Il fentanil "sicuro"

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Gli analgesici di oggi sono in grado di trattare praticamente qualsiasi tipo di dolore, dal comune dente dolorante alle sensazioni lancinanti che accompagnano il cancro. La questione oggi non è tanto come eliminare il dolore, quanto quanto il paziente e il prescrittore sono disposti a pagare per questo. Più potente è il farmaco, più pericolosi sono gli effetti collaterali.

Vi spiegherò come i farmacologi intendono porre fine alla crisi degli oppioidi "addomesticando" gli analgesici pericolosi, e se è possibile liberarsi del dolore senza usare alcun farmaco.

Perché abbiamo bisogno di nuovi antidolorifici?
Per la maggior parte delle persone, la familiarità diretta con gli analgesici si limita ai farmaci da banco, come le pillole per il mal di testa. Non tutti scelgono con cura questi farmaci: a volte prendiamo in prestito antidolorifici da conoscenti o chiediamo in farmacia "qualcosa per la testa", e i rimedi funzionano comunque. Allora perché investire somme enormi nello sviluppo di un numero sempre maggiore di antidolorifici?

Uno dei motivi per cui tutto il mondo parla della necessità di nuovi analgesici è la crisi americana degli oppioidi. Questa ha iniziato a prendere piede negli anni '90 e ora ha raggiunto le dimensioni di "un'emergenza che il Paese non ha mai affrontato prima" (come ha descritto Donald Trump nel 2017).
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Decine di migliaia di americani muoiono ogni anno per overdose: secondo le stime del National Center for Health Statistics, nel 2016 le droghe hanno causato la morte di quasi 64.000 cittadini statunitensi, nel 2017 sono state vittime di almeno 70.000 residenti e nel 2021 questa cifra è salita bruscamente a 106.000 cittadini statunitensi. A questo punto, le ultime statistiche relative a pochi mesi del 2023 parlano già di circa 60.000 morti per overdose (con ancora 6 mesi a disposizione) e la cifra è in rapida ascesa).

Gli scienziati dell'Università di Pittsburgh hanno recentemente scoperto che il numero di morti per overdose negli Stati Uniti sta
crescendo in modo esponenziale: il numero di decessi raddoppia ogni nove anni circa. Come gli scienziati si aspettavano, le sostanze più pericolose sono i vari oppioidi.

Gli oppioidi sintetici, ad eccezione del metadone, sono in cima alla lista delle droghe killer. L'eroina si è piazzata al secondo posto in termini di decessi. Laterza posizione è andata agli oppioidi da prescrizione, cioè gli antidolorifici usati in medicina.

Questi farmaci hanno molti effetti collaterali, il più pericoloso dei quali è rappresentato dai problemi respiratori, che sono il più delle volte la causa di morte.

Molti esperti ritengono che negli Stati Uniti questi farmaci vengano spesso prescritti nei casi in cui sarebbe possibile farne a meno. Tuttavia, i medici che prendono queste decisioni non possono essere accusati di scarsa professionalità: a volte semplicemente non hanno altra scelta.

Molti piani assicurativi comuni consentono di trattare alcuni tipi di dolore solo con le pillole, anche se altri metodi sarebbero più efficaci per quel particolare paziente, come la terapia fisica. Se il paziente non può permettersi di pagare le procedure o di aspettare a lungo l'approvazione dell'assicurazione, il medico deve scegliere il male minore: la prescrizione di analgesici.
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Un'altra ragione è la pubblicità di farmaci "seri" in televisione: gli Stati Uniti rimangono uno dei pochi Paesi al mondo in cui è consentita. In ogni caso, la crisi degli oppioidi è una realtà, e nuove soluzioni al problema sono necessarie "ieri".

In altri Paesi del mondo, i problemi con gli antidolorifici sono opposti. Ottenere e prescrivere i farmaci giusti è molto difficile: la procedura richiede molte scartoffie e i medici spesso temono di incorrere in responsabilità penali anche per piccoli errori nella gestione degli analgesici oppioidi, ad esempio per aver perso accidentalmente una fiala di farmaco.

Il corpo contro il dolore: i recettori degli oppioidi
Come funzionano gli analgesici oppioidi? Per cominciare, ricordiamo che il nostro corpo ha dei meccanismi ben consolidati per affrontare il dolore, chiamati sistema antinocicettivo.

Per proteggersi da un eventuale shock doloroso, l'organismo secerne vari composti, tra cui i peptidi oppioidi endogeni: le famose endorfine e le meno note encefaline. Queste sostanze si legano ai recettori oppioidi e innescano i processi di inibizione pre e postsinaptica, "calmando" le fibre nervose che trasmettono i segnali di dolore.

Gli stessi recettori sono manipolati anche dagli oppioidi vegetali o sintetici. Le proprietà analgesiche dei derivati del papavero da oppio erano note molto prima della scoperta delle endorfine e delle encefaline:
è infatti da qui che i recettori coinvolti nella regolazione del dolore hanno preso il loro nome.
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Oggi si distinguono almeno quattro tipi di recettori oppioidi: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) e recettori della nocicettina. I primi tre tipi sono inclusi nella soppressione del dolore. Diversi oppioidi possono legarsi a tutti i tipi, ma sono i recettori μ-opioidi ad essere più spesso al centro dell'attenzione dei farmacologi: sono questi recettori che, ad esempio, vengono "colpiti" dalla morfina.

Purtroppo, i recettori di questo sistema non si limitano ad alleviare l'organismo da sensazioni spiacevoli, ma sono coinvolti nei processi che causano euforia e dipendenza fisica dalla sostanza.

Ifarmaci a base di oppioidi sono molto efficaci e possono domare il dolore peggiore, ma hanno un prezzo elevato, dato il rischio di dipendenza, soffocamento e altri effetti collaterali.

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Come "addomesticare" il farmaco: Oppioidi senza dipendenza
La maggior parte degli scienziati concorda sul fatto che gli oppioidi possono essere estremamente pericolosi, ma non c'è modo di farne a meno, almeno non nei prossimi anni. Per alcuni pazienti, il dolore è così insopportabile che altri rimedi semplicemente non funzionano.

Per questo motivo i ricercatori che lavorano su nuovi analgesici cercano spesso di "addomesticare" gli oppioidi in diversi modi. Il loro obiettivo è rimuovere i componenti delle sostanze che possono causare dipendenza e altri effetti collaterali, lasciando solo i componenti analgesici.

Tali farmaci, come i moderni analgesici narcotici, hanno come bersaglio i recettori oppioidi delle nostre cellule, il più delle volte quelli appartenenti al gruppo μ. Esso comprende tre sottotipi di recettori: uno di essi fornisce sollievo dal dolore, il secondo deprime la respirazione, influisce sulle contrazioni delle pareti del tratto gastrointestinale e provoca euforia e, a lungo termine, dipendenza; la funzione del terzo è ancora poco chiara.
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I recettori μ-opioidi, come gli altri, svolgono il loro compito interagendo con le proteine G. Queste ultime sono coinvolte nella trasmissione dei segnali di allarme. Queste proteine sono coinvolte nella trasmissione di segnali che influenzano la velocità e l'attività di vari processi nella cellula, fungendo da intermediario tra i recettori della membrana cellulare e le proteine che causano la risposta cellulare finale.

Nel 2016 la rivista Nature ha pubblicato la descrizione di un nuovo oppioide a basso peso molecolare che non provoca quasi nessun effetto collaterale grave. I creatori del farmaco hanno sfruttato una delle caratteristiche del funzionamento delle proteine G: la loro attività è regolata da proteine appartenenti a una piccola famiglia di arrestine, in particolare le β-arrestine.

Studi precedenti hanno dimostrato che sono loro a determinare la manifestazione degli effetti collaterali dei recettori μ, tra cui la depressione respiratoria, la causa più comune di morte per overdose.

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Gli scienziati erano quindi alla ricerca di una sostanza in grado di attivare la via di segnalazione delle proteine G senza "svegliare" le vigili β-arrestine. Sarebbe stato più facile trovare Cenerentola in una scarpetta di cristallo: più di tre milioni di molecole sono state testate per il ruolo di nuovo antidolorifico - serviva quella che potesse interagire più efficacemente con la struttura tridimensionale del recettore. La molecola PZM21 ha vinto: ha attivato al massimo la via delle proteine G e al minimo la via associata alle β-arrestine.

La sostanza è stata perfezionata e testata sui topi. Non solo il PZM21 è durato più a lungo di una dose equivalente di morfina: non ha fatto soffocare i roditori e non li ha fatti tornare per una seconda dose.

Se i medici potranno mai usare analgesici basati sul PZM21 non è ancora noto: il composto deve prima essere sottoposto a una serie di studi clinici che dimostreranno se è sicuro per gli esseri umani.

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Antidolorifici che eliminano la dipendenza
Un altro tipo di analgesico, che potrebbe potenzialmente sostituire i moderni oppioidi, èstato recentemente testato con successo sui macachi rhesus. Il composto AT-121 agisce contemporaneamente su due recettori oppioidi, μ e il recettore della nocicettina (NOP).

Il potenziale farmaco ha un doppio effetto: non solo allevia il dolore, ma indebolisce anche i processi di dipendenza.

IlNOP controlla molti processi: insieme ad altri recettori regola il dolore e l'ansia, partecipa alla funzione cardiovascolare e renale e fornisce l'attività motoria.

Inoltre, è collegato al sistema di ricompensa: queste strutture del sistema nervoso contribuiscono a rafforzare i comportamenti che l'organismo "considera" utili per sé. Alcuni anni fa,
gliscienziati hanno scoperto che, grazie a questa caratteristica, il recettore NOP potrebbe svolgere un ruolo nei meccanismi che causano la dipendenza chimica dalle droghe.

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Il composto AT-121 è stato trovato in una libreria di sostanze in grado di legarsi alla NOP, e poi perfezionato in modo da interagire efficacemente sia con quest'ultima sia con il recettore μ.

Itest sulle scimmie hanno dimostrato che AT-121 alleviava il dolore in modo non peggiore rispetto alla morfina, e la nuova sostanza richiedeva decine di volte di meno per ottenere il risultato rispetto alla morfina. Inoltre,il nuovo farmaco non interferisce con la respirazione degli animali.

Nei macachi non si è sviluppata dipendenza: quando le scimmie hanno potuto assumere il farmaco in qualsiasi quantità premendo un pulsante, non hanno abusato dell'antidolorifico. Inoltre, quando l'AT-121 è stato somministrato a macachi già dipendenti dall'oppioide semisintetico ossicodone, il nuovo farmaco ha ridotto il grado di dipendenza.

Il nuovo composto potrebbe rivelarsi un nuovo farmaco promettente se riuscirà a superare una serie di test clinici. Gli scienziati dovranno verificare se l'AT-121 non danneggi le strutture del corpo non legate alla percezione del dolore.

Allo stesso tempo, i creatori del farmaco stanno cercando altre sostanze in grado di legarsi ai recettori μ- e NOP: forse tra queste ci sarà un antidolorifico ancora più efficace.

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Obiettivo centrato: l'anestesia locale
Un altro modo per rendere gli oppioidi più sicuri è quello di farli agire localmente, intaccando minimamente i tessuti sani del corpo. Uno di questi metodi è stato sviluppato nel 2017 da scienziati tedeschi. Il loro farmaco è stato progettato per una forte analgesia locale in caso di interventi chirurgici o lesioni.

È noto che i tessuti infiammati creano un ambiente più acido rispetto ai tessuti sani. Questo spostamento dell'equilibrio acido-base - o acidosi - aumenta l'attivazione dei recettori degli oppioidi, inducendo le proteine G a trasmettere segnali alla cellula in modo più efficiente.

L'acidosi favorisce anche la protonazione degli oppioidi, ossia l'aggancio di protoni "donatori" alla sostanza: questo processo consente ai farmaci di legarsi meglio ai recettori.

Iricercatori tedeschi hanno deciso di creare un oppioide che funzionasse solo con i recettori situati nelle aree infiammate acide.
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Questo approccio consentirà di evitare molti effetti collaterali. Per esempio, impedirà al farmaco di influenzare i recettori delle cellule gastrointestinali e proteggerà i pazienti dalla costipazione, una conseguenza comune dell'assunzione di analgesici oppioidi.

Il nuovo farmaco è stato ottenuto modificando il fentanil, un popolare antidolorifico oppioide sintetico. Alcuni dei suoi atomi di idrogeno sono stati sostituiti con il fluoro, che "attrae" i protoni.

Un composto chiamato NFEPP è stato testato su topi di laboratorio con varie lesioni e infiammazioni acute e croniche. Il farmaco funzionava con la stessa efficacia del fentanil normale, ma aveva molti meno effetti collaterali.

I topi a cui veniva dato accesso illimitato all'NFEPP non erano dipendenti dagli antidolorifici e non soffrivano di soffocamento o costipazione. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il nuovo farmaco è realmente attivo solo nei tessuti danneggiati e non influisce su quelli sani.

Tutti i farmaci descritti sono ora in fase di sperimentazione sugli animali e ci vorrà ancora un po' prima che vengano testati sull'uomo.
Inuovi antidolorifici devono essere testati in base a una serie di parametri, in modo che questi farmaci apportino effettivamente dei benefici anziché causare nuovi problemi.
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Ingannare il cervello: metodi alternativi
Un altro approccio suggerito dai ricercatori per affrontare la crisi degli oppioidi è, in alcuni casi, quello di rinunciare del tutto ai farmaci.

I pazienti non devono sopportare sensazioni spiacevoli: gli autori di questi metodi cercano di diminuire la sensazione soggettiva del dolore facendo sì che la persona si distragga da esso. Per quanto strano possa sembrare, questi metodi funzionano. Non possono alleviare il dolore insopportabile del "cancro", ma possono alleviare la vita, ad esempio, dei pazienti chirurgici.


Un modo inaspettato ma piacevole per riprendersi da un intervento chirurgico è la musica.


Una meta-analisi di oltre 80 studi ha dimostrato che la musicoterapia prima di un intervento riduce la valutazione soggettiva dell'intensità del dolore che si verifica dopo la procedura. Sia i concerti dal vivo nei reparti ospedalieri che le registrazioni delle canzoni preferite funzionano in questo modo.

I pazienti hanno valutato il loro dolore su una scala analogica visiva: è stato chiesto loro di posizionare le loro sensazioni tra "nessun dolore" e "dolore massimo insopportabile" su una linea di dieci centimetri. Coloro che hanno ascoltato musica prima, durante o dopo l'intervento chirurgico, in media hanno posizionato il loro punteggio un centimetro più vicino al punto di assenza di dolore.

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Gli scienziati ritengono che si tratti della capacità della musica di calmare una persona e ridurre l'ansia.

Un altro metodo "divertente" di analgesia senza farmaci è l'uso della realtà virtuale. Gli studi dimostrano che l'immersione nel mondo della VR funziona altrettanto bene dei farmaci tradizionali, anche per il dolore acuto. Già alla fine degli anni '90, la realtà virtuale ha iniziato a essere utilizzata nel trattamento delle ustioni.


Giochi e tour VR appositamente progettati aiutano i pazienti a sopportare il disagio estremo mentre uno specialista tratta una ferita o somministra una terapia fisica.

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Uno dei giochi VR più famosi creati per i pazienti del reparto ustionati è all'altezza del suo nome: Snow World. Il giocatore viaggia attraverso paesaggi innevati dipinti e usa leggeri movimenti della testa per lanciare palle di neve virtuali contro pinguini, pupazzi di neve e mammut.

Questa tecnica è in uso da più di 20 anni e i pazienti hanno notato che durante la procedura combinata con il gioco, il dolore sembra meno forte.

Un altro gioco VR aiuta le persone con dolore cronico.
Latrama dell'app "Cool!" è simile a quella di Snow World: mentre si cammina in un parco virtuale con molti dettagli che distraggono, bisogna lanciare bolle di sapone luccicanti verso il bersaglio.

Uno studio del 2016 ha dimostrato che il gioco è stato in grado di ridurre i sintomi del dolore cronico in tutti i trenta partecipanti all'esperimento.

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Naturalmente, nessuno dei nuovi metodi per alleviare il dolore sarà una panacea: un farmaco potrebbe non superare i test clinici e un metodo non farmacologico potrebbe essere completamente inutile per alcuni pazienti.

Sembra senza speranza? Niente affatto.

È proprio questa imprevedibilità degli analgesici sperimentali che spinge gli scienziati a cercare sempre nuovi rimedi, il che significa che sempre più persone che soffrono di dolore hanno la speranza di trovare una cura adeguata.
 
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