Sintesi della proscalina
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Questo è tratto dal libro PIHKAL di Shulgin:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SINTESI: Una soluzione di 5,8 g di omosiringonitrile (per la cui sintesi si rimanda alla sezione E), 100 mg di deciltrietilammonio ioduro e 10 g di n-propilbromuro in 50 mL di acetone anidro è stata trattata con 6,9 g di anidride finemente polverizzata.9 g di K2CO3 anidro finemente polverizzato e mantenuto a riflusso per 10 h. Alla miscela sono stati aggiunti altri 5 g di bromuro di n-propile e il riflusso è continuato per altre 48 h. La miscela è stata filtrata, i solidi sono stati lavati con acetone e il filtrato e i lavaggi combinati sono stati privati del solvente sotto vuoto. Il residuo è stato sospeso in H2O acidificata ed estratto 3x175 mL di CH2Cl2. Gli estratti riuniti sono stati lavati con 2x50 mL di NaOH al 5%, una volta con HCl diluito (che ha schiarito il colore dell'estratto) e quindi privati del solvente sotto vuoto, ottenendo 9,0 g di un olio giallo intenso. Questo è stato distillato a 132-142 °C a 0,3 mm/Hg per ottenere 4,8 g di 3,5-dimetossi-4--propossifenilacetonitrile come olio giallo chiaro. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Una soluzione di 4,7 g di 3,5-dimetossi-4--propossifenilacetonitrile in 20 mL di THF è stata trattata con 2,4 g di boroidruro di sodio in polvere. A questa sospensione ben agitata sono stati aggiunti, per caduta, 1,5 mL di acido trifluoroacetico. La reazione esotermica ha provocato una vigorosa evoluzione di gas. L'agitazione è proseguita per 1 ora, quindi il tutto è stato versato in 300 mL di H2O. Il tutto è stato acidificato con cautela con H2SO4 diluito e lavato con 2x75 mL di CH2Cl2. La fase acquosa è stata resa basica con NaOH diluito, estratta con 2x75 mL di CH2Cl2, gli estratti sono stati riuniti e il solvente è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato distillato a 115-125 °C a 0,3 mm/Hg per ottenere 1,5 mL di un olio incolore che, sciolto in 5 mL di IPA, neutralizzato con 27 gocce di HCl concentrato e diluito con 25 mL di Et2O anidro, ha dato 1,5 g di 3,5-dimetossi-4--propossifenetilammina cloridrato (P) come spettacolari cristalli bianchi. Il processo di idrogenazione catalitica per la riduzione del nitrile (vedi punto E) è riuscito anche con questo materiale. La temperatura massima è stata di 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(vedere la prima riga di SINTESI sopra per capire il motivo dell'inclusione di questo successivo)
SINTESI: A una soluzione di 72,3 g di 2,6-dimetossifenolo in 400 mL di MeOH sono stati aggiunti 53,3 g di una soluzione al 40% di dimetilammina acquosa seguita da 40 g di una soluzione acquosa al 40% di formaldeide. La soluzione scura è stata riscaldata a riflusso per 1,5 ore su un bagno di vapore. I volatili sono stati quindi rimossi sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso scuro di 2,6-dimetossi-4-dimetilaminometilfenolo. Questo residuo è stato sciolto in 400 mL di IPA, a cui sono stati aggiunti 50 mL di ioduro di metile. La reazione, spontaneamente esotermica, ha depositato cristalli entro 3 minuti, ed è stata lasciata tornare a temperatura ambiente e agitata occasionalmente per 4 ore. I solidi sono stati rimossi per filtrazione, lavati con IPA freddo e lasciati essiccare all'aria, ottenendo 160 g di metioduro di 2,6-dimetossi-4-dimetilamminometilfenolo come solido cristallino color crema.
Una sospensione di 155 g del suddetto metioduro di 2,6-dimetossi-4-dimetilaminofenolo in 600 mL di H2O è stata trattata con una soluzione di 130 g di KCN in 300 mL di H2O. La miscela di reazione è stata riscaldata su un bagno di vapore per 6 ore, durante le quali si è verificata la completa dissoluzione, lo sviluppo di un colore brunastro con una pellicola blu brillante sulla superficie e sulle pareti del pallone e la leggera evoluzione di fini bolle di gas. La miscela di reazione calda è stata versata in 1,2 L di H2O e acidificata con HCl concentrato (attenzione, evoluzione di HCN). La soluzione acquosa è stata estratta con 3x150 mL di CH2Cl2, gli estratti sono stati riuniti, lavati con NaHCO3 saturo che ha rimosso gran parte del colore. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto ottenendo circa 70 g di olio nero viscoso. Questo è stato distillato a 0,4 mm/Hg a 150-160 °C per fornire 52,4 g di omosiringonitrile (3,5-dimetossi-4-idrossifenilacetonitrile) come olio bianco che ha cristallizzato spontaneamente in cristalli bianchi lucenti che si sono fusi a 57-58 °C.
Una soluzione di 5,75 g di omosiringonitrile e 12,1 g di ioduro di etile in 50 mL di acetone secco è stata trattata con 6,9 g di K2CO3 anidro finemente polverizzato e mantenuta a riflusso per 18 ore. La miscela è stata diluita con 100 mL di Et2O, filtrata e il solvente del filtrato è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato ricristallizzato da Et2O/esano per ottenere 5,7 g di 3,5-dimetossi-4-etossifenilacetonitrile con una mp di 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Una soluzione di 2,21 g di 3,5-dimetossi-4-etossifenilacetonitrile in 25 mL di EtOH contenente 2,5 mL di HCl concentrato e 400 mg di palladio al 10% su carbone, è stata agitata in un'atmosfera di idrogeno di 50 lb/sq.in. per 24 h. Alla sospensione di reazione è stata aggiunta della celite e, dopo filtrazione, i solventi sono stati rimossi sotto vuoto. Il residuo è stato ricristallizzato da IPA/Et2O per ottenere 2,14 g di cloridrato di 3,5-dimetossi-4-etossifenetilammina (E) con una mp di 166-167 °C.
Sintesi dalla siringaldeide: una sospensione ben agitata di 21,9 g di siringaldeide in 45 mL di H2O è stata riscaldata a riflusso in un mantello riscaldante. È stata quindi aggiunta una soluzione di 15 g di NaOH in 60 mL di H2O. Il riscaldamento e l'agitazione sono proseguiti fino a quando i solidi generati si sono ridisciolti. Nell'arco di 10 minuti sono stati aggiunti 23 g di solfato di dietile, quindi il riflusso è proseguito per 1 h. Quattro ulteriori porzioni di 5 g di solfato di dietile e 6 mL di NaOH al 20% sono state aggiunte alternativamente alla soluzione in ebollizione nel corso di 2 h. La miscela di reazione raffreddata è stata estratta con Et2O, gli estratti sono stati riuniti e asciugati su MgSO4 anidro, decolorati con Norite e privati del solvente. Il grezzo di 3,5-dimetossi-4-etossi-benzaldeide pesava 21,8 g e fondeva a 51-52 °C.
Una soluzione di 14,7 g di 3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide e 7,2 mL di nitrometano in 50 mL di acido acetico glaciale è stata trattata con 4,4 g di acetato di ammonio anidro e mantenuta a riflusso per 30 min. Il raffreddamento della reazione ha permesso la formazione di cristalli gialli che sono stati rimossi per filtrazione e lavati con parsimonia con acido acetico freddo. Il 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene essiccato pesava 11,5 g e fondeva a 108-109 °C dopo ricristallizzazione da EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. In alternativa, questo prodotto può essere preparato a partire da 3,9 g di 3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide in 60 mL di nitrometano contenente 0,7 g di acetato di ammonio e riscaldato su un bagno di vapore per 1 h. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in una minima quantità di MeOH caldo. Il raffreddamento ha fornito, dopo filtrazione ed essiccazione all'aria, 2,3 g di cristalli giallo brillante di 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene, con una mp di 105-107 °C.
Una soluzione di 2,25 g di LAH in 45 mL di THF anidro è stata agitata vigorosamente e raffreddata a 0 °C sotto He. Sono stati aggiunti 1,5 mL di H2SO4 al 100% in modo discontinuo, seguiti da 2,3 g di 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene in THF anidro. Dopo aver completato l'aggiunta, la miscela è stata lasciata agitare per 30 minuti e poi portata a temperatura ambiente. L'idruro non reagito è stato decomposto con 2,3 mL di H2O in THF, seguito dall'aggiunta di 9,2 mL di NaOH al 15%. La sospensione bianca è stata filtrata, il panetto filtrante è stato lavato con THF, il filtrato e il lavaggio sono stati uniti e il solvente è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato sciolto in 300 mL di H2SO4 diluito, lavato con 2x75 mL di CH2Cl2, reso basico con NaOH al 25% e il prodotto è stato estratto con 3x75 mL di CH2Cl2. Dopo la rimozione del solvente, il residuo è stato distillato a 110-120 °C a 0,3 mm/Hg ottenendo 1,4 g di olio incolore. Una soluzione di questo olio in 20 mL di IPA è stata neutralizzata con 17 gocce di HCl concentrato e diluita con 100 mL di Et2O anidro. Dopo alcuni minuti si è avuta la formazione spontanea di cristalli bianchi di 3,5-dimetossi-4-etossifenetilammina cloridrato (E) che sono stati ricristallizzati da 40 mL di EtOAc bollente contenente 1 mL di MeOH. La mp è stata di 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINA; 3,5-DIMETISSI-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SINTESI: Una soluzione di 5,8 g di omosiringonitrile (per la cui sintesi si rimanda alla sezione E), 100 mg di deciltrietilammonio ioduro e 10 g di n-propilbromuro in 50 mL di acetone anidro è stata trattata con 6,9 g di anidride finemente polverizzata.9 g di K2CO3 anidro finemente polverizzato e mantenuto a riflusso per 10 h. Alla miscela sono stati aggiunti altri 5 g di bromuro di n-propile e il riflusso è continuato per altre 48 h. La miscela è stata filtrata, i solidi sono stati lavati con acetone e il filtrato e i lavaggi combinati sono stati privati del solvente sotto vuoto. Il residuo è stato sospeso in H2O acidificata ed estratto 3x175 mL di CH2Cl2. Gli estratti riuniti sono stati lavati con 2x50 mL di NaOH al 5%, una volta con HCl diluito (che ha schiarito il colore dell'estratto) e quindi privati del solvente sotto vuoto, ottenendo 9,0 g di un olio giallo intenso. Questo è stato distillato a 132-142 °C a 0,3 mm/Hg per ottenere 4,8 g di 3,5-dimetossi-4-
-propossifenilacetonitrile come olio giallo chiaro. Anal. (C13H17NO3) C H N.Una soluzione di 4,7 g di 3,5-dimetossi-4-
-propossifenilacetonitrile in 20 mL di THF è stata trattata con 2,4 g di boroidruro di sodio in polvere. A questa sospensione ben agitata sono stati aggiunti, per caduta, 1,5 mL di acido trifluoroacetico. La reazione esotermica ha provocato una vigorosa evoluzione di gas. L'agitazione è proseguita per 1 ora, quindi il tutto è stato versato in 300 mL di H2O. Il tutto è stato acidificato con cautela con H2SO4 diluito e lavato con 2x75 mL di CH2Cl2. La fase acquosa è stata resa basica con NaOH diluito, estratta con 2x75 mL di CH2Cl2, gli estratti sono stati riuniti e il solvente è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato distillato a 115-125 °C a 0,3 mm/Hg per ottenere 1,5 mL di un olio incolore che, sciolto in 5 mL di IPA, neutralizzato con 27 gocce di HCl concentrato e diluito con 25 mL di Et2O anidro, ha dato 1,5 g di 3,5-dimetossi-4--propossifenetilammina cloridrato (P) come spettacolari cristalli bianchi. Il processo di idrogenazione catalitica per la riduzione del nitrile (vedi punto E) è riuscito anche con questo materiale. La temperatura massima è stata di 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(vedere la prima riga di SINTESI sopra per capire il motivo dell'inclusione di questo successivo)
#72 E; ESCALINA
3,5-DIMETISSI-4-ETOSSIFENETILAMINASINTESI: A una soluzione di 72,3 g di 2,6-dimetossifenolo in 400 mL di MeOH sono stati aggiunti 53,3 g di una soluzione al 40% di dimetilammina acquosa seguita da 40 g di una soluzione acquosa al 40% di formaldeide. La soluzione scura è stata riscaldata a riflusso per 1,5 ore su un bagno di vapore. I volatili sono stati quindi rimossi sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso scuro di 2,6-dimetossi-4-dimetilaminometilfenolo. Questo residuo è stato sciolto in 400 mL di IPA, a cui sono stati aggiunti 50 mL di ioduro di metile. La reazione, spontaneamente esotermica, ha depositato cristalli entro 3 minuti, ed è stata lasciata tornare a temperatura ambiente e agitata occasionalmente per 4 ore. I solidi sono stati rimossi per filtrazione, lavati con IPA freddo e lasciati essiccare all'aria, ottenendo 160 g di metioduro di 2,6-dimetossi-4-dimetilamminometilfenolo come solido cristallino color crema.
Una sospensione di 155 g del suddetto metioduro di 2,6-dimetossi-4-dimetilaminofenolo in 600 mL di H2O è stata trattata con una soluzione di 130 g di KCN in 300 mL di H2O. La miscela di reazione è stata riscaldata su un bagno di vapore per 6 ore, durante le quali si è verificata la completa dissoluzione, lo sviluppo di un colore brunastro con una pellicola blu brillante sulla superficie e sulle pareti del pallone e la leggera evoluzione di fini bolle di gas. La miscela di reazione calda è stata versata in 1,2 L di H2O e acidificata con HCl concentrato (attenzione, evoluzione di HCN). La soluzione acquosa è stata estratta con 3x150 mL di CH2Cl2, gli estratti sono stati riuniti, lavati con NaHCO3 saturo che ha rimosso gran parte del colore. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto ottenendo circa 70 g di olio nero viscoso. Questo è stato distillato a 0,4 mm/Hg a 150-160 °C per fornire 52,4 g di omosiringonitrile (3,5-dimetossi-4-idrossifenilacetonitrile) come olio bianco che ha cristallizzato spontaneamente in cristalli bianchi lucenti che si sono fusi a 57-58 °C.
Una soluzione di 5,75 g di omosiringonitrile e 12,1 g di ioduro di etile in 50 mL di acetone secco è stata trattata con 6,9 g di K2CO3 anidro finemente polverizzato e mantenuta a riflusso per 18 ore. La miscela è stata diluita con 100 mL di Et2O, filtrata e il solvente del filtrato è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato ricristallizzato da Et2O/esano per ottenere 5,7 g di 3,5-dimetossi-4-etossifenilacetonitrile con una mp di 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Una soluzione di 2,21 g di 3,5-dimetossi-4-etossifenilacetonitrile in 25 mL di EtOH contenente 2,5 mL di HCl concentrato e 400 mg di palladio al 10% su carbone, è stata agitata in un'atmosfera di idrogeno di 50 lb/sq.in. per 24 h. Alla sospensione di reazione è stata aggiunta della celite e, dopo filtrazione, i solventi sono stati rimossi sotto vuoto. Il residuo è stato ricristallizzato da IPA/Et2O per ottenere 2,14 g di cloridrato di 3,5-dimetossi-4-etossifenetilammina (E) con una mp di 166-167 °C.
Sintesi dalla siringaldeide: una sospensione ben agitata di 21,9 g di siringaldeide in 45 mL di H2O è stata riscaldata a riflusso in un mantello riscaldante. È stata quindi aggiunta una soluzione di 15 g di NaOH in 60 mL di H2O. Il riscaldamento e l'agitazione sono proseguiti fino a quando i solidi generati si sono ridisciolti. Nell'arco di 10 minuti sono stati aggiunti 23 g di solfato di dietile, quindi il riflusso è proseguito per 1 h. Quattro ulteriori porzioni di 5 g di solfato di dietile e 6 mL di NaOH al 20% sono state aggiunte alternativamente alla soluzione in ebollizione nel corso di 2 h. La miscela di reazione raffreddata è stata estratta con Et2O, gli estratti sono stati riuniti e asciugati su MgSO4 anidro, decolorati con Norite e privati del solvente. Il grezzo di 3,5-dimetossi-4-etossi-benzaldeide pesava 21,8 g e fondeva a 51-52 °C.
Una soluzione di 14,7 g di 3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide e 7,2 mL di nitrometano in 50 mL di acido acetico glaciale è stata trattata con 4,4 g di acetato di ammonio anidro e mantenuta a riflusso per 30 min. Il raffreddamento della reazione ha permesso la formazione di cristalli gialli che sono stati rimossi per filtrazione e lavati con parsimonia con acido acetico freddo. Il 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene essiccato pesava 11,5 g e fondeva a 108-109 °C dopo ricristallizzazione da EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. In alternativa, questo prodotto può essere preparato a partire da 3,9 g di 3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide in 60 mL di nitrometano contenente 0,7 g di acetato di ammonio e riscaldato su un bagno di vapore per 1 h. Il solvente è stato rimosso sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in una minima quantità di MeOH caldo. Il raffreddamento ha fornito, dopo filtrazione ed essiccazione all'aria, 2,3 g di cristalli giallo brillante di 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene, con una mp di 105-107 °C.
Una soluzione di 2,25 g di LAH in 45 mL di THF anidro è stata agitata vigorosamente e raffreddata a 0 °C sotto He. Sono stati aggiunti 1,5 mL di H2SO4 al 100% in modo discontinuo, seguiti da 2,3 g di 3,5-dimetossi-4-etossi-beta-nitrotirene in THF anidro. Dopo aver completato l'aggiunta, la miscela è stata lasciata agitare per 30 minuti e poi portata a temperatura ambiente. L'idruro non reagito è stato decomposto con 2,3 mL di H2O in THF, seguito dall'aggiunta di 9,2 mL di NaOH al 15%. La sospensione bianca è stata filtrata, il panetto filtrante è stato lavato con THF, il filtrato e il lavaggio sono stati uniti e il solvente è stato rimosso sotto vuoto. Il residuo è stato sciolto in 300 mL di H2SO4 diluito, lavato con 2x75 mL di CH2Cl2, reso basico con NaOH al 25% e il prodotto è stato estratto con 3x75 mL di CH2Cl2. Dopo la rimozione del solvente, il residuo è stato distillato a 110-120 °C a 0,3 mm/Hg ottenendo 1,4 g di olio incolore. Una soluzione di questo olio in 20 mL di IPA è stata neutralizzata con 17 gocce di HCl concentrato e diluita con 100 mL di Et2O anidro. Dopo alcuni minuti si è avuta la formazione spontanea di cristalli bianchi di 3,5-dimetossi-4-etossifenetilammina cloridrato (E) che sono stati ricristallizzati da 40 mL di EtOAc bollente contenente 1 mL di MeOH. La mp è stata di 165-166 °C.