Gli psichedelici sono una rivoluzione nel mondo delle droghe

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I farmaci "tripli" potrebbero aprire nuove possibilità per la psichiatria. Basta non chiamarli psichedelici.

L'attuale rinascimento psichedelico si basa su un elenco di droghe che si possono contare sulle dita di una mano. MDMA, psilocibina, LSD e DMT stanno rivoluzionando la psichiatria e la medicina delle dipendenze, aprendo nuovi orizzonti nell'esplorazione della coscienza. Se a queste sostanze si aggiungono la ketamina e l'ibogaina, in questo piccolo gruppo di sostanze ci sono abbastanza misteri da tenere impegnati i ricercatori per decenni.

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Ma se ce ne fossero altre centinaia o migliaia? Le droghe sono come piccole costruzioni LEGO che possono essere riorganizzate in molti modi diversi. I chimici hanno appena iniziato a scoprire tutte le infinite forme molecolari contenute nell'arena psichedelica. Negli anni '60, il biochimico Alexander Shulgin, che ha introdotto l'MDMA nel mondo, ha inventato circa 200 psichedelici (per lo più nel suo laboratorio in giardino, dove usava lamiere per tenere fuori le proteine). Quando il presidente Richard Nixon mise fuori legge gli psichedelici nel 1970, la scoperta delle droghe si bloccò.

Quasi due decenni dopo la rinascita della ricerca sugli psichedelici, le porte della scoperta delle droghe sono di nuovo spalancate e i recenti sviluppi hanno rimesso in moto gli psichedelici, mettendo a nudo le linee di faglia che hanno diviso in due il campo.


Domanda: possiamo manipolare la struttura molecolare dei composti psichedelici a sufficienza per mantenere i loro benefici terapeutici, ma rinunciare al viaggio? E dovremmo farlo? Per molti, il viaggio è il punto di partenza. Molti ricercatori ritengono che, oltre al flusso di esperienzeinsolite e profonde, la conoscenza che le persone ottengono dai loro viaggi sia necessaria per fornire benefici a lungo termine che possono andare da esperienze personalmente significative al trattamento di condizioni come la depressione o la dipendenza.

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Nel 2020, un gruppo di ricercatori guidati dal cofondatore e chimico di Delix,
David Olson, ha pubblicato un documento che suggerisce la possibilità di utilizzare tripli psichedelici. In questo caso, una forma modernizzata di ibogaina - una sostanza psicoattiva con proprietà dissociative che si trova in un arbusto dell'Africa occidentale, tradizionalmente usato dalla religione Bwiti in Gabon e ora studiato per il suo potenziale anti-dipendenza - mostrava ancora effetti terapeutici senza tener conto della distorsione della coscienza, almeno nei topi.

Nel corso degli anni sono apparsi altri articoli che dimostrano che gli psichedelici modernizzati, come l'LSD, possono mantenere gli effetti terapeutici pur perdendo il trip, ma sempre nei topi.

Ora questi psichedelici a tripla azione vengono testati per la prima volta sull'uomo. A giugno, Delix Therapeutics ha annunciato il successo del primo dosaggio della sperimentazione clinica di fase I del DLX-001, una versione "non allucinogena" dell'MDMA. Se i risultati si ripetono negli esseri umani, le conseguenze potrebbero essere significative.

Se non fosse per il viaggio, queste droghe potrebbero rivelarsi sicure ed efficaci dal punto di vista terapeutico da assumere a casa, evitando la necessità (e le spese) di sessioni multiple in persona e di reclutamento. Ma anche se queste droghe si dimostrassero efficaci nell'alleviare condizioni come la depressione, l'ansia o la dipendenza, secondo altri esperti del settore, mancherebbe proprio ciò che rende gli psichedelici così affidabili da cambiare la vita.

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Perché avete bisogno di psichedelici privi di effetti da trip?
Nonostante tutti i discorsi sul rinascimento psichedelico, è facile farsi un'idea sbagliata. Secondo un recente sondaggio di YouGov, il 68% degli americani non ha mai provato gli psichedelici. Un sondaggio condotto tra gli utenti dei servizi di salute mentale ha rivelato che il 20% considera ancora gli psichedelici non sicuri, anche sotto controllo medico, citando la preoccupazione per gli effetti collaterali (oltre ad altri timori come la mancanza di conoscenza e l'illegalità). I principali ricercatori si stanno già preparando allo "scoppio della bolla dell'hype psichedelico".

Tuttavia, la stragrande maggioranza dei viaggi psichedelici clinici è di natura positiva. Gli utenti li citano costantemente come alcuni degli eventi più significativi della loro vita, al pari della nascita del loro primogenito. E l'elenco delle promettenti applicazioni terapeutiche è in continua crescita. Sebbene siano rari, i cattivi viaggi e gli effetti collaterali negativi si verificano, e gli effetti possono persistere per settimane o addirittura anni.

Dopo aver assunto la mescalina (uno psichedelico simile all'LSD che si trova in diverse specie di cactus), il filosofo esistenzialista francese Jean-Paul Sartre vide un insieme allucinatorio di crostacei che lo perseguitò per settimane. "Dopo aver preso la mescalina, ho cominciato a vedere granchi intorno a me tutto il tempo. Mi seguivano fuori, in classe" -
ricorda. Oggi chiameremmo questo episodio un disturbopersistente della percezione allucinogena, un effetto collaterale estremamente raro e uno dei motivi per cui gli studi clinici testano partecipanti con una predisposizione ai disturbi psicotici.

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Indipendentemente da quale nuovo paradigma di salute mentale gli psichedelici possano catalizzare, tra coloro che hanno condizioni che aumentano il rischio di viaggiare e coloro che semplicemente preferiscono evitarlo, ci saranno molte persone che potrebbero beneficiare di una varietà di opzioni terapeutiche.

Se gli scienziati riusciranno a eliminare gli psichedelici mantenendo alcuni benefici terapeutici, i pazienti potranno assumere questi farmaci a casa a una frazione del costo e del tempo necessari per la terapia psichedelica, ampliando la gamma di opzioni terapeutiche per servire gli oltre
50 milioni di americani che nel 2020 riferiranno di avere qualche tipo di malattia mentale.

Non chiamateli psichedelici
Olson ha coniato il termine "psicoplastogeno", definendo una classe di farmaci in grado di aumentare rapidamente la neuroplasticità dopo una singola dose. Questo li distingue dai trattamenti contro la depressione degli SSRI, come il Prozac, che aumentano la neuroplasticità solo con una somministrazione a lungo termine. Ma sia gli psichedelici classici che i loro più recenti parenti tripli rientrano nella definizione di psicoplastogeni. Per etichettare la varietà tripla si usa lo sgradevole termine "psicoplastogeno non allucinogeno", che non rischia di diffondersi al di fuori dei circoli scientifici. Invece, alcuni sono arrivati a chiamarli psichedelici di seconda generazione o "psichedelici non allucinogeni": il che contraddice il significato stesso della parola "psichedelico".

Etimologicamente, la parola "psichedelico" deriva dall'antica parola greca per "manifestazione della mente", che si riferisce direttamente a ciò che gli scienziati oggi chiamano "esperienze soggettive acute". Lo psichiatra Humphrey Osmond coniò il nome in una conversazione con il filosofo e scrittore Aldous Huxley negli anni '50, scrivendo: "Per comprendere l'inferno o librarsi angelicamente / basta prendere un pizzico di psichedelici". Uno psichedelico non allucinogeno, che soggettivamente non mostra nulla di insolito, è un ossimoro.

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Per Russ e Olson va bene così. Loro si occupano di psicoplastogeni, non di psichedelici. Ciò che conta è il potenziale terapeutico non sfruttato delle rapide esplosioni di neuroplasticità, non il confronto tra le loro nuove droghe e gli psichedelici tradizionali.

Per quanto riguarda il nome, "neuroplastogeno" sta iniziando a prendere piede come termine per descrivere la triplice categoria degli psicoplastogeni. Ci vorrebbe ancora un intervento letterario nello spirito di Huxley e Osmand per inventare qualcosa di più morbido, ma fino ad allora è un miglioramento.

Cosa hanno fatto i ricercatori?
Sebbene il cervello sia ancora avvolto da molti misteri, è noto che i classici psichedelici - funghi psilocibinici, DMT, LSD e mescalina - si legano allo stesso recettore della serotonina 2A, che si pensa sia uno dei principali meccanismi alla base dei cambiamenti nell'attività dei circuiti cerebrali chiave associati all' esperienza cosciente.

Un approccio per separare il viaggio dalla terapia, pubblicato l'anno scorso da un gruppo di biochimici dell'Istituto di biochimica e biologia cellulare di Shanghai, è stato quello di zoomare su uno strato più profondo. Invece di fermarsi all'osservazione del recettore a cui si legano i farmaci, hanno osservato come le molecole si inseriscono effettivamente nella curvatura del recettore. L'adattamento non è esattamente stretto, quindi utilizzando una tecnica nota come cristallografia a raggi X, sono stati in grado di vedere dove sono i punti di contatto.

Facendo passare i raggi X attraverso una copia cristallizzata di un composto e basandosi sul modo in cui i raggi si attorcigliano e passano attraverso il cristallo, è possibile determinare come sono disposti tutti gli atomi al suo interno, creando una sorta di mappa atomica. Il coautore Sheng Wang ha applicato per la prima volta questo metodo in uno studio del 2017, per vedere come l'LSD si inserisce nel recettore 2B della serotonina, e ha scoperto che si inserisce in una cavità nota come tasca di legame ortosterica (OBP).
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Nella pubblicazione del 2022, Wang e colleghi hanno creato sei nuove copie cristalline di farmaci, questa volta legati al recettore 2A. Hanno scoperto che oltre alla OBP, alcuni composti, ma non tutti, risiedono anche in una seconda cavità vicina, la tasca di legame estesa (EBP).

Hanno poi iniettato nei topi ciascuno dei farmaci. Nei topi, lo scuotimento della testa è considerato un segno di viaggio, mentre l'aumento del tempo in cui cercano di rimanere a galla in un cilindro d'acqua prima di lasciarsi annegare è segno di un effetto antidepressivo (questo è noto come test di nuoto forzato) e dovremmo smettere di farlo. Wang et al. hanno appreso che i farmaci che rientrano nell'EBP hanno effetti allucinatori, mentre quelli che rientrano nell'OBP, come la serotonina, mostrano solo effetti antidepressivi.


Forti di questa intuizione, hanno creato nuove varianti dell'LSD per allontanarsi dall'EBP e concentrarsi sull'OBP. Di conseguenza, almeno nei topi, i due parenti dell'LSD hanno ottenuto il risultato atteso: niente contrazioni della testa, ma più tempo trascorso a galla nella vasca della depressione; in altre parole, come variante di Delix MDMA, un nuovo potenziale neuroplastogeno.


Quanto si perderà della terapia senza il viaggio?
Nonostante i recenti progressi, passare da contrazioni della testa e camminate sull'acqua nei topi a esperienze psichedeliche durante il trattamento della depressione negli esseri umani è un salto notevole." Mi sembra incredibile che si possano vedere i benefici pieni e duraturi degli psichedelici senza gli effetti soggettivi acuti (del trip) " - David Yaden, professore assistente alla Johns Hopkins University che lavora al Center for Psychedelic and Consciousness Studies.

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In un articolo del 2021, Yaden e il suo collega Roland Griffiths sostengono che il viaggio è necessario per ottenere tutti gli effetti benefici degli psichedelici. Anche Olson, cofondatore di Delix, che ha pubblicato un controcanto lo stesso giorno, è d'accordo. Il viaggio può essere "cruciale per massimizzare l'efficacia terapeutica " - scrive. Ciononostante, Olson sostiene che gli eventuali benefici lasciati dal mancato viaggio possono ancora essere preziosi, soprattutto perché possono raggiungere popolazioni di pazienti più ampie.

La quantità di benefici rimasti dipende da una questione irrisolta nel mondo della terapia psichedelica: Un rapido aumento della neuroplasticità è di per sé un buon trattamento? Olson ritiene di sì, e ci sono alcuni studi preclinici su farmaci come la ketamina, l'MDMA e l'ibogaina che lo confermano. Tuttavia, uno studio preprint molto recente ha mostrato che la ketamina è stata somministrata a soggetti sotto anestesia ( escludendo qualsiasi viaggio associato) e non ha riscontrato alcuna differenza rispetto al placebo, suggerendo che qualcosa dell'esperienza conta.

All'Università del Wisconsin-Madison, il professore di anestesiologia Matthew Banks riflette su una questione intermedia tra la rinuncia a un viaggio da solo e l'anestesia: cosa succederebbe se si lasciasse che le persone avessero un'esperienza psichedelica completa, ma poi si cancellasse completamente il loro ricordo del viaggio?È necessario ricordare il viaggio perché i benefici persistano?

In uno studio pilota condotto su otto persone presso il Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research dell'università, ai partecipanti è stata somministrata psilocibina e midazolam, un farmaco che induce amnesia e che lascia intatta l'esperienza cosciente ma cancella i ricordi (viene spesso usato per aiutare i pazienti). "È come se fossi uno di quegli zombie filosofici. Sei cosciente e parli, ma il giorno dopo non ricordi nulla " - ha detto Banks.

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Ha spiegato che trovare il giusto dosaggio è difficile perché la psilocibina sembra formare ricordi duraturi, il che Banks ritiene sia dovuto a un aumento della neuroplasticità. Una volta che i ricercatori hanno aumentato la dose in modo tale da cancellare la maggior parte del viaggio dalla memoria, anche i benefici sembravano scomparire. " Sembra che ci sia qualcosa che accade quando eliminiamo alcuni degli effetti comportamentali a lungo termine del farmaco " - ha detto Banks.

In parte, questo è probabilmente dovuto al fatto che i partecipanti erano volontari sani piuttosto che pazienti affetti da condizioni come la depressione resistente al trattamento. Poiché i neuroplastogeni sono considerati agenti terapeutici, la ricerca sull'amnesia ci dice poco sul loro ruolo nel trattamento delle malattie mentali.

Sebbene Banks abbia riconosciuto che gli studi preclinici condotti con successo sui topi "aprono la possibilità che tutti gli allucinogeni siano in gran parte irrilevanti" per i risultati terapeutici, egli ritiene che
"ciò che conta davvero è quello che si fa effettivamente con tutta quella plasticità".

Se i neuroplastogeni diventeranno pillole da prendere a casa, elimineranno entrambe le parti della terapia psichedelica: l'esperienza psichedelica e la terapia stessa. Robin Carhart-Harris, professore di neuroscienze presso l'Università della California, San Francisco, in un'intervista rilasciata al New York Times lo scorso anno, ha osservato che la plasticità è semplicemente una maggiore capacità di cambiare forma. In meglio o in peggio può dipendere da ciò che accade dopo l'assunzione del farmaco.

Combinare il viaggio con la terapia aiuta a indirizzare la plasticità verso esiti favorevoli. Senza il viaggio, ha dichiarato Carhart-Harris al Times, il risultato avrebbe potuto essere schiacciante: un farmaco che crea "un po' di plasticità ma non trasforma realmente".

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Tuttavia, il fatto che i neuroplastogeni siano completamente diversi dalla terapia psichedelica non significa che non possano offrire i propri benefici. Piuttosto che usare la plasticità per riprogrammare una particolare abitudine, per non parlare di cambiare una visionemetafisica dell'universo, Roos ha descritto come possono aiutare a riparare l'usura dei neuroni associata a qualsiasi cosa, dallo stress cronico alle malattie neurodegenerative come l 'Alzheimer.

Lo stress prolungato può distruggere i neuroni e influenzare la connettività cerebrale, soprattutto in aree chiave come la
corteccia prefrontale. Il semplice aumento della neuroplasticità può aiutare a riparare i neuroni usurati e a rimettere in funzione le reti di comunicazione indebolite.

"Questi nuovi psicoplastogeni sono davvero bravi a far ricrescere rapidamente le punte [che collegano i neuroni] e a ripristinare le connessioni a livello di circuito. Il grado in cui la connettività ripristinata porta ai cambiamenti comportamentali o alle sensazioni che una persona sta cercando sarà dimostrato dal tempo e dai dati " - ha detto Roos.

Nessuno crede che l'attuale generazione di antidepressivi -
gli SSRI come il Prozac e il Lexapro - siano l'apice del trattamento della depressione. Tra il Prozac e la terapia psichedelica, c'è molto spazio per trattamenti mediocri che migliorano quello che abbiamo ora, ma non sono all'altezza dei viaggi trasformativi che si potrebbero fare assumendo psichedelici.

Gli esperimenti sull'uomo mostreranno se i neuroplastogeni possono trovare un posto nell'armadietto culturale dei medicinali. Ma questa è solo una categoria tra le centinaia di migliaia di potenziali nuove droghe psichedeliche che attendono di essere scoperte ora che la ricerca è ricominciata. Il nostro elenco a una sola cifra di composti psicoattivi sta già cambiando le menti e le industrie. Man mano che questo elenco si espande, potremmo scoprire che gli psichedelici che conosciamo sono solo un modesto inizio di ciò che verrà.
 
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