il pH dell'estratto acquoso al di sotto di questo valore e preferibilmente all'interno di un intervallo preferito relativamente ristretto consente di ottenere morfina di alta qualità con un buon recupero. A valori di pH più bassi, una maggiore quantità di morfina può essere persa nel precipitato iniziale. A valori di pH più elevati, è possibile estrarre meno impurità nel toluene. È quindi preferibile mantenere il pH in un intervallo compreso tra 11,5 e 11,9.
La soluzione acquosa basica può essere facoltativamente filtrata per rimuovere qualsiasi materiale solido rimasto dopo la fase di estrazione acquosa. La filtrazione della soluzione acquosa basica a questo punto rimuove gli alcaloidi non morfini insolubili. Eventuali precipitati possono essere lavati con un'ulteriore quantità di soluzione acquosa basica per garantire un maggiore recupero della morfina.
La soluzione acquosa di base o il filtrato, se filtrati, vengono quindi estratti con un solvente organico sostanzialmente immiscibile in acqua per rimuovere gli alcaloidi rimanenti dal filtrato acquoso di base. I solventi adatti includono, ma non solo, benzene, toluene, xilene, etere etilico e cloroformio. La separazione delle fasi acquosa e organica risultanti può essere realizzata con tecniche note nell'arte.
In teoria, gli alcaloidi non morfinici dovrebbero precipitare dalle soluzioni acquose concentrate a valori di pH intorno a 11-12. Tuttavia, in presenza di morfina concentrata, gli alcaloidi non precipitano. Tuttavia, la presenza di ioni morfinati concentrati può aumentare la solubilità degli altri alcaloidi. Pertanto, quantità sostanziali di alcaloidi non morfinici possono rimanere in soluzione. L'estrazione diretta della soluzione acquosa di base o del filtrato, se filtrata, con un solvente sostanzialmente immiscibile in acqua può rimuovere questi alcaloidi, ma può portare alla formazione di un'emulsione. Per evitare la formazione di emulsioni, prima dell'estrazione con il solvente sostanzialmente immiscibile, la soluzione acquosa/filtrato può essere trattata con una quantità sufficiente di un sale di metallo alcalino o di metallo alcalino-terroso, ad esempio da 0,5 a 5 grammi di sale per ogni 5 grammi di oppio. I sali preferiti sono, ad esempio, cloruro di litio, bromuro di litio, acetato di litio, cloruro di sodio, bromuro di sodio, acetato di sodio, cloruro di potassio, bromuro di potassio o acetato di potassio. La quantità preferita di sale è da 0,5 a 2 grammi per 5 grammi di oppio. I sali preferiti sono il cloruro di sodio e l'acetato di sodio, in particolare l'acetato di sodio. L'estratto può essere filtrato nuovamente per eliminare eventuali precipitati gommosi o di altro tipo prima dell'estrazione con un solvente sostanzialmente immiscibile in acqua, come il benzene o il toluene.
La sequenza della procedura di purificazione della morfina può tuttavia influire sul recupero della morfina. Ad esempio, se per evitare la formazione di un'emulsione durante l'estrazione si aggiunge un sale alla soluzione acquosa di base prima di filtrarla dopo la fase di estrazione acquosa, circa il 20% della morfina può precipitare insieme agli altri alcaloidi. Di conseguenza, il recupero della morfina sarà sostanzialmente inferiore.
Quando si estrae la soluzione acquosa/filtrato con un solvente sostanzialmente immiscibile con l'acqua, come il toluene o il benzene, una piccola quantità, generalmente circa l'8%, di morfina può essere estratta nel solvente. Questa può essere recuperata mediante retroestrazione con un'ulteriore soluzione basica, ad esempio una soluzione di idrossido di sodio. L'eventuale perdita di morfina nell'acqua madre, circa il 2%, può essere recuperata mediante un'ulteriore estrazione con il solvente. Per ragioni sanitarie, nel processo dell'invenzione si preferisce l'uso del toluene, in particolare rispetto al benzene. Eventuali alcaloidi precipitati sul filtro o sulla carta durante il processo possono essere recuperati mediante estrazione con un alcol, preferibilmente metanolo. Il materiale filtrante può essere riutilizzato senza ulteriore purificazione. Gli altri alcaloidi oppiacei estratti nel solvente sostanzialmente immiscibile con acqua possono essere combinati con gli alcaloidi precipitati dall'estratto acquoso a pH 11,5-11,9 e ulteriormente purificati con altri metodi noti.
Dopo l'estrazione con il solvente sostanzialmente immiscibile, il pH della soluzione acquosa basica/filtrato viene regolato a circa 8,5-9,5 per far precipitare la morfina. Di preferenza, il pH viene regolato a 9-9,3 e, più di tutto, a 9,1. Il pH può essere regolato con un acido come, ad esempio, acido solforico, acido cloridrico o acido acetico. Di preferenza, si utilizza una soluzione di acido acetico al 50% in acqua.
La morfina precipitata può essere recuperata con tecniche note nell'arte, come la filtrazione o la decantazione. La morfina recuperata viene preferibilmente lavata con acqua prima dell'essiccazione.
La procedura sopra descritta fornisce un processo economicamente vantaggioso per isolare la morfina dall'oppio. Questa procedura fornisce un buon recupero e un prodotto di alta qualità La FIG. 1 illustra un processo preferito dell'invenzione. L'intero processo, dall'estrazione dell'oppio alla precipitazione della morfina purificata, può essere generalmente completato in un giorno. Questo è molto più efficiente di altri metodi di purificazione commerciali esistenti.
Il seguente esempio specifico illustra l'invenzione, ma non intende limitarne la portata.
Esempio
5 g di oppio sono stati tagliati in piccoli pezzi ed estratti a riflusso con 0,4 g di idrossido di sodio in 25 ml di metanolo per 1 o 2 ore. L'estratto di metanolo è stato poi filtrato per rimuovere il materiale particolato. Dopo l'aggiunta di 1 g di coadiuvante di filtrazione all'estratto di metanolo, che conteneva 465-485 mg di morfina, il metanolo è stato rimosso sotto pressione ridotta. Il residuo è stato quindi miscelato con 5,5 ml di soluzione di idrossido di sodio 1,0 N a 35°C. per 10 minuti e il pH è stato regolato a circa 11,5-11,9 con acido acetico al 50% in acqua. L'estratto acquoso è stato poi filtrato e il precipitato lavato con 5,5 ml di soluzione di idrossido di sodio 0,01 N. Il filtrato acquoso combinato è stato agitato con 0,5 g di acetato di sodio per 10 minuti e nuovamente filtrato. Il filtrato è stato quindi estratto due volte con 5 ml di toluene e il pH del filtrato acquoso è stato regolato a pH 9,1 con acido acetico al 50% in acqua. La miscela è stata lasciata riposare per un periodo di 6-10 ore a temperatura ambiente per la completa precipitazione ed è stata poi filtrata. Il precipitato è stato lavato con acqua ed essiccato a temperatura ambiente. Il precipitato finale conteneva 400-426 mg di morfina, pari a un recupero dell'86-88% in base alla quantità di morfina contenuta nell'estratto metanolico iniziale. La purezza della morfina ottenuta con questa procedura era dell'84-86% in peso.
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