Sintesi del clonazolam (è necessaria una preparazione di laboratorio)
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MODIFICATO A CAUSA DELLE FALSE INFORMAZIONI CONTENUTE NEL POST ORIGINALE:
Ecco un brevetto per la produzione di composti simili. Anche se non è esattamente una descrizione della sintesi del clonazelam, serve a illustrare la complessità della reazione: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Per iniziare sono necessari i precursori 2-ammino-5-cloro-2'-fluorobenzofenone e boroidruro di sodio, e da lì in poi la sintesi è davvero lunga e intricata. Non proprio roba clandestina.
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Ecco un brevetto per la produzione di composti simili. Anche se non è esattamente una descrizione della sintesi del clonazelam, serve a illustrare la complessità della reazione: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Per iniziare sono necessari i precursori 2-ammino-5-cloro-2'-fluorobenzofenone e boroidruro di sodio, e da lì in poi la sintesi è davvero lunga e intricata. Non proprio roba clandestina.
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- A una soluzione di 124,8 g di 2-ammino-5-cloro-2'-fluorobenzofenone in 1,1 l di etanolo si aggiunge una soluzione di 18,5 g di boroidruro di sodio in 125 ml di acqua a 20-25° entro 20 minuti. La miscela di reazione viene agitata per altre 16 ore. Quindi vengono aggiunti 250 ml di metanolo e la miscela viene portata a ebollizione sotto riflusso per 15 minuti. Dopo aver evaporato il solvente organico, il residuo viene diluito con acqua, quindi acidificato con acido cloridrico ed estratto con acetato di etile. Le soluzioni di acetato di etile vengono lavate, essiccate, concentrate a 100 ml in vacuo e quindi miscelate con 300 ml di etere di petrolio. Si ottiene il 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzidrolo cristallino con punto di fusione 97-99°.
- b) 100 g di 2-ammino-5-cloro-2'-fluorobenzidrolo, 45,6 g di acido 3-mercaptopropionico e 200 ml di acido cloridrico 6N vengono agitati a 100° per 1,5 ore. Dopo il raffreddamento della miscela di reazione, i cristalli precipitati vengono filtrati e lavati con acido cloridrico 6N. Si ottiene l'acido 3- [(2-ammino-5-clorofenile) (2-fluorofenile) metiltio] propionico cloridrato con punto di fusione 139-141°.
- c) 140 g di cloridrato di acido 3- [2-ammino-5-clorofenile) (2-fluorofenile) metiltio] propionico sono sospesi in 1,4 l di cloruro di metilene. La sospensione viene raffreddata a 0°. A questa temperatura sono stati aggiunti prima 104 ml di trietilammina e una soluzione di 37,1 ml di cloroformiato di etile in 150 ml di cloruro di metilene è stata aggiunta per caduta entro 45 minuti. Quindi la miscela viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela di reazione viene filtrata. Il filtrato viene lavato più volte con acido solforico diluito e poi con acqua, essiccato ed evaporato. Il residuo viene sciolto in toluene caldo e la frazione insolubile viene filtrata. Il filtrato viene fortemente concentrato e aggiunto di etere di petrolio. L'8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetraidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-one cristallizza dal punto di fusione 222°.
- d) 65 g di 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetraidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-one sono sciolti in 1,95 l di cloroformio. Una soluzione di 83,2 g di acido m-cloroperbenzoico in 520 ml di cloroformio viene aggiunta a goccia a goccia con raffreddamento nel corso di 40 minuti. La temperatura viene mantenuta tra 20 e 22°. La miscela viene agitata per altri 90 minuti a temperatura ambiente e quindi la soluzione di reazione viene filtrata attraverso 800 g di ossido di alluminio (livello di attività I). La sostanza eluita con 2 l di cloroformio viene ricristallizzata da metanolo / toluene. Si ottiene l'8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetraidro-2-osso-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-diossido con un punto di fusione di circa 265° (decomposizione). .
- e) 67,0 g di 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetraidro-2-osso-2H-5,1-benzotiazocina-5,5-diossido vengono mescolati in una miscela di 670 ml di tetracloruro di carbonio, 670 ml di t-butanolo e 31,5 ml di acqua in sospensione. La sospensione viene preriscaldata a 35°. Quindi si aggiungono rapidamente quattro porzioni di 51,5 g di t-butossido di potassio mentre si raffredda (la temperatura di reazione è di 45-50°). La miscela viene agitata per altri 35 minuti, durante i quali la temperatura scende a circa 35°. La miscela di reazione viene versata su ghiaccio ed estratta con cloruro di metilene. La fase organica viene evaporata e il residuo viene agitato con etere. Il prodotto cristallino viene filtrato. Si ottiene il 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-diidro-2H-1-benzazepin-2-one con un punto di fusione di 214-215°.
- f) 20,2 g di 7-cloro-5- (2-fluorofenile) -1,3-diidro-2H-1-benzazepin-2-one vengono sciolti in 110 ml di triammide esametilfosforica e miscelati con 13,8 g di 2,4-bis - (4-metossifenile) -1,3,2,4-ditiadifetano-2,4-disolfuro aggiunto. La miscela viene riscaldata a 100° per 1 ora, raffreddata nuovamente a temperatura ambiente e la miscela di reazione viene versata in 2,2 l di acqua. Viene estratta tre volte con acetato di etile e gli estratti organici vengono lavati con acqua, soluzione di idrogenocarbonato di sodio e soluzione satura di cloruro di sodio. Le soluzioni di acetato di etile vengono evaporate e il residuo viene cromato su 400 g di gel di silice. L'eluizione con toluene e toluene/cloroformio (19: 1) e la ricristallizzazione della sostanza ottenuta in etere diisopropilico danno 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-diidro-2H-1-benzazepina-2-tione da Punto di fusione 179-181°.
- g) 3,9 g di 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-diidro-2H-1-benzazepin-2-tione e 4,5 g di idrazide dell'acido acetico vengono posti in 60 ml di n-butanolo per 16 ore a riflusso riscaldato fino all'ebollizione. La soluzione viene quindi evaporata in vacuo e il residuo viene partizionato tra cloroformio e acqua. La soluzione di cloroformio viene evaporata. Il residuo viene cromato su 250 g di gel di silice. Per rimuovere le impurità, eluire con una miscela toluene/acetato di etile, con acetato di etile e con acetato di etile/etanolo (99: 1 e 95: 5). L'8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepina grezza viene eluita con etilacetato/etanolo (9: 1 e 8: 2). Dopo ricristallizzazione da isopropanolo, il prodotto ha un punto di fusione di 224-226°".
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