Non così intelligenti? I farmaci "intelligenti" aumentano il livello ma diminuiscono la qualità dello sforzo cognitivo
Astratto
L'efficacia degli stimolatori cognitivi farmaceutici nei compiti complessi di tutti i giorni è ancora da stabilire. Utilizzando il problema dell'ottimizzazione dello zaino come rappresentazione stilizzata della difficoltà dei compiti che si incontrano nella vita quotidiana, abbiamo scoperto che il metilfenidato, la destroanfetamina e il modafinil fanno sì che il valore dello zaino raggiunto nel compito diminuisca significativamente rispetto al placebo, anche se la probabilità di trovare la soluzione ottimale (~50%) non si riduce in modo significativo. Lo sforzo (tempo di decisione e numero di passi compiuti per trovare una soluzione) aumenta in modo significativo, ma la produttività (qualità dello sforzo) diminuisce in modo significativo. Allo stesso tempo, le differenze di produttività tra i partecipanti diminuiscono, o addirittura si invertono, nella misura in cui i risultati superiori alla media finiscono per essere inferiori alla media e viceversa. Quest'ultimo fenomeno può essere attribuito alla maggiore casualità delle strategie di soluzione. I nostri risultati suggeriscono che le "droghe intelligenti" aumentano la motivazione, ma una riduzione della qualità dello sforzo, fondamentale per risolvere problemi complessi, annulla questo effetto.INTRODUZIONE
I farmaci stimolanti soggetti a prescrizione medica sono sempre più utilizzati da lavoratori e studenti come "smart drugs", per migliorare la produttività sul posto di lavoro o in ambito accademico(1-4). Tuttavia, anche se esiste la convinzione soggettiva che questi farmaci siano efficaci come stimolatori cognitivi in individui sani, le prove a sostegno di questa ipotesi sono, nella migliore delle ipotesi, ambigue(5). Sebbene sia stato dimostrato un miglioramento delle capacità cognitive, come la memoria di lavoro, questi effetti sembrano essere più evidenti nei campioni clinici che nella popolazione generale(6-9), un risultato che può essere spiegato da effetti tetto. L'aspetto più sconcertante è che, anche nelle popolazioni cliniche, l'attenuazione dei deficit cognitivi comporta solo lievi benefici per il funzionamento, ad esempio, a scuola o sul posto di lavoro(4), il che potrebbe essere correlato al fatto che, negli studi clinici, l'impatto sulla funzione esecutiva è minore e/o correlato alla dose(10, 11). Pertanto, un impatto significativo di questi farmaci sulle funzioni reali deve ancora essere stabilito in modo convincente.Spesso si sottovaluta quanto siano difficili i compiti che gli esseri umani incontrano nella vita moderna. A livello astratto, molti compiti quotidiani(Fig. 1A) appartengono a una classe di problemi matematici considerati "difficili", un livello di difficoltà che non è stato colto dai compiti cognitivi utilizzati nei precedenti studi sugli stimolanti [tecnicamente, questi problemi appartengono alla classe di complessità NP (polinomiale non deterministica) difficile](12). In genere, si tratta di compiti combinatori che richiedono approcci sistematici ("algoritmi") per ottenere risultati ottimali. Nel peggiore dei casi, il numero di calcoli richiesti aumenta con le dimensioni dell'istanza del problema (numero di modi per riparare un prodotto, numero di articoli disponibili per l'acquisto, numero di fermate da effettuare durante un viaggio di consegna, ecc. L'approssimazione delle soluzioni non è una panacea, perché può essere difficile quanto trovare la soluzione stessa(13).
Fig. 1. Rilevanza del compito, disegno dell'esperimento e prestazioni complessive dei partecipanti.
(A) I compiti difficili dal punto di vista computazionale sono onnipresenti nella vita quotidiana.(B) Interfaccia del compito con esempio di istanza (versione in scala di grigi; originale a colori). Gli elementi vengono evidenziati man mano che vengono selezionati.(C) Cronologia dell'esperimento e randomizzazione a quadrati latini nelle quattro sessioni sperimentali.(D) Percentuale di soluzioni corrette presentate, stratificate in base alla difficoltà del compito (indice Sahni-k, da 0 a 4); cerchio: stima della proporzione; barre, ±2 SE.
Riportiamo i risultati di un esperimento volto a determinare se e come funzionano tre popolari smart drugs utilizzando un compito che racchiude la difficoltà delle attività quotidiane della vita reale: il problema dell'ottimizzazione del sacco a pelo 0-1 ("knapsack task"). Ai partecipanti è stato chiesto di scegliere, da un insieme di N oggetti di peso e valore diversi, il sottoinsieme che si adatta a uno zaino di capacità specifica (vincolo di peso) massimizzando il valore totale dello zaino. Abbiamo presentato istanze del compito dello zaino per mezzo di un'interfaccia utente con una minore imposizione della memoria di lavoro e dell'aritmetica rispetto alle interfacce puramente numeriche o a quelle che non tengono conto dei valori e dei pesi delle scelte correnti(Fig. 1B). Oltre al placebo (PLC), i tre farmaci somministrati erano metilfenidato (MPH), modafinil (MOD) e destroanfetamina (DEX).
Con l'aiuto delle azioni putative di questi farmaci, abbiamo sperato di fare luce sul perché dei nostri risultati. I farmaci MPH e DEX sono principalmente agonisti catecolaminergici indiretti: Aumentano l'attività dopaminergica nelle aree corticali e sottocorticali, promuovendo al contempo l'attività della noradrenalina(14). L'MPH è un inibitore del trasportatore della dopamina e inibisce debolmente anche il trasportatore della noradrenalina. Il DEX condivide questo meccanismo, ma aumenta anche il rilascio di dopamina nella sinapsi attraverso interazioni con un trasportatore vescicolare di monoamine(15). Gli effetti della MOD sulle catecolamine corticali e sottocorticali si sono rivelati molto più difficili da scoprire: Ha un effetto inibitorio sul trasporto della dopamina(16, 17) e influenza anche il trasporto della noradrenalina(18), ma aumenta anche il glutammato nel talamo e nell'ippocampo e riduce l'acido γ-aminobutirrico nella corteccia e nell'ipotalamo(19, 20). Ci aspettavamo che, grazie all'aumento della dopamina, i farmaci indotti avrebbero aumentato la motivazione e, insieme a un contemporaneo aumento della noradrenalina, avrebbero provocato un aumento dello sforzo profuso nel compito, che a sua volta avrebbe portato a prestazioni più elevate.
Quaranta partecipanti, di età compresa tra i 18 e i 35 anni, hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con PLC, che prevedeva l'assunzione di dosi standard per adulti dei tre farmaci (30 mg di MPH, 15 mg di DEX e 200 mg di MOD) e di PLC, somministrati prima che venisse chiesto loro di risolvere otto istanze del compito dello zaino. Le dosi sono all'estremità superiore di quelle somministrate nella pratica clinica e riflettono le dosi tipiche in contesti non medici, dove l'uso tende a essere occasionale piuttosto che cronico. L'approvazione etica è stata ottenuta dall'Università di Melbourne (HREC 1749142; registrato come studio clinico PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). I partecipanti hanno tentato ogni istanza due volte. È stato imposto un limite di tempo di 4 minuti, che è stato vincolante solo per ~1% delle risposte valide. Le quattro sessioni sperimentali si sono svolte a distanza di almeno una settimana l'una dall'altra. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alle condizioni utilizzando un disegno a quadrati latini(Fig. 1C). Per valutare la comparabilità dei nostri risultati con quelli di esperimenti precedenti, ai partecipanti è stato anche chiesto di completare quattro compiti della batteria cognitiva CANTAB (il compito di tempo di reazione semplice e a cinque scelte, il compito delle calze di Cambridge, il compito di memoria di lavoro spaziale e il compito del segnale di stop)(21).
Data la natura erratica ben documentata degli effetti dei farmaci sulle funzioni cognitive di base(10, 11) e la mancanza di comprensione del modo in cui le funzioni cognitive di base si traducono nel successo in compiti combinatori complessi come il compito dello zaino, ci siamo astenuti dal formulare ipotesi sui risultati attesi. Ci siamo invece attenuti a un rigoroso protocollo di selezione dei modelli statistici, utilizzando i criteri di informazione di Akaike e Bayesiani per selezionare i modelli più adatti. Abbiamo poi eseguito test statistici solo su questi modelli (vedi Materiali e metodi).
RISULTATI
Le prestazioni diminuiscono con le metriche di difficoltà specifiche dell'istanza
I partecipanti hanno risolto correttamente il 50,3% delle istanze (SEM = 0,9%). Le istanze differivano per difficoltà. Per caratterizzare quest'ultima, abbiamo utilizzato una metrica, Sahni-k, che ha predetto con successo le prestazioni dei partecipanti umani nel compito dello zaino in precedenti esperimenti(22-24). Secondo questa metrica, un'istanza è "facile" (Sahni-k = 0) se può essere risolta utilizzando l'algoritmo greedy, che consiste nel riempire lo zaino con oggetti in ordine decrescente rispetto al rapporto valore/peso fino al raggiungimento del limite di capacità. Se devono essere presenti n oggetti nello zaino prima che l'algoritmo greedy possa essere utilizzato per produrre la soluzione, allora Sahni-k = n. La difficoltà aumenta quindi con Sahni-k. Nel nostro esperimento, Sahni-k variava tra le istanze, da 0 a 4 (vedi Materiali e metodi). Confermando i risultati di esperimenti precedenti(22-24), abbiamo osservato una diminuzione significativa delle prestazioni (percentuale di tentativi corretti) all'aumentare di Sahni-k (pendenza = -0,56, P <0,0001; Fig. 1D e tabella S1).Abbiamo utilizzato due ulteriori metriche di difficoltà: (i) la complessità DP, una metrica di difficoltà derivata dall'algoritmo di programmazione dinamica utilizzato per risolvere i problemi di knapsack(25), e (ii) i props, il numero di propagazioni e quindi il tempo impiegato da MiniZinc, un risolutore di uso generale ampiamente utilizzato per i problemi computazionali difficili(26). Le prestazioni umane spesso mostrano una scarsa correlazione con queste metriche di difficoltà (figg. S1 e S2), ma sono state incluse nell'analisi perché spiegano una parte della varianza delle prestazioni non spiegata da Sahni-k. Le metriche di difficoltà sono correlate positivamente ma in modo imperfetto (vedi Materiali e metodi).
I farmaci non hanno influenzato la possibilità di trovare la soluzione corretta
Abbiamo innanzitutto esaminato l'impatto dei farmaci sulla capacità di un partecipante di risolvere un'istanza. A tal fine, abbiamo stimato un modello logistico che mette in relazione la performance con la difficoltà dell'istanza e la condizione del farmaco, tenendo conto di possibili interazioni e di effetti casuali specifici del partecipante. Abbiamo sempre considerato diverse specifiche del modello e riportato quello con la migliore bontà di adattamento (per i dettagli, vedere Materiali e metodi). Il modello che si adattava meglio era quello che raggruppava le condizioni attive dei farmaci e in cui si teneva conto degli effetti casuali sul termine intercetta a livello individuale e si includevano due metriche di difficoltà come variabili esplicative della prestazione, Sahni-k e complessità della DP. Non c'è stato un effetto significativo del farmaco sulla prestazione (pendenza = -0,16, P = 0,11; vedi tabella S1).I farmaci hanno diminuito il valore raggiunto
Successivamente, abbiamo analizzato l'effetto delle droghe sul valore raggiunto in un tentativo. Abbiamo riscontrato che le droghe avevano un effetto negativo sul valore (pendenza = -0,003, P = 0,02; tabella S2), cioè i partecipanti tendevano a raggiungere un valore inferiore nelle istanze in condizioni di droga. Un grafico della distribuzione dei valori raggiunti in condizioni di droga rispetto a quella in condizioni di PLC mostra che l'effetto negativo si estende all'intera distribuzione: La probabilità che il successo sia inferiore a un determinato livello è maggiore con i farmaci che con il PLC (gli intervalli di confidenza puntuali al 95% per lo più non si intersecano; Fig. 2A).
Fig. 2. Prestazioni, sforzo e velocità.
(Da A a C) Funzione di distribuzione cumulativa empirica con PLC (blu) e droghe (rosso) e intervalli di confidenza puntuali al 95% (CB; basati sulla formula di Greenwood). (A) Valore del Knapsack raggiunto come frazione del valore massimo. Il PLC domina stocasticamente in primo ordine sulle droghe, il che implica che la probabilità che i partecipanti raggiungano qualsiasi valore è uniformemente più bassa con le droghe che con il PLC. (B) Lo sforzo è pari al tempo impiegato fino alla presentazione della soluzione. La droga domina stocasticamente in primo ordine il PLC, il che implica che la probabilità di impiegare una qualsiasi quantità di tempo è uniformemente più alta con la droga che con il PLC. (C) Lo sforzo è uguale al numero di mosse degli oggetti dentro e fuori dallo zaino fino alla presentazione della soluzione; la droga domina stocasticamente al primo ordine il PLC, il che implica che la possibilità di eseguire un numero qualsiasi di mosse è uniformemente più alta con la droga che con il PLC.(D) Stime della densità di probabilità della velocità in base al PLC (blu) e alla droga (rosso), dove la velocità è uguale al numero di secondi per mossa. Poiché la densità sotto la droga è spostata a sinistra rispetto a quella sotto il PLC, la velocità tende a essere più alta sotto la droga che sotto il PLC.
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Le droghe aumentano il tempo impiegato
Abbiamo poi esaminato l'impegno profuso. A tale scopo, abbiamo esaminato il tempo trascorso dai partecipanti su un'istanza prima di inviare la soluzione proposta. I partecipanti hanno trascorso molto più tempo su un'istanza nelle condizioni di droga [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; entrambi P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabella S3]. L'ispezione della funzione di distribuzione del tempo trascorso rivela un notevole e significativo spostamento della distribuzione in condizioni di droga verso sinistra rispetto a quella in condizioni di PLC (gli intervalli di confidenza puntuali al 95% non si intersecano se non nelle code; Fig. 2B). L'aumento del tempo trascorso in MPH equivale a un aumento della difficoltà (Sahni-k) di oltre 4 punti. In altre parole, i partecipanti hanno trascorso quasi lo stesso tempo sulle istanze più facili con MPH e su quelle più difficili con PLC, senza un corrispondente miglioramento delle prestazioni.Droghe con un numero maggiore di mosse
Un altro indice dell'impegno è il numero di spostamenti di elementi all'interno e all'esterno della soluzione suggerita durante il tentativo di risolvere un'istanza (indicato facendo clic sull'icona dell'elemento nell'interfaccia utente; si veda la Fig. 1B). Le droghe aumentano il numero di spostamenti degli elementi: DEX, 7,2 spostamenti(P < 0,0001); MPH, 6,1 spostamenti(P < 0,0001); e MOD, 1,9 spostamenti(P > 0,1; tabella S3). La distribuzione degli spostamenti si sposta verso sinistra con i farmaci(Fig. 2C), analogamente allo spostamento osservato in relazione al tempo trascorso(Fig. 2B). L'entità dell'effetto sugli spostamenti di DEX e MPH è pari all'aumento della difficoltà (Sahni-k) di oltre 2 punti. Poiché sia il tempo trascorso che gli spostamenti effettuati aumentano nelle condizioni di droga, l'effetto sulla velocità non è chiaro. La Figura 2D mostra che la distribuzione del numero di secondi per mossa si è spostata verso sinistra, ma l'analisi di regressione (Tabella S5) non produce relazioni significative(P > 0,05). Pertanto, se si misura la motivazione in termini di tempo impiegato o di numero di oggetti spostati, la droga aumenta chiaramente la motivazione. Se, invece, la motivazione deve essere catturata dalla velocità, le prove sono contrastanti.Le droghe riducono significativamente la qualità dello sforzo
Abbiamo quindi proceduto a studiare la qualità degli spostamenti effettuati dai partecipanti. Abbiamo definito la produttività come il guadagno medio di valore per mossa degli zaini tentati (come frazione del valore ottimale). La Figura 3A mostra i grafici dei violini della produttività per il PLC e i tre farmaci separatamente. La produttività è uniformemente inferiore per tutti i farmaci (rispetto al PLC). L'analisi di regressione ha confermato un calo significativo e consistente della produttività con le droghe (tutti P < 0,001; vedi tabella S6), con una diminuzione media della produttività equivalente a un aumento della difficoltà del compito di 1,5 punti (Sahni-k).
Fig. 3. Qualità dello sforzo.
(A) Grafici a violino della produttività, misurata come aumento medio del valore dello zaino per ogni elemento spostato dentro/fuori dallo zaino. Le stelle indicano la significatività delle differenze nelle medie basate su un modello lineare generalizzato che tiene conto dei fattori confondenti e degli effetti casuali specifici dei partecipanti per la produttività media e l'impatto dei farmaci (tabella S6); *P < 0,05 e ***P < 0,001.(B e C) Stima delle deviazioni (casuali) della produttività specifiche dei partecipanti rispetto alla produttività media. La produttività è misurata come aumento medio del valore dello zaino per ogni spostamento di oggetto; gli effetti casuali sono stati stimati con un modello lineare generalizzato che tiene conto dei fattori confondenti e degli effetti casuali specifici dei partecipanti per la produttività media e l'impatto dei farmaci (tabella S6). (B) MOD contro DEX. La linea rossa mostra l'adattamento OLS, con una pendenza positiva significativa(P < 0,001). (C) MPH contro PLC. La linea rossa mostra l'adattamento OLS, con una pendenza negativa significativa(P < 0,001). Le frecce indicano la gamma di deviazioni della produttività in base al PLC (orizzontale) e alla MPH (verticale). L'intervallo è minore con la MPH rispetto alla PLC, il che implica un ritorno alla media.(D) Riduzione della qualità del primo zaino completo scelto con la droga (a destra) rispetto al PLC (a sinistra). La qualità è misurata come sovrapposizione tra il numero di elementi nello zaino scelto e lo zaino ottimale. La diminuzione della qualità media è significativa a **P <0,01, sulla base di un modello lineare generalizzato che tiene conto dell'effetto della difficoltà dell'istanza e della sovrapposizione con gli elementi nella soluzione Greedy, nonché degli effetti casuali specifici dei partecipanti per la qualità media (tabella S7); la sovrapposizione tende a essere più bassa con le droghe rispetto al PLC, il che implica una minore qualità della ricerca della soluzione.
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Le droghe causano un'inversione della qualità dello sforzo
L'effetto medio delle droghe sulla produttività nasconde una sostanziale eterogeneità tra i partecipanti. L'analisi delle deviazioni della produttività individuale dalla media in regime di PLC rispetto a quella in regime di farmaci ha rivelato un significativo restringimento: L'intervallo delle deviazioni stimate si è ridotto di oltre la metà. Per l'MPH, l'intervallo è passato da [-0,038, 0,0046] a [-0,02, 0,0092] (vedi Fig. 3B). Un test di rango firmato di Wilcoxon ha confermato che le deviazioni della produttività individuale erano stocasticamente più piccole con MPH che con PLC(P < 0,0001). Questo risultato non deve essere interpretato come una regressione verso la media(27), poiché l'assegnazione temporale dei partecipanti a MPH e PLC è stata casuale. Un'analoga riduzione stocastica statisticamente significativa è stata misurata per la MOD rispetto alla PLC(P = 0,02; fig. S4) e per il DEX rispetto alla PLC(P = 0,002; fig. S5).È emersa una significativa correlazione negativa tra la produttività con MPH e quella con PLC [pendenza del fit OLS (Ordinary Least Squares)] = -0,13, P <0,001 in base alla statistica z calcolata dalle stime MLE (Maximum Likelihood Estimation) della correlazione degli effetti casuali stimati, come riportato nella tabella S6, la correlazione è pari a -0,43; fig. 3B). Abbiamo quindi osservato una preoccupante inversione delle prestazioni. I partecipanti che erano al di sopra della media con il PLC tendevano a scendere al di sotto della media con l'MPH. Allo stesso modo, sono emerse inversioni significative sotto MOD (correlazione di -0,55, P < 0,001; fig. S4 e tabella S6) e sotto DEX (correlazione di -0,21, P = 0,01; fig. S5 e tabella S6).
Tra i vari farmaci, è emersa una forte correlazione tra le deviazioni della produttività individuale dei singoli partecipanti rispetto agli effetti medi nelle diverse condizioni farmacologiche (tabella S6). La correlazione ha raggiunto lo 0,70 per MOD e DEX (la pendenza della linea OLS, vicina a 45°, è altamente significativa: P < 0,001; Fig. 3C). Sebbene si ritenga che il DEX e l'MPH agiscano sulla neurotrasmissione in modo analogo, abbiamo riscontrato una forte correlazione negativa tra gli effetti individuali dei due farmaci [vedi fig. S6 (pendenza OLS = -0,29; P < 0,0001)].
La qualità dello sforzo diminuisce perché le mosse diventano più casuali
Infine, abbiamo esaminato i tentativi a un livello di granularità più fine. Il lavoro precedente ha rivelato che la performance di un tentativo di risolvere un'istanza del compito knapsack dipende dalla qualità del primo knapsack completo che un partecipante compone(23). Qui definiamo la qualità come il numero di elementi comuni al primo zaino completo e allo zaino ottimale. La qualità del primo zaino è risultata inferiore nelle condizioni di droga rispetto al PLC (pendenza = -0,176, P = 0,003; tabella S8). La sovrapposizione media è significativamente più bassa con i farmaci rispetto al PLC(Fig. 3D).Il primo knapsack completo si sovrappone maggiormente a quello ottimale se c'è più comunanza tra la soluzione dell'algoritmo greedy e la soluzione ottimale, e questa correlazione aumenta con la difficoltà dell'istanza (Sahni-k; tabella S7). Ciò è coerente con i risultati precedenti, secondo cui il primo knapsack completo tende a essere ottenuto con l'algoritmo greedy (23). Evidentemente, la droga tende a rendere più casuale il primo knapsack completo. Questo, insieme alla constatazione che l'esplorazione (numero di mosse) aumenta, suggerisce che l'approccio dei partecipanti alla soluzione di un problema difficile come quello dello zaino diventa meno sistematico sotto l'effetto delle droghe; in altre parole, mentre le droghe aumentano la persistenza, sembrano ridurre la qualità dello sforzo.
I punteggi nei compiti CANTAB non predicono gli effetti delle droghe
Abbiamo riscontrato una correlazione significativa tra i punteggi ottenuti in due soli compiti CANTAB (compito di memoria di lavoro: P < 0,001; compito di tempo di reazione semplice: P < 0,01) e la prestazione nel compito dello zaino (la prestazione è stata valutata in base alla correttezza della soluzione presentata; si vedano le figure. S7 e S8). Tuttavia, non c'è stata un'interazione significativa con i farmaci, in quanto i punteggi nei compiti CANTAB non hanno predetto gli effetti dei farmaci nel compito dello zaino(P > 0,10; esempi: figg. da S9 a S12). Allo stesso modo, non siamo stati in grado di prevedere gli effetti dei singoli farmaci nel compito con lo zaino dagli effetti dei farmaci sui punteggi individuali nei compiti CANTAB(P > 0,10; esempi: figg. da S13 a S16).DISCUSSIONE
Sebbene i trattamenti farmacologici non abbiano causato un calo significativo della probabilità media di trovare la soluzione alle istanze del problema knapsack, hanno portato a un calo complessivo significativo del valore raggiunto. Sia che venga definito come tempo impiegato o come numero di spostamenti (di oggetti dentro e fuori lo zaino), lo sforzo è aumentato in media in modo significativo. Poiché entrambi gli aspetti dello sforzo sono aumentati, l'effetto sulla velocità (numero di secondi per spostamento) è diventato ambiguo.L'aspetto più rilevante dei nostri risultati riguarda tuttavia l'eterogeneità della qualità dello sforzo. La qualità dello sforzo è stata definita come l'aumento medio del valore dello zaino per mossa. Abbiamo riscontrato una significativa riduzione stocastica dell'entità delle deviazioni individuali dalla qualità media dello sforzo in ciascuna droga, rispetto al PLC. In altre parole, l'eterogeneità nella qualità dello sforzo sotto le droghe dominava stocasticamente quella sotto il PLC.
Inoltre, è emersa una significativa correlazione negativa tra le deviazioni individuali dalla qualità media dello sforzo tra ciascun farmaco e il PLC. Ciò significa che, se un individuo mostrava un aumento del valore dello zaino per mossa superiore alla media con il PLC, tendeva a essere al di sotto della media con MPH, DEX e MOD. Al contrario, se un individuo si è comportato al di sotto della media con il PLC, la qualità dello sforzo è stata superiore alla media con MPH, DEX e MOD.
Abbiamo scoperto che questa inversione nella qualità dello sforzo è emersa perché i partecipanti sono diventati più irregolari nelle loro scelte quando erano sotto l'effetto di droghe: Il primo zaino completo che hanno preso in considerazione è stato più casuale che sotto PLC. Ciò ha colpito in modo sproporzionato i partecipanti con prestazioni superiori alla media; quelli che hanno ottenuto risultati inferiori alla media sotto PLC hanno aumentato la loro qualità dello sforzo solo perché hanno speso più fatica (hanno impiegato più tempo).
Il nostro compito era computazionalmente difficile e quindi le scelte ottimali richiedono una riflessione sistematica. L'esplorazione casuale non è efficace in questo compito, a differenza dei compiti probabilistici, dove strategie come epsilon-greedy o softmax possono essere ottimali(28). Poiché la qualità della scelta è secondaria nei compiti probabilistici, ci si aspetta che in questi compiti farmaci come l'MPH o il MOD migliorino le prestazioni, anche se in modo lieve(29-34).
Una buona allocazione degli sforzi è primordiale per il compito dello zaino. È stato sostenuto che la dopamina e la noradrenalina, due neuromodulatori bersaglio dei farmaci somministrati in questo studio, regolano il trade-off tra ricompensa e costo dello sforzo(35) e che questo trade-off è governato dall'obiettivo generale di massimizzare il valore atteso del controllo; quest'ultimo orienta non solo la quantità di sforzo, ma anche il tipo di sforzo scelto (definito efficacia). Evidentemente, questa teoria chiarisce il funzionamento dei farmaci che abbiamo somministrato: Aumentano la ricompensa soggettiva e riducono lo sforzo percepito, ma hanno un effetto negativo sull'efficacia.
I farmaci che abbiamo somministrato sono noti per ridurre le prestazioni dei partecipanti sani in alcuni dei compiti CANTAB che abbiamo incluso nel nostro esperimento(6-9). Abbiamo confermato questi effetti e li abbiamo estesi al compito dello zaino. Tuttavia, non siamo riusciti a prevedere gli effetti dei singoli farmaci nel compito dello zaino dai punteggi dei compiti CANTAB o dagli effetti dei farmaci nei compiti CANTAB.
Se confrontati con gli effetti registrati sulla cognizione di base (compiti CANTAB) in pazienti con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)(8, 10, 11), sembra esserci una sovrapposizione: L'evidenza di effetti è scarsa e, se emerge, gli effetti sono caratterizzati da una notevole eterogeneità. Pertanto, l'evidenza dei partecipanti sani sembra essere un'estensione di quella della popolazione clinica, così che l'ADHD potrebbe non essere un disturbo categorico, ma piuttosto meglio descritto come un disturbo dimensionale(36, 37).
Poiché il compito del sacco incapsula le difficoltà incontrate nella risoluzione dei problemi di tutti i giorni, il nostro paradigma potrebbe contribuire a far luce sul modo in cui farmaci come l'MPH migliorano il funzionamento quotidiano dei pazienti che soffrono, ad esempio, di ADHD. Inoltre, il compito del sacco facilita il tanto necessario confronto tra popolazioni cliniche e subcliniche(36). Infine, per le popolazioni subcliniche, il nostro paradigma fornisce un quadro conveniente per scoprire i farmaci veramente intelligenti, cioè quelli che non solo aumentano lo sforzo ma migliorano anche la qualità dello sforzo.
MATERIALI E METODI
Protocollo sperimentale
Quaranta volontari sani di sesso maschile(n = 17) e femminile(n = 23) di età compresa tra i 18 e i 35 anni (media, 24,5 anni) sono stati reclutati tramite annunci pubblicitari nei campus. Tutti i volontari sono stati sottoposti a screening clinico attraverso un'intervista semistrutturata e un esame prima di essere arruolati nello studio. I criteri di esclusione dallo studio includevano una storia di malattia psichiatrica o neurologica, compresa l'epilessia o il trauma cranico, l'uso pregresso di farmaci psicotropi, una storia di uso massiccio di droghe, condizioni cardiache (compresa l'ipertensione arteriosa, definita come pressione sistolica superiore a 140 mm/Hg e/o diastolica superiore a 90 mm/Hg, misurata durante la sessione di valutazione iniziale), gravidanza o glaucoma. È stato eseguito un breve esame cardiaco e qualsiasi storia familiare di morte improvvisa di un parente di primo grado per cause cardiache o sconosciute prima dell'età di 50 anni ha escluso il partecipante. Ai partecipanti è stato chiesto di astenersi dall'assumere alcol e caffeina a partire dalla mezzanotte della sera precedente ogni sessione di test.I partecipanti dovevano partecipare a quattro sessioni di test, ogni sessione distanziata di almeno 7 giorni dalla precedente. A ogni sessione, i partecipanti hanno ricevuto uno dei due farmaci: 200 mg di MOD, 30 mg di MPH, 15 mg di DEX, o cellulosa microcristallina (Avicel) PLC. Tutti i farmaci sono stati distribuiti sotto forma di capsule bianche identiche in confezioni in doppio cieco. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a quattro gruppi, ciascuno dei quali ha ricevuto una diversa sequenza di farmaci e PLC nelle varie sessioni, secondo un disegno a quadrato latino controbilanciato (vedi Fig. 1B). Le sequenze di randomizzazione sono state generate dal Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
I partecipanti sono arrivati al luogo del test al mattino e si sono fatti misurare la pressione sanguigna dopo almeno 5 minuti di seduta tranquilla. La capsula per la sessione è stata somministrata con un bicchiere d'acqua ed è iniziato un periodo di attesa di 90 minuti. I partecipanti sono stati incoraggiati a portarsi dietro studio o letture tranquille da fare durante questo periodo. Dopo 90 minuti, è stata misurata la pressione sanguigna dei partecipanti, che hanno poi completato i compiti di ottimizzazione e cognitivi complessi. Al termine di tutti i compiti, è stata misurata un'ultima volta la pressione arteriosa e i partecipanti sono stati liberi di andare. L'esperimento è stato registrato come studio clinico (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). L'approvazione etica è stata ottenuta dall'Università di Melbourne (HREC1749142).
Il compito knapsack
Il problema di ottimizzazione dello zaino ("knapsack task") è un compito di ottimizzazione combinatoria, in cui al partecipante viene presentato un certo numero di elementi, ciascuno dei quali ha un peso e un valore associati. L'obiettivo è trovare la combinazione di oggetti che massimizzi il valore combinato degli oggetti selezionati, mentre il peso combinato degli oggetti rimane al di sotto di un determinato limite di peso. Il compito di Knapsack rientra nella classe dei problemi difficili NP-tempo.Ai partecipanti sono state presentate otto istanze uniche del compito dello zaino, con ciascuna istanza contenente 10 o 12 oggetti diversi e un diverso limite di peso. Il compito è stato presentato tramite un computer portatile e i partecipanti hanno cliccato sugli oggetti per selezionarli o deselezionarli dalla loro soluzione. Il limite di peso del problema e il peso e il valore cumulativo degli oggetti selezionati venivano visualizzati nella parte superiore dello schermo. Ai partecipanti è stato impedito di selezionare elementi che avrebbero superato il limite di peso. Per ogni presentazione del problema è stato imposto un limite di 4 minuti e i partecipanti potevano presentare la loro soluzione in qualsiasi momento durante questi 4 minuti premendo la barra spaziatrice. I partecipanti non sono stati informati se la loro soluzione fosse ottimale o meno e ogni istanza è stata presentata due volte. Ogni selezione o deselezione di un elemento prima dell'invio, così come la tempistica di ogni scelta, è stata registrata per un'analisi successiva.
Sono state utilizzate le stesse otto istanze riportate in(23). I dettagli delle istanze, comprese le soluzioni, sono disponibili in quella sede. La Tabella 1 elenca le istanze e le metriche di difficoltà utilizzate in questa sede. Le istanze sono numerate come nell'articolo.
Compiti CANTAB
Compito di tempo di reazione semplice e a cinque scelte
I compiti sui tempi di reazione valutano la velocità di risposta dei partecipanti a uno spunto visivo in una posizione prevedibile (variante semplice) o in una delle cinque posizioni (variante a cinque scelte). La durata media tra il rilascio del pulsante di risposta e il tocco del pulsante di destinazione, calcolata su tutte le prove corrette, è il principale risultato di interesse.Calze di Cambridge
Il compito delle calze di Cambridge esamina la pianificazione spaziale e, in misura minore, la memoria di lavoro spaziale. Al partecipante viene richiesto di abbinare uno schema sequenziale di palline seguendo le regole relative al movimento consentito delle palline nello spazio. La difficoltà del compito varia in base al numero minimo di mosse necessarie per abbinare lo schema dato e va da due a cinque mosse. Il principale risultato di interesse è il numero di schemi abbinati nel numero minimo di mosse, calcolato su tutte le prove corrette. Si può anche esaminare la variazione del numero di prove corrette con l'aumentare della difficoltà. Si noti che in un'occasione il compito basato sull'app non è stato eseguito, per cui non ci sono dati per quel compito per quella sessione.Memoria di lavoro spaziale
Il compito sulla memoria di lavoro spaziale è un test sulla capacità del partecipante di conservare le informazioni spaziali nella memoria di lavoro. Il partecipante deve raccogliere dei gettoni nascosti in una serie di scatole disposte in modo casuale, dove un gettone trovato non riapparirà mai all'interno della stessa scatola. La difficoltà del compito aumenta con l'incremento del numero di gettoni e di scatole, a partire da 4 e passando per array di 6, 8 e 12 scatole. Le prestazioni sono spesso calcolate come "punteggio di strategia", cioè il numero di volte in cui la ricerca del gettone è iniziata dalla stessa casella, il che implica l'utilizzo di una strategia spaziale specifica. Spesso vengono esaminati anche i conteggi tra gli errori e all'interno degli errori, ovvero il numero di volte in cui viene rivisitata una casella in cui è stato precedentemente trovato un token e il numero di volte in cui un partecipante rivisita una casella già mostrata come vuota.Compito del segnale di stop
Il compito di segnale di stop è un test di inibizione della risposta che genera una stima del tempo di reazione al segnale di stop utilizzando funzioni a scala. Il partecipante preme un pulsante di sinistra quando una freccia indica la sinistra e un pulsante di destra quando la freccia indica la destra, tranne quando si sente un segnale acustico. Se si sente un segnale acustico, il partecipante deve astenersi dal premere il pulsante. La tempistica del segnale acustico in relazione all'indicazione viene regolata nel corso della prova, a seconda della prestazione, fino a quando il partecipante è in grado di fermarsi solo nel 50% circa delle prove. Questa durata tra lo spunto e il tono è la misura principale di interesse.Analisi statistica
I test statistici formali degli effetti del farmaco, sia a livello di popolazione che, se ritenuto appropriato, a livello individuale, si basano sulla modellazione lineare generalizzata a effetti casuali utilizzando la funzione MATLAB glmfit nella versione 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). In assenza di ipotesi specifiche, la specificazione del modello, compresa l'inclusione di effetti casuali (individuali) e a quale livello (per farmaco) o per tutti i trattamenti farmacologici combinati, si è basata su una rigorosa aderenza alla selezione del modello utilizzando i criteri informativi di Akaike e Bayesiani.Il codice MATLAB che genera le statistiche e le figure, insieme ai dati sottostanti, è disponibile nei notebook "figures.mlx" e "SOM.mlx" del repository GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Il codice MATLAB consente al lettore di comprendere esattamente la natura del modello stimato. Il codice facilita inoltre la replica. La combinazione di codice e dati consente al lettore di replicare tutti i risultati statistici riportati nell'articolo e nei Materiali supplementari, nonché di generare tutte le tabelle e le figure. I test di dominanza stocastica dei singoli effetti casuali sotto farmaci rispetto a quelli sotto PLC si sono basati sul test di Wilcoxon signed rank del nullo che le dimensioni (quadrati) dei singoli effetti casuali sono scambiabili sotto i trattamenti.
Ringraziamenti
Finanziamenti: Questo lavoro è stato sostenuto dalla cattedra R@MAP dell'Università di Melbourne (a P.B.).Contributi degli autori: Concettualizzazione: E.B., D.C., C.M. e P.B. Metodologia: E.B., D.C., C.M. e P.B. Raccolta dati: E.B. Analisi statistica: P.B., C.M. e EB. Scrittura (bozza originale): P.B. Scrittura (revisione ed editing): P.B., E.B., C.M. e D.C.
Interessi contrastanti: D.C. è stato, negli ultimi 3 anni, consulente/membro del comitato consultivo e/o relatore per Takeda/Shire, Medice, Novartis e Servier e ha ricevuto royalties da Oxford University Press e Cambridge University Press. Tutti gli altri autori dichiarano di non avere interessi in competizione.
Disponibilità di dati e materiali: Tutti i dati necessari per valutare le conclusioni dell'articolo sono presenti nell'articolo stesso e/o nei Materiali Supplementari. I dati e i programmi per riprodurre tutti i risultati sono disponibili sul sito https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
