L'ibogaina ha un potenziale contro la dipendenza?
L'ibogaina è il principale alcaloide dell'arbusto Tabernanthe iboga. A basse dosi viene utilizzata da alcune tribù dell'Africa equatoriale come stimolante per prevenire la fatica, la fame e la sete durante la caccia, e ad alte dosi nei rituali religiosi (Figura 7).
Tuttavia, l'ibogaina ha anche effetti collaterali negativi come tachicardia, ipotensione, nausea, vomito e persino morte. Alcuni autori suggeriscono che la noribogaina, il principale metabolita, possa essere alla base dei decessi negli esseri umani, poiché l'ibogaina ha un'emivita di 4-7 ore e la morte sopraggiunge dopo ≥8 ore e 24-48 ore dall'ingestione.
L'ibogaina è il principale alcaloide dell'arbusto Tabernanthe iboga. A basse dosi viene utilizzata da alcune tribù dell'Africa equatoriale come stimolante per prevenire la fatica, la fame e la sete durante la caccia, e ad alte dosi nei rituali religiosi (Figura 7).
Tuttavia, l'ibogaina ha anche effetti collaterali negativi come tachicardia, ipotensione, nausea, vomito e persino morte. Alcuni autori suggeriscono che la noribogaina, il principale metabolita, possa essere alla base dei decessi negli esseri umani, poiché l'ibogaina ha un'emivita di 4-7 ore e la morte sopraggiunge dopo ≥8 ore e 24-48 ore dall'ingestione.
La Tabernanthe iboga fu portata in Francia a metà del XIX secolo e il suo componente psicoattivo fu isolato nel 1901 dalla corteccia della radice. Tra il 1939 e il 1970, l'ibogaina è stata commercializzata come stimolante neuromuscolare con il nome commerciale di Lambarene, raccomandato per il trattamento di affaticamento, depressione e recupero da malattie infettive. Gran parte della popolarità dell'ibogaina, tuttavia, deriva dagli effetti anti-droga della pianta, già noti in precedenza, ma che hanno acquisito particolare popolarità grazie a Howard Lotsoff.
Il giovane, insieme a un gruppo di amici, negli anni '60 studiò gli effetti dell'ibogaina sulla psiche - possiamo supporre che all'epoca tali incontri con gli amici non fossero sorprendenti. Inoltre, questi eventi si svolsero pochi anni prima che l'ibogaina non fosse più legale e la vendita di Lambarene fosse interrotta.
Tra gli effetti inaspettati c'era la mancanza di desiderio di fare uso di eroina, anche se prima G. Lotsof aveva una dipendenza da oppioidi. Durante il viaggio, durato circa un giorno, è stato visitato da visioni e alla fine ha avuto un'illuminazione: "Se prima vedevo l'eroina come una droga che mi dava una sensazione di benessere, ora questa visione è cambiata: l'eroina era qualcosa che portava la morte. La cosa successiva che ho capito è che preferivo la vita alla morte".
Vent'anni dopo la sua esperienza psichedelica e il suo intenso lavoro, G. Lotsof fondò la Dora Weiner Foundation, un'organizzazione senza scopo di lucro il cui obiettivo era promuovere la terapia con l'ibogaina.
Nello stesso periodo, G. Lotsof ottenne un brevetto per l'uso dell'ibogaina come aiuto per le crisi di astinenza. In seguito sono stati ottenuti brevetti per il trattamento della dipendenza da cocaina, alcol, nicotina e poli-dipendenza, mentre lo psichiatra Claudio Naranjo ha ottenuto un brevetto francese per l'uso psicoterapeutico dell'ibogaina. Nel 1991, il National Institute on Abuse (NIDA) ha avviato un progetto per valutare tossicologicamente l'ibogaina e creare un protocollo di ricerca su volontari. Sebbene si siano tenute riunioni per sviluppare studi clinici di Fase 1 e Fase 2, il NIDA ha chiuso il progetto a causa delle critiche mosse dai membri dell'industria farmacologica.
18-metossicoronaridina
Come ogni psichedelico oggi conosciuto, l'ibogaina è stata infine inserita nella lista delle droghe di Categoria 1 negli Stati Uniti e in diversi altri Paesi. Tuttavia, Lotsof non si arrese nel tentativo di utilizzare l'ibogaina come trattamento delle dipendenze e convinse il farmacologo Stanley Glick a testare la sostanza su ratti dipendenti dalla morfina. Lo studio pilota dimostrò che l'ibogaina riduceva l'autosomministrazione di morfina (almeno per il giorno successivo). Grazie all'ulteriore collaborazione di S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, i ricercatori hanno sintetizzato il composto 18-metossicoronaridina (Figura 9), che si è rivelato efficace nel trattamento della dipendenza da morfina e cocaina nei ratti, essendo meno neurotossico e non inducente il tremore, rispetto all'ibogaina.
18-MC è attualmente in fase di sperimentazione su volontari sani per valutarne la sicurezza e, in futuro, per il trattamento della dipendenza da oppioidi. La maggior parte degli analoghi sintetizzati del 18-MC inibisce il recettore nittico dell'acetilcolina α3β4 (situato principalmente nella via midollare), che opera come un secondo sistema di ricompensa - separato da quello mesolimbico. Si presume che siano reciprocamente collegati e che possano inibire l'attività dell'altro. Glick et al. hanno suggerito che il 18-MC, mentre si trova nella via midollare-cerebellare, possa attenuare l'attività mesolimbica, riducendo così l'euforia derivante dal consumo di droga.
Perversioni molecolari
A questo punto non è chiaro se l'ibogaina abbia un "recettore preferito", perché si lega a molti con affinità diverse. L'ibogaina, la noribogaina e il 18-MC si legano ai recettori μ-opioidi (MOR) nell'intervallo micromolare. Da sola, l'ibogaina non mostra il classico effetto analgesico mediato da MOR, ma lo potenzia in presenza di morfina. La noribogaina si lega maggiormente ai recettori κ che alla MOP.
L'ibogaina inibisce il legame della disocilpina (MK-801) marcata con radioligandi nei ratti, che è un antagonista NMDA non competitivo. Gli antagonisti NMDA bloccano gli effetti della "ricompensa" (in cui gli stimoli ambientali inducono il desiderio di consumare) e del rinforzo (in cui alcuni stimoli rafforzano questo desiderio) di droghe come la morfina e la cocaina. Si può ipotizzare che l'inibizione dei recettori NMDA svolga un ruolo nel trattamento della dipendenza.
Gliantagonisti non competitivi sono molecole che si legano in modo irreversibile a un recettore con qualsiasi quantità di agonista (una sostanza che provoca una risposta fisiologica quando si lega al recettore).
Il giovane, insieme a un gruppo di amici, negli anni '60 studiò gli effetti dell'ibogaina sulla psiche - possiamo supporre che all'epoca tali incontri con gli amici non fossero sorprendenti. Inoltre, questi eventi si svolsero pochi anni prima che l'ibogaina non fosse più legale e la vendita di Lambarene fosse interrotta.
Tra gli effetti inaspettati c'era la mancanza di desiderio di fare uso di eroina, anche se prima G. Lotsof aveva una dipendenza da oppioidi. Durante il viaggio, durato circa un giorno, è stato visitato da visioni e alla fine ha avuto un'illuminazione: "Se prima vedevo l'eroina come una droga che mi dava una sensazione di benessere, ora questa visione è cambiata: l'eroina era qualcosa che portava la morte. La cosa successiva che ho capito è che preferivo la vita alla morte".
Vent'anni dopo la sua esperienza psichedelica e il suo intenso lavoro, G. Lotsof fondò la Dora Weiner Foundation, un'organizzazione senza scopo di lucro il cui obiettivo era promuovere la terapia con l'ibogaina.
Nello stesso periodo, G. Lotsof ottenne un brevetto per l'uso dell'ibogaina come aiuto per le crisi di astinenza. In seguito sono stati ottenuti brevetti per il trattamento della dipendenza da cocaina, alcol, nicotina e poli-dipendenza, mentre lo psichiatra Claudio Naranjo ha ottenuto un brevetto francese per l'uso psicoterapeutico dell'ibogaina. Nel 1991, il National Institute on Abuse (NIDA) ha avviato un progetto per valutare tossicologicamente l'ibogaina e creare un protocollo di ricerca su volontari. Sebbene si siano tenute riunioni per sviluppare studi clinici di Fase 1 e Fase 2, il NIDA ha chiuso il progetto a causa delle critiche mosse dai membri dell'industria farmacologica.
18-metossicoronaridina
Come ogni psichedelico oggi conosciuto, l'ibogaina è stata infine inserita nella lista delle droghe di Categoria 1 negli Stati Uniti e in diversi altri Paesi. Tuttavia, Lotsof non si arrese nel tentativo di utilizzare l'ibogaina come trattamento delle dipendenze e convinse il farmacologo Stanley Glick a testare la sostanza su ratti dipendenti dalla morfina. Lo studio pilota dimostrò che l'ibogaina riduceva l'autosomministrazione di morfina (almeno per il giorno successivo). Grazie all'ulteriore collaborazione di S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, i ricercatori hanno sintetizzato il composto 18-metossicoronaridina (Figura 9), che si è rivelato efficace nel trattamento della dipendenza da morfina e cocaina nei ratti, essendo meno neurotossico e non inducente il tremore, rispetto all'ibogaina.
18-MC è attualmente in fase di sperimentazione su volontari sani per valutarne la sicurezza e, in futuro, per il trattamento della dipendenza da oppioidi. La maggior parte degli analoghi sintetizzati del 18-MC inibisce il recettore nittico dell'acetilcolina α3β4 (situato principalmente nella via midollare), che opera come un secondo sistema di ricompensa - separato da quello mesolimbico. Si presume che siano reciprocamente collegati e che possano inibire l'attività dell'altro. Glick et al. hanno suggerito che il 18-MC, mentre si trova nella via midollare-cerebellare, possa attenuare l'attività mesolimbica, riducendo così l'euforia derivante dal consumo di droga.
Perversioni molecolari
A questo punto non è chiaro se l'ibogaina abbia un "recettore preferito", perché si lega a molti con affinità diverse. L'ibogaina, la noribogaina e il 18-MC si legano ai recettori μ-opioidi (MOR) nell'intervallo micromolare. Da sola, l'ibogaina non mostra il classico effetto analgesico mediato da MOR, ma lo potenzia in presenza di morfina. La noribogaina si lega maggiormente ai recettori κ che alla MOP.
L'ibogaina inibisce il legame della disocilpina (MK-801) marcata con radioligandi nei ratti, che è un antagonista NMDA non competitivo. Gli antagonisti NMDA bloccano gli effetti della "ricompensa" (in cui gli stimoli ambientali inducono il desiderio di consumare) e del rinforzo (in cui alcuni stimoli rafforzano questo desiderio) di droghe come la morfina e la cocaina. Si può ipotizzare che l'inibizione dei recettori NMDA svolga un ruolo nel trattamento della dipendenza.
Gliantagonisti non competitivi sono molecole che si legano in modo irreversibile a un recettore con qualsiasi quantità di agonista (una sostanza che provoca una risposta fisiologica quando si lega al recettore).
L'ibogaina stabilizza in vitro la conformazione aperta verso l'interno dei trasportatori di dopamina (DAT) e serotonina (SERT), agendo in modo opposto alle anfetamine. Queste ultime, legandosi al DAT, fanno uscire la dopamina dalla cellula nella fessura sinaptica, mentre l'ibogaina, al contrario, riduce il rilascio di dopamina.
Il blocco della ricaptazione della serotonina porta a un aumento della sua quantità nella fessura sinaptica; il suo effetto antidepressivo, così come quello di molti stimolanti, potrebbe essere legato a questo. Nei ratti, è stato dimostrato che l'ibogaina blocca l'aumento della concentrazione extracellulare di dopamina causato da cocaina, morfina e nicotina, il che potrebbe essere il meccanismo che ne inibisce l'uso.
L'ibogaina e i suoi analoghi dimostrano anche l'insolita proprietà di fungere da "farmacosaperoni" del DAT: quando vengono aggiunti a trasportatori mutanti, l'ibogaina trasforma le proteine immature in proteine mature e quelle mutanti in proteine nuovamente funzionanti. Ilchimico francese Robert Gutarel ha ipotizzato che la terapia con ibogaina induca uno stato funzionalmente simile alla fase REM del sonno. Durante questa fase avviene il riconsolidamento delle informazioni apprese: tutto ciò che è accaduto durante il giorno viene ricomposto nel cervello ed emergono nuove associazioni. Gutarel ha ipotizzato che ciò corrisponda a un periodo di maggiore plasticità, durante il quale si possono indebolire le connessioni patologiche tra stimoli chiave associati, tra l'altro, al consumo.
Howard Lotsof sul tabernantalogo
Ma qual è il mistero delle proprietà farmacologiche dell'ibogaina?
Iricercatori del laboratoriodi David Olson volevano capire quale fosse il farmacoforo necessario per mostrare le proprietà psicoplastiche (Figura 12). Un analogo intermedio privo di isochinuclidina fu chiamato ibogainalog (di seguito IBG). Agisce come l'ibogaina, ma ha una struttura chimica semplificata. La molecola scelta aveva anche una minore lipofilia, il che significa (ed è stato dimostrato nei test in vitro) una minore cardiotossicità. La variante finale era una molecola chiamata tabernanthalog (TBG). È stata sintetizzata a somiglianza della 6-MeO-DMT, un analogo del forte allucinogeno dimetiltriptamina, una molecola presumibilmente priva di effetti allucinogeni (secondo i test sugli animali, non ha provocato scatti della testa nei ratti).
L'Head twitch response (HTR) è un modello comportamentale dell'azione allucinogena che si manifesta con rapidi movimenti laterali della testa nei topi e nei ratti dopo l'attivazione del recettore della serotonina 5-HT2A. Tuttavia, alcuni composti (ad esempio la lisuride) non inducono la HTR, anche se molto probabilmente si legano agli stessi recettori.
Il blocco della ricaptazione della serotonina porta a un aumento della sua quantità nella fessura sinaptica; il suo effetto antidepressivo, così come quello di molti stimolanti, potrebbe essere legato a questo. Nei ratti, è stato dimostrato che l'ibogaina blocca l'aumento della concentrazione extracellulare di dopamina causato da cocaina, morfina e nicotina, il che potrebbe essere il meccanismo che ne inibisce l'uso.
L'ibogaina e i suoi analoghi dimostrano anche l'insolita proprietà di fungere da "farmacosaperoni" del DAT: quando vengono aggiunti a trasportatori mutanti, l'ibogaina trasforma le proteine immature in proteine mature e quelle mutanti in proteine nuovamente funzionanti. Ilchimico francese Robert Gutarel ha ipotizzato che la terapia con ibogaina induca uno stato funzionalmente simile alla fase REM del sonno. Durante questa fase avviene il riconsolidamento delle informazioni apprese: tutto ciò che è accaduto durante il giorno viene ricomposto nel cervello ed emergono nuove associazioni. Gutarel ha ipotizzato che ciò corrisponda a un periodo di maggiore plasticità, durante il quale si possono indebolire le connessioni patologiche tra stimoli chiave associati, tra l'altro, al consumo.
Howard Lotsof sul tabernantalogo
Ma qual è il mistero delle proprietà farmacologiche dell'ibogaina?
Iricercatori del laboratoriodi David Olson volevano capire quale fosse il farmacoforo necessario per mostrare le proprietà psicoplastiche (Figura 12). Un analogo intermedio privo di isochinuclidina fu chiamato ibogainalog (di seguito IBG). Agisce come l'ibogaina, ma ha una struttura chimica semplificata. La molecola scelta aveva anche una minore lipofilia, il che significa (ed è stato dimostrato nei test in vitro) una minore cardiotossicità. La variante finale era una molecola chiamata tabernanthalog (TBG). È stata sintetizzata a somiglianza della 6-MeO-DMT, un analogo del forte allucinogeno dimetiltriptamina, una molecola presumibilmente priva di effetti allucinogeni (secondo i test sugli animali, non ha provocato scatti della testa nei ratti).
L'Head twitch response (HTR) è un modello comportamentale dell'azione allucinogena che si manifesta con rapidi movimenti laterali della testa nei topi e nei ratti dopo l'attivazione del recettore della serotonina 5-HT2A. Tuttavia, alcuni composti (ad esempio la lisuride) non inducono la HTR, anche se molto probabilmente si legano agli stessi recettori.
Speranza per il futuro
David Olson, uno dei coautori dell'articolo qui discusso, è anche il cofondatore di Delix Therapeutics con lo slogan ispiratore - Rewiring the brain to heal the mind. Il loro obiettivo è creare un'azienda di livello mondiale basata sul potenziale terapeutico degli psicoplastogeni. La loro missione consiste nell'aumentare l'accesso dei pazienti a farmaci sicuri, ad azione rapida e di lunga durata. Forse ci riusciranno, perché hanno molti investitori disposti a dare soldi per ricerche promettenti e all'avanguardia.
Il lavoro recente di Delix Therapeutics si concentra sullo sviluppo di un biosensore per determinare gli effetti allucinatori dei composti. PsychLight, un biosensore basato su un recettore chimerico della serotonina, consente di registrare i cambiamenti conformazionali quando gli allucinogeni serotoninergici vi si legano. Questa tecnologia consentirà lo sviluppo di agenti terapeutici che hanno come bersaglio i recettori 5-HT2A ma non causano allucinazioni.
Il lavoro discusso in questo capitolo è stato pubblicato nel 2020 con il sostegno del National Institutes of Health (NIH) e del National Institute on Drug Abuse (NIDA) statunitensi, oltre che di numerose altre fondazioni. Nel dicembre 2021, Delix Therapeutics ha annunciato una partnership con questi istituti per testare uno dei principali sviluppi: un analogo non allucinogeno e non tossico dell'ibogaina, il tabernanthalol.
Negli studi preclinici per analizzare un potenziale farmaco, dobbiamo determinare quanto sia sicuro, quanto sia cancerogeno, come influisca sulla fertilità e una serie di altri fattori legati alla salute. Questo lavoro non ha l'aspetto di un vero e proprio studio preclinico (che potrebbe essere dietro l'angolo, viste le collaborazioni con gli Istituti Nazionali), ma ne prende in prestito alcuni elementi.
Meccanismo recettoriale
Come abbiamo visto in precedenza, l'ibogaina e la noribogaina si legano a molti recettori diversi. Abbiamo studiato il legame dei loro analoghi IBG e TBG solo con i recettori della serotonina e degli oppioidi e, mentre su questi ultimi l'attività è stata quasi nulla, queste molecole hanno agito benissimo sui recettori 5-HT2A della serotonina umana e murina. Per quanto riguarda i recettori 5-HT2B, TBG e IBG si comportano da antagonisti, riducendo la probabilità di insufficienza cardiaca.
Nonostante i risultati promettenti, rimane un'altra importante domanda: il TBG non crea dipendenza? Sebbene sia noto che le sostanze psichedeliche non creano (apparentemente) dipendenza, gli autori hanno condotto un test di selezione condizionale-riflessiva del luogo. Questo test può essere utilizzato per dimostrare se un animale trascorre più o meno tempo nel compartimento della gabbia in cui è stata effettuata la manipolazione sperimentale (in questo caso, la somministrazione di TBG) rispetto all'altro compartimento. In altre parole, quanto era piacevole o sgradevole e se creava dipendenza. È emerso che a basse dosi il TBG non induceva una preferenza negli animali, e ad alte dosi portava addirittura a evitare quel compartimento. In questo caso, ha contribuito a rispondere alla domanda: la tabernanthalina crea dipendenza?
La risposta è stata: non crea dipendenza.
David Olson, uno dei coautori dell'articolo qui discusso, è anche il cofondatore di Delix Therapeutics con lo slogan ispiratore - Rewiring the brain to heal the mind. Il loro obiettivo è creare un'azienda di livello mondiale basata sul potenziale terapeutico degli psicoplastogeni. La loro missione consiste nell'aumentare l'accesso dei pazienti a farmaci sicuri, ad azione rapida e di lunga durata. Forse ci riusciranno, perché hanno molti investitori disposti a dare soldi per ricerche promettenti e all'avanguardia.
Il lavoro recente di Delix Therapeutics si concentra sullo sviluppo di un biosensore per determinare gli effetti allucinatori dei composti. PsychLight, un biosensore basato su un recettore chimerico della serotonina, consente di registrare i cambiamenti conformazionali quando gli allucinogeni serotoninergici vi si legano. Questa tecnologia consentirà lo sviluppo di agenti terapeutici che hanno come bersaglio i recettori 5-HT2A ma non causano allucinazioni.
Il lavoro discusso in questo capitolo è stato pubblicato nel 2020 con il sostegno del National Institutes of Health (NIH) e del National Institute on Drug Abuse (NIDA) statunitensi, oltre che di numerose altre fondazioni. Nel dicembre 2021, Delix Therapeutics ha annunciato una partnership con questi istituti per testare uno dei principali sviluppi: un analogo non allucinogeno e non tossico dell'ibogaina, il tabernanthalol.
Negli studi preclinici per analizzare un potenziale farmaco, dobbiamo determinare quanto sia sicuro, quanto sia cancerogeno, come influisca sulla fertilità e una serie di altri fattori legati alla salute. Questo lavoro non ha l'aspetto di un vero e proprio studio preclinico (che potrebbe essere dietro l'angolo, viste le collaborazioni con gli Istituti Nazionali), ma ne prende in prestito alcuni elementi.
Meccanismo recettoriale
Come abbiamo visto in precedenza, l'ibogaina e la noribogaina si legano a molti recettori diversi. Abbiamo studiato il legame dei loro analoghi IBG e TBG solo con i recettori della serotonina e degli oppioidi e, mentre su questi ultimi l'attività è stata quasi nulla, queste molecole hanno agito benissimo sui recettori 5-HT2A della serotonina umana e murina. Per quanto riguarda i recettori 5-HT2B, TBG e IBG si comportano da antagonisti, riducendo la probabilità di insufficienza cardiaca.
Nonostante i risultati promettenti, rimane un'altra importante domanda: il TBG non crea dipendenza? Sebbene sia noto che le sostanze psichedeliche non creano (apparentemente) dipendenza, gli autori hanno condotto un test di selezione condizionale-riflessiva del luogo. Questo test può essere utilizzato per dimostrare se un animale trascorre più o meno tempo nel compartimento della gabbia in cui è stata effettuata la manipolazione sperimentale (in questo caso, la somministrazione di TBG) rispetto all'altro compartimento. In altre parole, quanto era piacevole o sgradevole e se creava dipendenza. È emerso che a basse dosi il TBG non induceva una preferenza negli animali, e ad alte dosi portava addirittura a evitare quel compartimento. In questo caso, ha contribuito a rispondere alla domanda: la tabernanthalina crea dipendenza?
La risposta è stata: non crea dipendenza.
Valutazione della plasticità neuronale
Come discusso in precedenza, uno dei segni della neuroplasticità è un cambiamento nella struttura dei rami dendritici. L'iniezione di TBG in neuroni corticali di embrioni di ratto ha aumentato la complessità delle ramificazioni dendritiche (Figura 14), ma l'effetto è stato bloccato dall'agonista del recettore della serotonina ketansirina, indicando il coinvolgimento dei recettori 5-HT2A nel processo. Oltre alla complessità della ramificazione, abbiamo osservato la densità delle spine dendritiche nelle colture corticali, che è aumentata nella stessa misura di quando i neuroni sono stati trattati con l'ibogaina. Questi cambiamenti potrebbero essere utili nel trattamento delle malattie psichiatriche perché stimolano la plasticità, che può ricollegare i circuiti neurali che portano alla malattia in modi nuovi.
Come discusso in precedenza, uno dei segni della neuroplasticità è un cambiamento nella struttura dei rami dendritici. L'iniezione di TBG in neuroni corticali di embrioni di ratto ha aumentato la complessità delle ramificazioni dendritiche (Figura 14), ma l'effetto è stato bloccato dall'agonista del recettore della serotonina ketansirina, indicando il coinvolgimento dei recettori 5-HT2A nel processo. Oltre alla complessità della ramificazione, abbiamo osservato la densità delle spine dendritiche nelle colture corticali, che è aumentata nella stessa misura di quando i neuroni sono stati trattati con l'ibogaina. Questi cambiamenti potrebbero essere utili nel trattamento delle malattie psichiatriche perché stimolano la plasticità, che può ricollegare i circuiti neurali che portano alla malattia in modi nuovi.
Come i lettori ricorderanno, una peculiarità degli psicoplastogeni è che i cambiamenti avvenuti persistono piuttosto che essere un effetto temporaneo. Ciò è stato confermato dall'imaging transcranico a due fotoni, che ha mostrato che le spicole formate non sono scomparse per almeno 24 ore dopo la somministrazione di IBG e DOI (Figura 15).
Test di nuoto forzato di Porsolt
Si presume che l'aumento della plasticità strutturale nelle regioni cerebrali anteriori (ad esempio, la corteccia prefrontale) medi gli effetti antidepressivi sostenuti (>24 ore) della ketamina nei roditori e che la ketamina sia uno psicoplasticogeno. Dai test precedenti, possiamo vedere che la TBG influisce anche sui cambiamenti della plasticità, ma si manifesta a livello comportamentale? È possibile che la TBG abbia anche un effetto antidepressivo?
La depressione dei topi viene valutata in base alla quantità di tempo che trascorrono cercando di uscire da un cilindro pieno d'acqua. L'effetto del TBH sul comportamento è stato valutato mediante immersione forzata dopo una settimana di stress, durante la quale i topi non potevano prevedere a quale fattore di stress sarebbero stati esposti oggi (Figura 16).
Si presume che l'aumento della plasticità strutturale nelle regioni cerebrali anteriori (ad esempio, la corteccia prefrontale) medi gli effetti antidepressivi sostenuti (>24 ore) della ketamina nei roditori e che la ketamina sia uno psicoplasticogeno. Dai test precedenti, possiamo vedere che la TBG influisce anche sui cambiamenti della plasticità, ma si manifesta a livello comportamentale? È possibile che la TBG abbia anche un effetto antidepressivo?
La depressione dei topi viene valutata in base alla quantità di tempo che trascorrono cercando di uscire da un cilindro pieno d'acqua. L'effetto del TBH sul comportamento è stato valutato mediante immersione forzata dopo una settimana di stress, durante la quale i topi non potevano prevedere a quale fattore di stress sarebbero stati esposti oggi (Figura 16).
Come risultato di questa esposizione (piuttosto disumana), il tempo in cui i topi sono rimasti immobili dopo aver smesso di cercare di uscire è aumentato in modo significativo. E dopo una dose di TBG, il tempo è diminuito di nuovo, cioè i topi hanno fatto più sforzi per rimanere a galla! Forse anche questo è un indizio del potenziale antidepressivo del TBG.
Effetti del TBH sull'assunzione di alcol ed eroina
Un esperimento che simula l'ebbrezza nell'uomo è stato condotto utilizzando il "test delle due bottiglie": quando i topi hanno accesso a bicchieri con alcol o acqua (Figura 17). I topi sono stati sottoposti a cicli ripetuti di abbuffate e astinenza per 7 settimane, con conseguente assunzione di etanolo e livelli ematici equivalenti a quelli degli esseri umani che bevono regolarmente alcol.
Effetti del TBH sull'assunzione di alcol ed eroina
Un esperimento che simula l'ebbrezza nell'uomo è stato condotto utilizzando il "test delle due bottiglie": quando i topi hanno accesso a bicchieri con alcol o acqua (Figura 17). I topi sono stati sottoposti a cicli ripetuti di abbuffate e astinenza per 7 settimane, con conseguente assunzione di etanolo e livelli ematici equivalenti a quelli degli esseri umani che bevono regolarmente alcol.
Vedremo una diminuzione della quantità di alcol che consumiamo se iniettiamo preventivamente TBG ai topi? Sì, è così! L'iniezione di TBG tre ore prima dell'accesso ai bevitori ha ridotto l'assunzione di alcol per le prime quattro ore senza influenzare l'assunzione di acqua. Di nuovo, la domanda è: e se la TBG riducesse fondamentalmente l'assunzione di un'altra sostanza?
Si èscoperto che no - né il saccarosio né le preferenze per l'acqua sono cambiate, indicando una riduzione selettiva dell'assunzione di alcol.
Per tutta la vita Lotsof ha voluto che la terapia con l'ibogaina fosse riconosciuta come trattamento per la dipendenza da sostanze psicoattive e, naturalmente, dall'eroina. Grazie alla sua perseveranza e al desiderio della comunità accademica di aiutare le persone affette da dipendenza, gli esperimenti continuano: i ratti sono stati addestrati ad associare la luce e il suono a una dose di eroina (Figura 18) per vedere: La TBG aiuterà anche questa volta?
Si èscoperto che no - né il saccarosio né le preferenze per l'acqua sono cambiate, indicando una riduzione selettiva dell'assunzione di alcol.
Per tutta la vita Lotsof ha voluto che la terapia con l'ibogaina fosse riconosciuta come trattamento per la dipendenza da sostanze psicoattive e, naturalmente, dall'eroina. Grazie alla sua perseveranza e al desiderio della comunità accademica di aiutare le persone affette da dipendenza, gli esperimenti continuano: i ratti sono stati addestrati ad associare la luce e il suono a una dose di eroina (Figura 18) per vedere: La TBG aiuterà anche questa volta?
In tutte e tre le condizioni, la somministrazione di TBG rispetto ai controlli ha ridotto drasticamente il comportamento di ricerca di eroina. Tuttavia, la somministrazione di TBG ha anche ridotto fortemente l'autosomministrazione di saccarosio in un esperimento simile, suggerendo che la risposta operante in risposta alla dose di TBG potrebbe essere compromessa in modo non selettivo.
È stato anche dimostrato che la risposta allo stimolo condizionato alla presentazione dopo l'estinzione era minore nei gruppi che avevano ricevuto TBG in precedenza. Tuttavia, la TBG non ha avuto alcun effetto sul comportamento di ricerca del saccarosio. Pertanto, una singola somministrazione di TBG ha indotto un effetto anti-dipendenza che dura fino a 12-14 giorni.
È stato anche dimostrato che la risposta allo stimolo condizionato alla presentazione dopo l'estinzione era minore nei gruppi che avevano ricevuto TBG in precedenza. Tuttavia, la TBG non ha avuto alcun effetto sul comportamento di ricerca del saccarosio. Pertanto, una singola somministrazione di TBG ha indotto un effetto anti-dipendenza che dura fino a 12-14 giorni.
Conclusioni
I casi provenienti dalla pratica clinica e dagli studi sull'uomo e sugli animali mostrano il potenziale dei composti psicoplastici sia nel trattamento dell'uso problematico di sostanze sia nelle malattie psichiatriche. Illoro principale vantaggio è quello di fornire un effetto terapeutico sostenuto attraverso la neuroplasticità nell'arco di un giorno e dopo una singola somministrazione rispetto agli effetti a lungo termine delle farmacoterapie e delle psicoterapie.
La semplificazione della struttura dell'ibogaina per ottenere il TBG ha reso il composto non solo più sicuro, ma anche sintetizzabile in un solo passaggio, a differenza del 18-MC, che richiede 13 passaggi per la sintesi. Inoltre, non è noto se il 18-MC abbia un effetto psicoplastico rispetto all'effetto dimostrato sulla neuroplasticità della TBG.
Abbiamo ripercorso l'incredibile storia iniziata con l'uso della pianta africana Tabernanthe iboga da parte del movimento religioso Bwiti, la sua vendita in Francia come cura per una varietà di disturbi, l'ottenimento di brevetti, la messa al bando e l'inizio di anni di ricerca sull'ibogaina attraverso l'incredibile tenacia di appassionati Lotsof e altri scienziati, e siamo arrivati al punto in cui questa ricerca ha raggiunto un nuovo livello - gli scienziati non sono più interessati solo all'esperienza fenomenologica, ma al modo in cui questa esperienza può essere smontata e vedere se funziona.
Abbiamo ripercorso l'incredibile storia iniziata con l'uso della pianta africana Tabernanthe iboga da parte del movimento religioso Bwiti, la sua vendita in Francia come cura per una varietà di disturbi, l'ottenimento di brevetti, la messa al bando e l'inizio di anni di ricerca sull'ibogaina attraverso l'incredibile tenacia di appassionati Lotsof e altri scienziati, e siamo arrivati al punto in cui questa ricerca ha raggiunto un nuovo livello - gli scienziati non sono più interessati solo all'esperienza fenomenologica, ma al modo in cui questa esperienza può essere smontata e vedere se funziona.
E tornando alle domande poste all'inizio dell'articolo, si può rispondere provvisoriamente in modo positivo: sì, la struttura degli psichedelici può essere modificata in modo da mantenere il loro effetto terapeutico, ma eliminando quello allucinatorio; sì, è anche possibile che gli effetti terapeutici degli psichedelici siano dovuti al loro effetto sulla neuroplasticità, e non a una profonda esperienza mistica.
Il lavoro associato all'identificazione dei ficofori all'interno dei composti dell'esperienza mistica certamente aggiunge, se non inverte, la nostra comprensione dei loro effetti sulla funzione cerebrale. Non c'è dubbio che seguiranno altri composti potenzialmente in grado di trattare un'ampia gamma di disturbi psichiatrici e che saranno più efficaci delle terapie attualmente disponibili.
Il lavoro associato all'identificazione dei ficofori all'interno dei composti dell'esperienza mistica certamente aggiunge, se non inverte, la nostra comprensione dei loro effetti sulla funzione cerebrale. Non c'è dubbio che seguiranno altri composti potenzialmente in grado di trattare un'ampia gamma di disturbi psichiatrici e che saranno più efficaci delle terapie attualmente disponibili.
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