Per eliminare il dolore, l'uomo moderno dispone di un'ampia scelta di farmaci. Sicuramente l'idea di usare la morfina per alleviare un mal di testa non vi è mai venuta in mente. Ma ci sono categorie di malati per i quali gli analgesici oppioidi, pur causando una serie di effetti collaterali, non sono solo i farmaci di scelta, ma una necessità vitale. In questoarticolo viene illustrato ciò che gli scienziati hanno fatto per questi pazienti invertendo le basi storiche degli oppioidi a livello molecolare.
Bello o terribile?
L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) definisce il dolore come "un'esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale o descritta in termini di tale danno". Indipendentemente dalla gravità del dolore, esso richiede sempre una risposta, tanto prima quanto meglio. Ma il dolore è cronico, intollerabile, come nei pazienti oncologici, non risponde alla somministrazione di analgesici non narcotici "standard" o di farmaci provenienti dall'"armadietto dei medicinali dimenticati". Questi pazienti sono costretti ad assumere farmaci con un effetto analgesico più forte, spesso oppioidi.
I farmaci che riducono o bloccano il dolore sono chiamati analgesici.
Lamoderna classificazione degli analgesici li divide in quattro gruppi principali.
L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) definisce il dolore come "un'esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale o descritta in termini di tale danno". Indipendentemente dalla gravità del dolore, esso richiede sempre una risposta, tanto prima quanto meglio. Ma il dolore è cronico, intollerabile, come nei pazienti oncologici, non risponde alla somministrazione di analgesici non narcotici "standard" o di farmaci provenienti dall'"armadietto dei medicinali dimenticati". Questi pazienti sono costretti ad assumere farmaci con un effetto analgesico più forte, spesso oppioidi.
I farmaci che riducono o bloccano il dolore sono chiamati analgesici.
Lamoderna classificazione degli analgesici li divide in quattro gruppi principali.
- Analgesici narcotici (oppioidi).
- Analgesicinon narcotici (non oppioidi).
- Analgesici di tipo misto.
- farmaci di altri gruppi farmacologici con effetto analgesico.
Tutti hanno sentito parlare di oppioidi, ma la maggior parte delle persone probabilmente associa l'uso improprio di queste sostanze. Ma a noi non interessano gli effetti ricreativi dell'alcaloide Papaver somniferum, bensì i suoi usi medici.
Forse tutti conoscono la "star del mondo" tra il gruppo degli analgesici narcotici. È la morfina. Il suo padre può essere considerato, senza esitazione, il farmacista Friedrich Wilhelm Serturner, all'epoca ventenne. Nel laboratorio del padre, appassionato, come era di moda all'epoca, dell'arte alchemica, il giovane Sertürner acquisì tutte le competenze per la sua successiva scoperta. Dopo la morte del padre, inizia a sperimentare varie sostanze nella spezieria di corte di Paderborn. Poiché l'oppio era coperto da un alone di mistero, naturalmente, anche Sertürner non lo ignorò.
La polvere isolata fu audacemente provata su tutti i cani che passavano davanti allo speziale. I cani non ci fecero caso e dopo un trattamento con un pizzico di polvere magica si addormentarono in un sonno profondo, senza sentire i pizzichi di Sertürner. Il giovane scienziato si rese subito conto che una sostanza con tali proprietà avrebbe potuto diventare di grande importanza per l'umanità. Dopo aver effettuato una serie di esperimenti su se stesso, Serturner diede il nome di morfina al dio greco del sonno. Questo accadde nel 1804. La storia successiva è nota. Da secoli di uso e di estasi alla legislazione che limita l'uso degli oppioidi e all'emergere dei mercati neri.
Forse tutti conoscono la "star del mondo" tra il gruppo degli analgesici narcotici. È la morfina. Il suo padre può essere considerato, senza esitazione, il farmacista Friedrich Wilhelm Serturner, all'epoca ventenne. Nel laboratorio del padre, appassionato, come era di moda all'epoca, dell'arte alchemica, il giovane Sertürner acquisì tutte le competenze per la sua successiva scoperta. Dopo la morte del padre, inizia a sperimentare varie sostanze nella spezieria di corte di Paderborn. Poiché l'oppio era coperto da un alone di mistero, naturalmente, anche Sertürner non lo ignorò.
La polvere isolata fu audacemente provata su tutti i cani che passavano davanti allo speziale. I cani non ci fecero caso e dopo un trattamento con un pizzico di polvere magica si addormentarono in un sonno profondo, senza sentire i pizzichi di Sertürner. Il giovane scienziato si rese subito conto che una sostanza con tali proprietà avrebbe potuto diventare di grande importanza per l'umanità. Dopo aver effettuato una serie di esperimenti su se stesso, Serturner diede il nome di morfina al dio greco del sonno. Questo accadde nel 1804. La storia successiva è nota. Da secoli di uso e di estasi alla legislazione che limita l'uso degli oppioidi e all'emergere dei mercati neri.
Un bastone affilato alle due estremità: gli effetti positivi e negativi degli oppioidi
Il modo più semplice per comprendere il meccanismo d'azione degli oppioidi è sapere che un oppioide è un substrato che eccita determinati recettori. La farmacologia moderna distingue cinque tipi di recettori oppioidi, i più studiati dei quali sono μ, δ, κ. Tutti gli oppioidi interagiscono in varia misura con i diversi tipi di recettori oppioidi, ma esistono gli agonisti e gli antagonisti più tipici per ogni tipo di recettore oppioide.
Gli effetti realizzati attraverso questi recettori sono numerosi, tutti molto interessanti e influenzano la persona, se non a livello organismico, sicuramente a livello multiorgano (a partire dal SNC fino al sistema urinario). La spiccata attività dell'oppio si manifesta soprattutto attraverso l'effetto sui recettori μ.
Irecettori μ sono suddivisi in sottotipi. Ne esistono tre in totale e gli effetti sono diversi se si agisce su un particolare sottotipo. L'esposizione del ligando al recettore μ1 produce un effetto analgesico. Allostesso tempo, la tolleranza fisica alle droghe da oppio si sviluppa attraverso questo sottotipo di recettore.
Il modo più semplice per comprendere il meccanismo d'azione degli oppioidi è sapere che un oppioide è un substrato che eccita determinati recettori. La farmacologia moderna distingue cinque tipi di recettori oppioidi, i più studiati dei quali sono μ, δ, κ. Tutti gli oppioidi interagiscono in varia misura con i diversi tipi di recettori oppioidi, ma esistono gli agonisti e gli antagonisti più tipici per ogni tipo di recettore oppioide.
Gli effetti realizzati attraverso questi recettori sono numerosi, tutti molto interessanti e influenzano la persona, se non a livello organismico, sicuramente a livello multiorgano (a partire dal SNC fino al sistema urinario). La spiccata attività dell'oppio si manifesta soprattutto attraverso l'effetto sui recettori μ.
Irecettori μ sono suddivisi in sottotipi. Ne esistono tre in totale e gli effetti sono diversi se si agisce su un particolare sottotipo. L'esposizione del ligando al recettore μ1 produce un effetto analgesico. Allostesso tempo, la tolleranza fisica alle droghe da oppio si sviluppa attraverso questo sottotipo di recettore.
Quando il ligando interagisce con il sottotipo μ2 del recettore, si verificano i seguenti effetti collaterali: depressione respiratoria fino all'apnea, diminuzione della peristalsi nel tratto gastrointestinale, dipendenza fisica e mentale. Inoltre, possono verificarsi effetti come la soppressione del centro cardiovascolare nel midollo allungato, oligo- o anuria, nausea, vomito, stitichezza e molti altri effetti molto indesiderati. La funzione del recettore μ3 è ancora sconosciuta.
L'effetto principale che ci interessa - quello analgesico - si realizza attraverso l'inibizione dell'attività delle strutture del sistema nervoso centrale. Queste strutture si trovano a diversi livelli e svolgono una funzione di controllo (limitazione) rispetto agli stimoli dolorosi.Possono essere suddivise in 3 livelli.
L'effetto principale che ci interessa - quello analgesico - si realizza attraverso l'inibizione dell'attività delle strutture del sistema nervoso centrale. Queste strutture si trovano a diversi livelli e svolgono una funzione di controllo (limitazione) rispetto agli stimoli dolorosi.Possono essere suddivise in 3 livelli.
- Strutture sottocorticali - materia grigia periconduttiva, formazione reticolare, nuclei suturali.
- Ipotalamo.
- Corteccia dei grandi emisferi.
L'effetto analgesico si realizza anche attraverso una diminuzione dell'eccitabilità dei centri emotivi e vegetativi dell'ipotalamo, del sistema limbico e della corteccia dei grandi emisferi, che porta a una diminuzione della valutazione emotiva e mentale negativa del dolore.
Gli oppioidi endogeni
Per quanto riguarda l'effetto analgesico, gli oppioidi sono eccellenti e hanno superato molti altri! È sempre interessante scoprire i segreti di chi è bravissimo in qualcosa. Il segreto degli oppioidi, invece, è stato scoperto alla fine del secolo scorso. Prima sono stati scoperti i recettori cerebrali che rispondono agli effetti degli oppiacei. Poi è arrivato uno dei più importanti progressi delle neuroscienze: la scoperta del meccanismo d'azione neurale degli oppiacei. Questi studi hanno portato alla scoperta di una classe di sostanze chimiche di origine cerebrale chiamate encefaline e, successivamente, alla scoperta delle endorfine. Si tratta di sostanze endogene simili alla morfina (oppioidi endogeni).
Le endorfine hanno un percorso di formazione piuttosto lungo: tutto inizia con la proopiomelanocortina (POMC), prodotta nei lobi anteriore e intermedio dell'ipofisi e in alcuni altri tessuti (intestino, placenta). Dopo le magiche trasformazioni della POMC in ormone adrenocorticotropo (ACTH) e β-lipotropina, da questi precursori si forma in cellule diverse una serie di peptidi, tra cui le endorfine.
Pensate un po'! Ognuno di noi ha un eccellente sistema di difesa contro qualsiasi dolore, qualsiasi esperienza, qualsiasi fenomeno negativo. Dopo tutto, gli oppioidi endogeni, proprio come quelli esogeni, si legano ai recettori oppioidi e realizzano l'effetto di alleviare il dolore. Ma non è così che funziona.
Dopo la scoperta delle endorfine, si è infatti cercato di ottenere i loro analoghi sintetici, poiché era ormai chiaro che gli oppioidi non erano così malvagi, ma, come di solito accade con i prodotti farmaceutici, un'arma a doppio taglio.
Tali composti avrebbero dovuto essere potenti antidolorifici, privi degli effetti negativi associati all'uso di stupefacenti: dopo tutto, sono il prodotto stesso del corpo umano. Purtroppo, la ricerca non ha avuto successo. L'effetto analgesico delle sostanze ottenute era più debole di quello della morfina. E se gli scienziati hanno cercato di rendere l'effetto analgesico paragonabile a quello degli oppiacei esogeni, hanno ottenuto come risultato gravi effetti collaterali.
Per quanto riguarda l'effetto analgesico, gli oppioidi sono eccellenti e hanno superato molti altri! È sempre interessante scoprire i segreti di chi è bravissimo in qualcosa. Il segreto degli oppioidi, invece, è stato scoperto alla fine del secolo scorso. Prima sono stati scoperti i recettori cerebrali che rispondono agli effetti degli oppiacei. Poi è arrivato uno dei più importanti progressi delle neuroscienze: la scoperta del meccanismo d'azione neurale degli oppiacei. Questi studi hanno portato alla scoperta di una classe di sostanze chimiche di origine cerebrale chiamate encefaline e, successivamente, alla scoperta delle endorfine. Si tratta di sostanze endogene simili alla morfina (oppioidi endogeni).
Le endorfine hanno un percorso di formazione piuttosto lungo: tutto inizia con la proopiomelanocortina (POMC), prodotta nei lobi anteriore e intermedio dell'ipofisi e in alcuni altri tessuti (intestino, placenta). Dopo le magiche trasformazioni della POMC in ormone adrenocorticotropo (ACTH) e β-lipotropina, da questi precursori si forma in cellule diverse una serie di peptidi, tra cui le endorfine.
Pensate un po'! Ognuno di noi ha un eccellente sistema di difesa contro qualsiasi dolore, qualsiasi esperienza, qualsiasi fenomeno negativo. Dopo tutto, gli oppioidi endogeni, proprio come quelli esogeni, si legano ai recettori oppioidi e realizzano l'effetto di alleviare il dolore. Ma non è così che funziona.
Dopo la scoperta delle endorfine, si è infatti cercato di ottenere i loro analoghi sintetici, poiché era ormai chiaro che gli oppioidi non erano così malvagi, ma, come di solito accade con i prodotti farmaceutici, un'arma a doppio taglio.
Tali composti avrebbero dovuto essere potenti antidolorifici, privi degli effetti negativi associati all'uso di stupefacenti: dopo tutto, sono il prodotto stesso del corpo umano. Purtroppo, la ricerca non ha avuto successo. L'effetto analgesico delle sostanze ottenute era più debole di quello della morfina. E se gli scienziati hanno cercato di rendere l'effetto analgesico paragonabile a quello degli oppiacei esogeni, hanno ottenuto come risultato gravi effetti collaterali.
Perché questo accadeva? Ricordiamo che il nostro corpo ha un sistema di omeostasi. Tutti ricordano cos'è a scuola. Si può anche fare il coro: la capacità del corpo di mantenere la costanza dell'ambiente interno. Quindi, in uno stato fisiologico normale, c'è un equilibrio tra la sintesi, il rilascio, il legame con il recettore e la ricaptazione del neurotrasmettitore, che si traduce in un senso di benessere interiore. È importante che l'organismo stesso non produca quantità eccessive di oppioidi endogeni, perché questo può portare a una serie di effetti collaterali già menzionati (dipendenza, depressione respiratoria fino all'apnea, nausea, costipazione, ecc.
In questo modo, nel corpo umano si realizza un tipo di omeostasi, il cosiddetto stato di "sufficienza oppioide". Se una sostanza in grado di legarsi al recettore oppioide entra nel corpo dall'esterno, questo stato viene interrotto.
Da cosa dipende il risultato?
La più alta concentrazione di recettori μ si trova nel nucleo caudato. In alte concentrazioni questi recettori sono presenti nella corteccia, nel talamo e nell'ipotalamo. Si trovano anche in quantità moderate nella materia grigia perineale, nel corpo dello stomaco, nel duodeno, nell'ileo e in quantità minori altrove.
Questi recettori (GPCR) sono situati sulla membrana cellulare e interagiscono tramite proteine G con l'enzima di membrana. La proteina G è un mediatore universale nella trasmissione dal recettore agli enzimi della membrana cellulare di segnali che catalizzano la formazione di mediatori secondari del segnale ormonale. Quando un oppioide colpisce il recettore, la proteina G si attiva, cambiando la sua conformazione, e interagisce attivamente con l'enzima di membrana. Ilrisultato è un cambiamento nella velocità e nell'attività dei processi cellulari.
In questo modo, nel corpo umano si realizza un tipo di omeostasi, il cosiddetto stato di "sufficienza oppioide". Se una sostanza in grado di legarsi al recettore oppioide entra nel corpo dall'esterno, questo stato viene interrotto.
Da cosa dipende il risultato?
La più alta concentrazione di recettori μ si trova nel nucleo caudato. In alte concentrazioni questi recettori sono presenti nella corteccia, nel talamo e nell'ipotalamo. Si trovano anche in quantità moderate nella materia grigia perineale, nel corpo dello stomaco, nel duodeno, nell'ileo e in quantità minori altrove.
Questi recettori (GPCR) sono situati sulla membrana cellulare e interagiscono tramite proteine G con l'enzima di membrana. La proteina G è un mediatore universale nella trasmissione dal recettore agli enzimi della membrana cellulare di segnali che catalizzano la formazione di mediatori secondari del segnale ormonale. Quando un oppioide colpisce il recettore, la proteina G si attiva, cambiando la sua conformazione, e interagisce attivamente con l'enzima di membrana. Ilrisultato è un cambiamento nella velocità e nell'attività dei processi cellulari.
L'interazione di un oppioide con il recettore μ porta a cambiamenti conformazionali non solo nella proteina G, ma trasforma anche il recettore stesso in un substrato per la proteina chinasi. Il recettore attivato dal ligando viene fosforilato da residui di serina o treonina. Le β-arrestine si legano al recettore attivato e fosforilato. È questo che ci serve!
Sono le β-arrestine a "decidere" se l'effetto collaterale dell'assunzione di una sostanza oppioide si manifesterà. La prova di quanto detto è stata fornita da studi sui topi.
Si è scoperto che se la morfina veniva somministrata a topi privi di recettori μ, questi non avevano né un effetto analgesico né effetti collaterali, in particolare l'inibizione del centro respiratorio. Gli scienziati non si sono fermati qui e hanno studiato cosa sarebbe accaduto nei topi privi di β-arrestina 1 e 2. Hanno scoperto che quando a questi topi veniva iniettata la morfina, l'effetto analgesico si manifestava, più forte e più a lungo che nei topi con le β-arrestine 1 e 2.
Ma, cosa notevole, non si verificavano depressione respiratoria, costipazione o altre manifestazioni negative. La conclusione è stata ovvia. È necessario continuare a lavorare nella direzione della ricerca sulle β-arrestine.
Quattro proteine appartengono alla famiglia delle arrestine. Le arrestine 1 e 4 sono espresse rispettivamente nei bastoncelli e nei coni della retina. Learrestine 2 e 3 (note anche come β-arrestine 1 e 2) sono presenti in tutti i tessuti.
Controllano l'attività dei recettori accoppiati a proteine G a tre livelli.
Sono le β-arrestine a "decidere" se l'effetto collaterale dell'assunzione di una sostanza oppioide si manifesterà. La prova di quanto detto è stata fornita da studi sui topi.
Si è scoperto che se la morfina veniva somministrata a topi privi di recettori μ, questi non avevano né un effetto analgesico né effetti collaterali, in particolare l'inibizione del centro respiratorio. Gli scienziati non si sono fermati qui e hanno studiato cosa sarebbe accaduto nei topi privi di β-arrestina 1 e 2. Hanno scoperto che quando a questi topi veniva iniettata la morfina, l'effetto analgesico si manifestava, più forte e più a lungo che nei topi con le β-arrestine 1 e 2.
Ma, cosa notevole, non si verificavano depressione respiratoria, costipazione o altre manifestazioni negative. La conclusione è stata ovvia. È necessario continuare a lavorare nella direzione della ricerca sulle β-arrestine.
Quattro proteine appartengono alla famiglia delle arrestine. Le arrestine 1 e 4 sono espresse rispettivamente nei bastoncelli e nei coni della retina. Learrestine 2 e 3 (note anche come β-arrestine 1 e 2) sono presenti in tutti i tessuti.
Controllano l'attività dei recettori accoppiati a proteine G a tre livelli.
- Silenziamento - separazione di un recettore dalla sua proteina G.
- Internalizzazione - rimozione del recettore dalla membrana citoplasmatica, sua riemersione nella membrana e/o degradazione.
- conduzione del segnale - attivazione o inibizione di vie di segnalazione intracellulari indipendenti dalle proteine G.
Le capacità di controllo della β-arrestina forniscono l'endocitosi clatrina-dipendente, cioè l'ingresso di frammenti di membrana citoplasmatica insieme a tutto il loro contenuto nella cellula come vescicole ricoperte all'esterno da un reticolo di clatrina polimerizzata.
La clatrina è una proteina con la capacità di formare strutture con un reticolo ordinato, chiamate anche clatrati. La vescicola formata con il recettore all'interno è sottoposta a endocitosi, e il successivo corso degli eventi può svolgersi in modi diversi.
L'inizio dello studio dettagliato degli oppioidi può essere fatto risalire alla scoperta di Serturner del 1804. Da allora molto è stato chiarito, ma il meccanismo molecolare specifico degli effetti collaterali è ancora dibattuto.
Una cosa è riconosciuta da tutti gli scienziati, senza eccezioni: il verificarsi o meno di un effetto negativo sotto forma di depressione respiratoria, riduzione della peristalsi nel tratto gastrointestinale, dipendenza fisica e mentale e altri effetti dipende dalla β-arrestina.
Esistono tre ipotesi principali sulla realizzazione di questa dipendenza. Esse sono emerse gradualmente, ma non possono sostituirsi ed escludersi a vicenda. Pertanto, cercheremo di comprendere tutte e tre le ipotesi. Vorremmo sottolineare che le ipotesi non intendono escludersi a vicenda. È possibile che tutti i meccanismi abbiano un posto, perché nell'organismo umano i processi complessi si trovano ovunque.
Ipotesi che funzionano
La prima ipotesi (quella di origine più giovane) è la più ragionevole e comprensibile. Essa afferma che le β-arrestine 1 e 2 stimolano i segnali molecolari intracellulari indipendentemente dalle proteine G e dalle ulteriori cascate legate alle proteine G. Le β-arrestine possono attivare la cascata delle mitogeno-proteine chinasi.
La base di questa cascata è costituita dalle MAP-chinasi, proteine chinasi serina/treonina specifiche che regolano l'attività delle cellule (espressione genica, mitosi, differenziazione, sopravvivenza cellulare, apoptosi, ecc.
Dopo che il ligando-opioide si è legato al recettore μ, questo complesso si lega alla β-arrestina. Allo stesso tempo, il complesso recettoriale inizia ad affondare all'interno della cellula con la formazione di un endosoma. Il complesso risultante (GPCRs + ligando-opioide + β-arrestina) è in grado di legarsi ulteriormente alla MAP-chinasi.
La clatrina è una proteina con la capacità di formare strutture con un reticolo ordinato, chiamate anche clatrati. La vescicola formata con il recettore all'interno è sottoposta a endocitosi, e il successivo corso degli eventi può svolgersi in modi diversi.
L'inizio dello studio dettagliato degli oppioidi può essere fatto risalire alla scoperta di Serturner del 1804. Da allora molto è stato chiarito, ma il meccanismo molecolare specifico degli effetti collaterali è ancora dibattuto.
Una cosa è riconosciuta da tutti gli scienziati, senza eccezioni: il verificarsi o meno di un effetto negativo sotto forma di depressione respiratoria, riduzione della peristalsi nel tratto gastrointestinale, dipendenza fisica e mentale e altri effetti dipende dalla β-arrestina.
Esistono tre ipotesi principali sulla realizzazione di questa dipendenza. Esse sono emerse gradualmente, ma non possono sostituirsi ed escludersi a vicenda. Pertanto, cercheremo di comprendere tutte e tre le ipotesi. Vorremmo sottolineare che le ipotesi non intendono escludersi a vicenda. È possibile che tutti i meccanismi abbiano un posto, perché nell'organismo umano i processi complessi si trovano ovunque.
Ipotesi che funzionano
La prima ipotesi (quella di origine più giovane) è la più ragionevole e comprensibile. Essa afferma che le β-arrestine 1 e 2 stimolano i segnali molecolari intracellulari indipendentemente dalle proteine G e dalle ulteriori cascate legate alle proteine G. Le β-arrestine possono attivare la cascata delle mitogeno-proteine chinasi.
La base di questa cascata è costituita dalle MAP-chinasi, proteine chinasi serina/treonina specifiche che regolano l'attività delle cellule (espressione genica, mitosi, differenziazione, sopravvivenza cellulare, apoptosi, ecc.
Dopo che il ligando-opioide si è legato al recettore μ, questo complesso si lega alla β-arrestina. Allo stesso tempo, il complesso recettoriale inizia ad affondare all'interno della cellula con la formazione di un endosoma. Il complesso risultante (GPCRs + ligando-opioide + β-arrestina) è in grado di legarsi ulteriormente alla MAP-chinasi.
Esistono diverse vie di segnalazione associate a questo sistema, ma una funziona in questo caso. Si tratta della via ERK (extracellular signal-regulated kinase), che prevede una catena di attivazioni e interazioni delle proteine ERK1/2 con altre chinasi, con conseguente passaggio del segnale al nucleo cellulare. Qui avvengono i processi di trascrizione e di ulteriore espressione delle molecole corrispondenti, grazie ai quali la cellula può rispondere agli stimoli esterni in un modo o nell'altro. La funzione di tale meccanismo non è del tutto chiarita.
La seconda ipotesi è legata al fatto che la β-arrestina agisce in diversi sottotipi di recettori μ (μ1 e μ2) in modo diverso. L'esposizione del ligando al recettore μ1 determina un effetto analgesico, mentre l'interazione del ligando con il recettore μ2 determina lo sviluppo di effetti collaterali. Sembra logico agli scienziati che, rispettivamente, i recettori μ1 siano localizzati nel sistema nervoso (per esempio, nella materia grigia periconduttiva, nella formazione reticolare) e i recettori μ2 siano localizzati nelle aree in cui producono effetti collaterali.
Per esempio, la depressione del centro respiratorio è associata alla localizzazione dei recettori μ2 nel centro respiratorio. Questa ipotesi è attualmente considerata non sufficientemente affidabile e necessita di ricerca. Tuttavia, gli autori di articoli anche nel 2016 la citano (sebbene questa ipotesi esista da più di 30 anni senza una base di prova al 100%), quindi crediamo ancora nella sua applicazione pratica.
La terza ipotesi afferma che la β-arrestina agisce attraverso altri recettori, cioè non attraverso i GPCR. Ad esempio, sui recettori della serotonina 5-HT4, influenzando la loro attività nei neuroni del PBC (complesso pre-Bötzinger). Questo complesso è inteso come un gruppo di neuroni nella regione ventrolaterale del midollo allungato. Insieme, sono responsabili della generazione del ritmo della respirazione. Di conseguenza, l'influenza su questo complesso realizza l'effetto di soppressione della respirazione.
La seconda ipotesi è legata al fatto che la β-arrestina agisce in diversi sottotipi di recettori μ (μ1 e μ2) in modo diverso. L'esposizione del ligando al recettore μ1 determina un effetto analgesico, mentre l'interazione del ligando con il recettore μ2 determina lo sviluppo di effetti collaterali. Sembra logico agli scienziati che, rispettivamente, i recettori μ1 siano localizzati nel sistema nervoso (per esempio, nella materia grigia periconduttiva, nella formazione reticolare) e i recettori μ2 siano localizzati nelle aree in cui producono effetti collaterali.
Per esempio, la depressione del centro respiratorio è associata alla localizzazione dei recettori μ2 nel centro respiratorio. Questa ipotesi è attualmente considerata non sufficientemente affidabile e necessita di ricerca. Tuttavia, gli autori di articoli anche nel 2016 la citano (sebbene questa ipotesi esista da più di 30 anni senza una base di prova al 100%), quindi crediamo ancora nella sua applicazione pratica.
La terza ipotesi afferma che la β-arrestina agisce attraverso altri recettori, cioè non attraverso i GPCR. Ad esempio, sui recettori della serotonina 5-HT4, influenzando la loro attività nei neuroni del PBC (complesso pre-Bötzinger). Questo complesso è inteso come un gruppo di neuroni nella regione ventrolaterale del midollo allungato. Insieme, sono responsabili della generazione del ritmo della respirazione. Di conseguenza, l'influenza su questo complesso realizza l'effetto di soppressione della respirazione.
Alcuni studi hanno dimostrato che più della metà di tutti i recettori 5-HT4 del complesso PBC sono associati ai recettori μ degli oppiacei dello stesso complesso. Questi recettori, con un meccanismo non ancora spiegato dagli scienziati, possono agire come antagonisti. Quando il recettore μ viene attivato, l'attività dei recettori 5-HT4 viene inibita in modo antagonista. Il risultato della cascata di eventi successivi è l'effetto di soppressione respiratoria. Per verificare questa ipotesi sono stati condotti studi con agonisti dei recettori 5-HT4. Il loro effetto su questi recettori ha portato a una diminuzione della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi. Ma, cosa interessante, non vi è stata alcuna perdita dell'effetto analgesico.
Questa ipotesi spiega solo il meccanismo di un effetto collaterale. Allo stesso tempo, come le ipotesi precedenti, è solo un'ipotesi, che non ha ancora prove affidabili al 100%. Va chiarito che gli scienziati non si arrendono e non sono soddisfatti dello stato di cose che si è venuto a creare.
Ad esempio, le attuali concezioni sostengono che le azioni di ERK1/2 (discusse in precedenza nella prima ipotesi) portano all'inibizione della tolleranza agli oppioidi nei neuroni della materia grigia periconduttori.
Studi come questi indicano che il meccanismo dell'azione degli oppioidi non è unilaterale. Ogni cascata di segnali, vie molecolari e possibilità di interazione molecolare è importante e porta con sé informazioni che insieme ci daranno una comprensione completa del problema. Conoscendo l'essenza del problema, possiamo risolverlo.
Esiste una soluzione?
Gli analgesici oppioidi agiscono in modo tale che il paziente costretto ad assumerli sviluppa rapidamente effetti collaterali. Ciò solleva interrogativi sull'appropriatezza e la legalità dell'uso degli oppioidi, riducendo drasticamente la loro disponibilità per i pazienti.
Si spera che la maggior parte, se non tutti, i problemi nell'uso degli analgesici oppioidi vengano presto risolti. Nel 2016 la rivista Nature ha pubblicato l'articolo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", che descrive uno studio interessante e importante. Gli autori sono riusciti ad avvicinarsi alla soluzione di un problema a lungo irrisolvibile e già noto: creare un analgesico narcotico senza gli effetti collaterali propri di questo gruppo di farmaci. Attraverso lunghe ricerche mentali e informatiche, gli scienziati hanno cercato di trovare una molecola adatta.
Questa ipotesi spiega solo il meccanismo di un effetto collaterale. Allo stesso tempo, come le ipotesi precedenti, è solo un'ipotesi, che non ha ancora prove affidabili al 100%. Va chiarito che gli scienziati non si arrendono e non sono soddisfatti dello stato di cose che si è venuto a creare.
Ad esempio, le attuali concezioni sostengono che le azioni di ERK1/2 (discusse in precedenza nella prima ipotesi) portano all'inibizione della tolleranza agli oppioidi nei neuroni della materia grigia periconduttori.
Studi come questi indicano che il meccanismo dell'azione degli oppioidi non è unilaterale. Ogni cascata di segnali, vie molecolari e possibilità di interazione molecolare è importante e porta con sé informazioni che insieme ci daranno una comprensione completa del problema. Conoscendo l'essenza del problema, possiamo risolverlo.
Esiste una soluzione?
Gli analgesici oppioidi agiscono in modo tale che il paziente costretto ad assumerli sviluppa rapidamente effetti collaterali. Ciò solleva interrogativi sull'appropriatezza e la legalità dell'uso degli oppioidi, riducendo drasticamente la loro disponibilità per i pazienti.
Si spera che la maggior parte, se non tutti, i problemi nell'uso degli analgesici oppioidi vengano presto risolti. Nel 2016 la rivista Nature ha pubblicato l'articolo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", che descrive uno studio interessante e importante. Gli autori sono riusciti ad avvicinarsi alla soluzione di un problema a lungo irrisolvibile e già noto: creare un analgesico narcotico senza gli effetti collaterali propri di questo gruppo di farmaci. Attraverso lunghe ricerche mentali e informatiche, gli scienziati hanno cercato di trovare una molecola adatta.
Inizialmente, sono stati ottenuti più di tre milioni di molecole che si adattassero conformazionalmente alla struttura del recettore μ. I 2.500 composti migliori sono stati poi analizzati manualmente per verificare l'interazione con i siti polari chiave del centro attivo del recettore. Delle 23 molecole selezionate, sette hanno mostrato la massima affinità per il recettore μ. Il composto più selettivo è stato chiamato PZM21 (ricordate il nome: potrebbe essere una futura celebrità!).
Questa sostanza agisce sul recettore μ degli oppioidi come segue. È stato detto in precedenza che la β-arrestina si attacca al GPCR (recettore μ) attivato e fosforilato dopo reazioni sequenziali. Il suo attaccamento dà luogo a un ulteriore corso di eventi, il cui risultato è la comparsa di effetti collaterali.
Ma il PZM21 funziona in modo tale che anche dopo la fosforilazione, l'attivazione e il cambiamento di conformazione del GPCR la β-arrestina non è attaccata al recettore. Ciò è dovuto a un cambiamento nella conformazione del recettore μ stesso a favore di un'ulteriore attivazione della via G-dipendente, attraverso la quale non si verificano effetti collaterali.
Pertanto, l'esperienza con la presenza di GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) sovraespresso è stata una conferma di quanto sopra. Si tratta di una famiglia di proteine chinasi serina/treonina che riconoscono e fosforilano i GPCR attivati dall'agonista. In altre parole, fosforilano il recettore μ dopo che il ligando-opioide si è attaccato ad esso. Questo è l'unico momento che la β-arrestina sta aspettando, pronta a contribuire alla realizzazione di effetti collaterali indesiderati. Ma la conformazione del recettore μ-opioide cambia in modo che la β-arrestina non sia in grado di legarsi ad esso. Nell'esperimento è stato dimostrato che anche in condizioni di sovraespressione di GRK2 alla massima concentrazione di PZM21 il contenuto di β-arrestina è ancora basso.
Questa sostanza agisce sul recettore μ degli oppioidi come segue. È stato detto in precedenza che la β-arrestina si attacca al GPCR (recettore μ) attivato e fosforilato dopo reazioni sequenziali. Il suo attaccamento dà luogo a un ulteriore corso di eventi, il cui risultato è la comparsa di effetti collaterali.
Ma il PZM21 funziona in modo tale che anche dopo la fosforilazione, l'attivazione e il cambiamento di conformazione del GPCR la β-arrestina non è attaccata al recettore. Ciò è dovuto a un cambiamento nella conformazione del recettore μ stesso a favore di un'ulteriore attivazione della via G-dipendente, attraverso la quale non si verificano effetti collaterali.
Pertanto, l'esperienza con la presenza di GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) sovraespresso è stata una conferma di quanto sopra. Si tratta di una famiglia di proteine chinasi serina/treonina che riconoscono e fosforilano i GPCR attivati dall'agonista. In altre parole, fosforilano il recettore μ dopo che il ligando-opioide si è attaccato ad esso. Questo è l'unico momento che la β-arrestina sta aspettando, pronta a contribuire alla realizzazione di effetti collaterali indesiderati. Ma la conformazione del recettore μ-opioide cambia in modo che la β-arrestina non sia in grado di legarsi ad esso. Nell'esperimento è stato dimostrato che anche in condizioni di sovraespressione di GRK2 alla massima concentrazione di PZM21 il contenuto di β-arrestina è ancora basso.
Conclusioni: quando il PZM21 viene utilizzato come agonista μ-opioide, la catena di reazione si forma ulteriormente non attraverso la via della β-arrestina ma attraverso la via legata alle proteine G. Ne consegue un effetto terapeutico positivo (analgesia), mentre gli effetti collaterali sotto forma di depressione respiratoria, riduzione della peristalsi nel tratto gastrointestinale, dipendenza fisica e mentale vengono annullati. L'effetto analgesico massimo del PZM21 in vivo è durato 180 minuti senza effetti collaterali. Un interessante confronto tra gli effetti del PZM21 e della morfina. Ad esempio, con la stessa dose delle due sostanze, il PZM21 ha provocato un effetto analgesico nell'87% dei topi dopo 15 minuti e la morfina nel 92% dei topi dopo 30 minuti.
Gli autori dello studio sottolineano, tuttavia, che è possibile che alcuni di questi effetti positivi rispetto ad altri agonisti dei recettori μ degli oppioidi si siano verificati accidentalmente e richiedano quindi ulteriori test approfonditi. Inoltre, è necessario verificare se tali effetti positivi senza precedenti persisteranno in vivo a fronte di una varietà di reazioni e di tutti i processi vitali del corpo umano. Quali saranno il metabolismo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di un tale farmaco ci è ancora ignoto.
Conclusioni
Il dolore può essere trattato in diversi modi: può essere sopportato e tentato di essere vinto, secondo il trattato di Immanuel Kant Sul potere dello spirito di vincere i sentimenti dolorosi con la sola forza di volontà. Possiamo filosofeggiare su di esso, con le parole di Delia Guzmán: "Non dobbiamo combattere il dolore, ma piuttosto considerarlo come una luce guida, come un modo per avvertirci e farci riconsiderare le nostre azioni e aggiustare le nostre azioni".
Si può vedere il dolore come una funzione di un sistema altamente organizzato e come una reazione protettiva, ma tutto questo viene abbandonato quando lo si sente in prima persona o si vede come lo sente qualcun altro. Ildolore va combattuto, vanno prese tutte le misure possibili per rendere la vita più facile alla persona, per migliorarne la qualità.
Gli autori dello studio sottolineano, tuttavia, che è possibile che alcuni di questi effetti positivi rispetto ad altri agonisti dei recettori μ degli oppioidi si siano verificati accidentalmente e richiedano quindi ulteriori test approfonditi. Inoltre, è necessario verificare se tali effetti positivi senza precedenti persisteranno in vivo a fronte di una varietà di reazioni e di tutti i processi vitali del corpo umano. Quali saranno il metabolismo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di un tale farmaco ci è ancora ignoto.
Conclusioni
Il dolore può essere trattato in diversi modi: può essere sopportato e tentato di essere vinto, secondo il trattato di Immanuel Kant Sul potere dello spirito di vincere i sentimenti dolorosi con la sola forza di volontà. Possiamo filosofeggiare su di esso, con le parole di Delia Guzmán: "Non dobbiamo combattere il dolore, ma piuttosto considerarlo come una luce guida, come un modo per avvertirci e farci riconsiderare le nostre azioni e aggiustare le nostre azioni".
Si può vedere il dolore come una funzione di un sistema altamente organizzato e come una reazione protettiva, ma tutto questo viene abbandonato quando lo si sente in prima persona o si vede come lo sente qualcun altro. Ildolore va combattuto, vanno prese tutte le misure possibili per rendere la vita più facile alla persona, per migliorarne la qualità.
Ora non ci resta che attendere ulteriori numerosi studi e sperimentazioni cliniche su questa interessantissima e importante scoperta, magari aspettare nuovi lavori legati al blocco degli effetti della β-arrestina, e magari partecipare noi stessi alle scoperte. Tutto ciò affinché una persona che soffre non viva il principio del Conte di Montecristo di "aspetta e spera", ma viva una vita piena, che includa il più possibile tutto ciò che di positivo c'è in questa nozione.
