Vorrei sottoporre alla vostra attenzione una curiosa analisi della sintesi dell'anfetamina, che purtroppo non ha molte applicazioni pratiche, mentre tutti i vantaggi sono espressi nell'interesse della ricerca. I chimici principianti possono vedere chiaramente la diversità delle varianti per la sintesi dell'anfetamina. Allo stesso tempo, i chimici più esperti possono adottare le moderne sintesi chirali selettive o enzimatiche, basandosi su un enorme numero di brevetti di riferimento.
La molecola dell'anfetamina è piuttosto semplice e ci sono numerosi modi per produrla. Molti chimici hanno inventato diversi approcci alla sintesi dal 1900 a oggi. In passato, le semplici sintesi di anfetamina erano comuni nei laboratori clandestini e domestici, e lo sono anche oggi. I precursori per questi metodi sono per lo più l'1-fenil-2-nitropropene (P2NP) e il fenilacetone (P2P). Con lo sviluppo della chimica, le tecniche sono diventate più elaborate, in primo luogo per produrre la destroamfetamina, una molecola in cui l'attività farmacologica è più potente. In breve, le moderne biotrasformazioni enzimatiche dei precursori sono di interesse più scientifico che pragmatico.
La molecola dell'anfetamina è piuttosto semplice e ci sono numerosi modi per produrla. Molti chimici hanno inventato diversi approcci alla sintesi dal 1900 a oggi. In passato, le semplici sintesi di anfetamina erano comuni nei laboratori clandestini e domestici, e lo sono anche oggi. I precursori per questi metodi sono per lo più l'1-fenil-2-nitropropene (P2NP) e il fenilacetone (P2P). Con lo sviluppo della chimica, le tecniche sono diventate più elaborate, in primo luogo per produrre la destroamfetamina, una molecola in cui l'attività farmacologica è più potente. In breve, le moderne biotrasformazioni enzimatiche dei precursori sono di interesse più scientifico che pragmatico.
Trasformazione organica tipica dei primi anni 1900-1950.
La prima sintesi di anfetamine riguardante la letteratura del 1900 era dominata da trasformazioni organiche classiche (Schema 5). Le reazioni successive, come la reazione di Friedel-Crafts [105,], la reazione di Ritter [102], la reazione di aminazione riduttiva di Leuckart [106, 97, 76, 71], la reazione di disidratazione del nitro-aldolo, detta anche reazione di Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70.] e le reazioni di riarrangiamento che si sono verificate nei primi anni del Novecento sono state le più comuni, 67] e le reazioni di riarrangiamento note come riarrangiamento di Hofmann [105, 116], riarrangiamento di Curtius [118, 110, 80], riarrangiamento di Schmidt [80], riarrangiamento di Lossen [118], riarrangiamento di Beckmann [111] e riarrangiamento di Wolff [109], sono stati percorsi efficaci per la sintesi dell'anfetamina. Il composto privo di ammina, l'acido a-metilbenzilacetico, è stato costruito con la formazione del legame С-С attraverso un carbanione enolato condensato con un opportuno alchilalide. Queste condensazioni, tradizionalmente indicate come sintesi dell'estere acetoacetico [105, 118] e dell'estere malonico [91], sono state successivamente chiamate casi di condensazione di Claisen. Nel caso del fenilacetonitrile (benzilnitrile) [107], l'acidità degli idrogeni metilenici centrali tra il nitrile e l'anello aromatico viene utilizzata per l'eliminazione e la produzione di carboanioni prima della reazione con l'alchilalide.
Trasformazione organica nei primi anni 1950-1985.
Spostandoci più in basso nella linea del tempo, dall'epoca in cui prevalevano le trasformazioni organiche tradizionali (1900-1950), si passa a un periodo di sintesi delle anfetamine che vede un esteso interesse per le riduzioni dei metalli disciolti e le prime formazioni chirali. In questo intervallo di tempo (1950-1985) sono state evidenziate le riduzioni catalitiche, le riduzioni con metalli disciolti e le riduzioni con idruri metallici dirette all'anfetamina. In questo periodo è stato coinvolto il complemento chirale della reazione di Friedel-Crafts per la sintesi dell'anfetamina [55]. L'aminazione del doppio legame è stata migliorata con l'utilizzo del dietilfosforamidato [58] e la mercurazione dell'acetonitrile [69], che hanno portato all'anfetamina. La sintesi chirale dell'anfetamina è stata raggiunta mediante aminazione riduttiva con (R)-1-feniletanamina sulla base di Schiff del fenil-2-propanone, seguita da separazione diasteroisomerica [64]. Successivamente, sono state pubblicate due sintesi chirali dell'anfetamina a partire dalla D-fenilalanina [84a, 84b] (1977, 1978).
Riassunto.
Gli autori hanno riassunto le trasformazioni sintetiche pubblicate nel periodo 1900-2009 nel modo più semplice possibile, sottolineando il periodo 1985-2009. La girandola completa di precursori/riferimenti all'anfetamina è illustrata nello Schema 6 ed è stata creata per lo scienziato forense come mappa completa delle vie e della letteratura sull'anfetamina. Queste singole reazioni sono suddivise, ampliate e illustrate con l'aggiunta di nomenclatura nel materiale supplementare.
Considerazioni sulle sintesi non chirali di anfetamina 1985-2009.
Le sintesi non chirali di anfetamine (Schema 3, vie 3A-N) sono emerse in letteratura nel periodo 1985-2009. Questi tipi sono mostrati nello Schema 3 e rappresentano 25 citazioni individuali. Come per le vie chirali descritte sopra, la chimica del tipo di reazione di Mitsunobu è stata utilizzata in 3 modi diversi non chirali, ognuno dei quali parte da 1-fenilpropan-2-olo racemico [13, 17, 28; vie 3A e 3D]. Le riduzioni acirali del nitrotirene all'anfetamina sono stati i metodi più richiesti in questo periodo [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; via 3B]. Queste citazioni sono il primo passo verso la creazione di analoghi farmaceutici / ricerca. Le reazioni organo-metalliche (Grignard o alchilazione con litio) sono state utilizzate in una serie di reazioni di alchilazione dell'anfetamina [15, 31, 52; percorso 3C, 3G e 3N]. Questi metodi comprendono l'apertura dell'anello di Grignard di un'azirina fosforilata (apertura nucleofila dell'anello di aziridine N-fosforilate) [31; via 3G], la reazione con un ossima carente di elettroni (aminazione elettrofila del reagente di Grignard) [15; via 3C] e l'alchilazione con litio di un carbanione a-ammino equivalente [52; via 3N]. Una reazione di idroaminazione catalizzata da basi influisce sull'aminazione dell'allilbenzene [27; via 3E]. Questa reazione è simile per precursore e prodotto, ma ha un meccanismo diverso dalla fosforamidomercurazione-demercurazione del 1982 dell'allilbenzene ad anfetamina [58; via 6U]. Per l'idroaminazione dell'1-fenil-1-propene ad anfetamina è stata utilizzata un'aminazione a-aminodifenilmetanica disponibile in commercio, che funziona come un equivalente dell'ammoniaca [26; via 3F]. In letteratura sono emerse diverse citazioni per l'aminazione riduttiva di P2P ad anfetamina [32, 22, 40; via 3H]. La tipica sintesi dell'estere malonico è stata utilizzata per ottenere l'acido 2-metil-3-fenil propanoico [37, via 3I], che è stato poi trasformato in anfetamina attraverso un riarrangiamento/idrolisi di Curtius [37]. Una reazione corrispondente, quella di una condensazione di Claisen/Dieckmann, utilizzando un analogo del benzilnitrile è stata utilizzata per creare un complemento P2P [45; via 3K]. Questo analogo è stato trasformato in ossima, seguita da riduzione e de-solfurazione con sodio/etanolo per ottenere l'anfetamina [45; via 3K]. Inoltre, l'O-metossi-ossima di P2P è stata ridotta con Red-Al® per ottenere anfetamina con una resa minore [48; via 3M].
Discussione su Manipolazione enzimatica, fotoindotta e chimica degli isomeri dell'anfetamina: 1985-2009.
L'interesse per le biotrasformazioni è aumentato, con prove di concetto e domande di brevetto dal 1985 al 2009. Nello Schema 4 sono riportate le citazioni relative agli isomeri dell'anfetamina. Sia il fenil-2-propanone [14, 43; via 4A] che il nitrotirene, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzene [39,48; via 4C] sono stati utilizzati come linee di partenza per la sintesi enzimatica dell'anfetamina. Altrimenti, sono state annunciate o brevettate biotrasformazioni di anfetamine racemiche che portano all'esclusione o al potenziamento di un isomero (enhanced ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; via 4B]. Viceversa, una citazione [2; via 4D] descrive la racemizzazione mediata da radicali indotti fotochimicamente del singolo isomero di anfetamina alla miscela racemica. I metodi tipici di separazione chirale basati su sali organici chirali sono stati illustrati nel periodo 1900-2009, con l'uso di acido D-(-)-tartarico [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], acido benzoil-d-tartarico [38], acido di-p-toluoil-d-tartarico [38], acido (S)-2-naftilglicolico [66], a-amminoacidi [78] e cloruro ottico-10-camphorsulfonil[37].
Discussione sulle sintesi stereoselettive dell'anfetamina 1985-2009.
Le vie illustrate 2A-2Q nello Schema 2 introducono la molteplicità di approcci stereoselettivi all'anfetamina pubblicati nel periodo 1985-2009. Abbiamo disposto i riferimenti in ordine cronologico inverso - in senso orario [#] all'interno di questa girandola di vie di reazione illustrate. Per iniziare la nostra discussione, prendiamo la base di Schiff (1-fenilpropan-2-imina, via 2A) come approccio chirale all'anfetamina [1, 36, 51, 54]. Questo approccio è stato facilitato dal potenziamento di ligandi organometallici chirali con metalli di transizione al fine di ottenere riduzioni catalitiche chirali [1, 36, 51, 54, via 2A]. Analogamente, la riduzione di nitrotirene [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzene] è stata ottenuta in modo stereoselettivo con l'aiuto di ligandi organometallici chirali con rutenio e rodio [18, 20, 41; via 2F]. Un approccio completamente diverso è stato adottato da Talluri, S. et al.; [vie 2B-E], che hanno avviato la via dell'anfetamina a partire dall'1-fenilpropanale [5, via 2E].
Partendo da questa aldeide estesa a un solo carbonio piuttosto che dalla classica 2-fenilacetaldeide [17, 49; via 2K] o dalla benzaldeide [47, 80, 89, 92, 95, 110; via 5Z, implicita anche in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; via 5A], questi chimici hanno preformato un'ossalchilazione chirale con nitrosobenzene a (R)-3-fenilpropan-1,2-diolo [5, via 2C-2D]. La chiusura dell'anello assistita dal cloruro di tosile ha portato all'epossido, il 2-benzilossirano [5, via 2B]. L'apertura riduttiva dell'anello dell'epossido ha prodotto l'alcol, (S)-1-fenilpropan-2-olo; [vedi struttura nella via 2I]. È seguita la sostituzione della parte alcolica con l'azide. L'ultima fase è stata la riduzione catalitica (PtO2) ad anfetamina [5]. Sebbene il processo per ottenere l'anfetamina sia lungo, la sua potenziale importanza per i chimici forensi risiede nel fatto che ogni intermedio è un potenziale precursore di partenza per la sintesi di anfetamina chirale. Strettamente collegate allo scambio alcol-azide nella via precedente sono le variazioni raggiunte dagli scambi di tipo Mitusnobu da (R)-1-fenilpropan-2-olo a (S)-1-fenilpropan-2-NX, in cui l'inversione di configurazione è completa al complimento amminico [8, 14, 19, 5, 34; via 2I e via 2P]. Predecessori chirali come la fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; via 2H] e la fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; via 2O e via 2G] sono stati facili obiettivi per i precursori della sintesi stereo selettiva dell'anfetamina. Le vie che partono dalla fenilalanina sono varietà dell'articolo originale di J.W. Wilson del 1977 [84; via 6BB] che utilizza altri reagenti per la riduzione dell'acido carbossilico, lo scambio di alcoli con alogenuri, la riduzione dell'alogenuro alchilico e la deprotezione BOC. Nel caso della fenilpropanolamina come precursore, la letteratura precedente [40,53, via 6P] utilizza l'intermedio cloro-pseudonorefedrina, come tipicamente si vede nei laboratori clandestini; tuttavia, dati più recenti [11, 23, via 6P] utilizzano l'anidride acetica per ottenere l'estere per l'eliminazione catalitica riduttiva del gruppo OH ad anfetamina. Lo scheletro chirale creativo è stato utilizzato per introdurre la selettività stereo nelle prime fasi della sintesi dell'anfetamina [17, 49, 21; vie 2M, 2N e 2K]. Questi approcci distintivi iniziano con i precursori achirali, fuori lista, benzilbromuro [21, via 1N] o 2-fenilacetaldeide [17, 49, via 2K]. La selettività stereo è introdotta e controllata da registi chirali più semplici disponibili in commercio. La selettività stereo è stabilita e controllata da sostanze chirali più semplici disponibili in commercio. È notevole che il riarrangiamento di Hofmann, che mantiene la selettività stereo, sia stato utilizzato alla fine della via 2M [21] con il moderno utilizzo di iodio ipervalente [21]. Un altro potenziamento più antico - "sintesi classica" - è stato profilato nell'alchilazione di Friedel-Crafts del benzene attraverso l'uso di (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilcloruro chirale [55, via 2Q].
Partendo da questa aldeide estesa a un solo carbonio piuttosto che dalla classica 2-fenilacetaldeide [17, 49; via 2K] o dalla benzaldeide [47, 80, 89, 92, 95, 110; via 5Z, implicita anche in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; via 5A], questi chimici hanno preformato un'ossalchilazione chirale con nitrosobenzene a (R)-3-fenilpropan-1,2-diolo [5, via 2C-2D]. La chiusura dell'anello assistita dal cloruro di tosile ha portato all'epossido, il 2-benzilossirano [5, via 2B]. L'apertura riduttiva dell'anello dell'epossido ha prodotto l'alcol, (S)-1-fenilpropan-2-olo; [vedi struttura nella via 2I]. È seguita la sostituzione della parte alcolica con l'azide. L'ultima fase è stata la riduzione catalitica (PtO2) ad anfetamina [5]. Sebbene il processo per ottenere l'anfetamina sia lungo, la sua potenziale importanza per i chimici forensi risiede nel fatto che ogni intermedio è un potenziale precursore di partenza per la sintesi di anfetamina chirale. Strettamente collegate allo scambio alcol-azide nella via precedente sono le variazioni raggiunte dagli scambi di tipo Mitusnobu da (R)-1-fenilpropan-2-olo a (S)-1-fenilpropan-2-NX, in cui l'inversione di configurazione è completa al complimento amminico [8, 14, 19, 5, 34; via 2I e via 2P]. Predecessori chirali come la fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; via 2H] e la fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; via 2O e via 2G] sono stati facili obiettivi per i precursori della sintesi stereo selettiva dell'anfetamina. Le vie che partono dalla fenilalanina sono varietà dell'articolo originale di J.W. Wilson del 1977 [84; via 6BB] che utilizza altri reagenti per la riduzione dell'acido carbossilico, lo scambio di alcoli con alogenuri, la riduzione dell'alogenuro alchilico e la deprotezione BOC. Nel caso della fenilpropanolamina come precursore, la letteratura precedente [40,53, via 6P] utilizza l'intermedio cloro-pseudonorefedrina, come tipicamente si vede nei laboratori clandestini; tuttavia, dati più recenti [11, 23, via 6P] utilizzano l'anidride acetica per ottenere l'estere per l'eliminazione catalitica riduttiva del gruppo OH ad anfetamina. Lo scheletro chirale creativo è stato utilizzato per introdurre la selettività stereo nelle prime fasi della sintesi dell'anfetamina [17, 49, 21; vie 2M, 2N e 2K]. Questi approcci distintivi iniziano con i precursori achirali, fuori lista, benzilbromuro [21, via 1N] o 2-fenilacetaldeide [17, 49, via 2K]. La selettività stereo è introdotta e controllata da registi chirali più semplici disponibili in commercio. La selettività stereo è stabilita e controllata da sostanze chirali più semplici disponibili in commercio. È notevole che il riarrangiamento di Hofmann, che mantiene la selettività stereo, sia stato utilizzato alla fine della via 2M [21] con il moderno utilizzo di iodio ipervalente [21]. Un altro potenziamento più antico - "sintesi classica" - è stato profilato nell'alchilazione di Friedel-Crafts del benzene attraverso l'uso di (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilcloruro chirale [55, via 2Q].
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