Gli psichedelici usati a scopo ricreativo, medicinale o rituale sono stati onnipresenti nella storia dell'umanità. Le radici greche della parola "psichedelico" sono psiche (mente o anima) e delos (rivelare). Sfortunatamente, durante l'era del Vietnam, gli psichedelici sono finiti nel mirino dei movimenti "hippie" e della controcultura e hanno perso il sostegno politico negli Stati Uniti.
Questa opposizione ideologica potrebbe aver portato alle restrizioni di finanziamento delineate nel Controlled Substances Act (CSA) del 1970, che divenne un importante ostacolo normativo alla ricerca sui composti psichedelici.
Da allora, il campo della neurobiologia e della farmacologia psichedelica ha lottato per liberarsi da questi elementi culturali repressi e criminalizzati. Fino agli anni '90, i loro leader spesso scoraggiavano i giovani scienziati e i medici dal perseguire la ricerca sui composti psichedelici. Negli ultimi tre decenni, tuttavia, una comunità crescente di scienziati e medici rigorosi ha nuovamente accelerato la ricerca sugli psichedelici, come illustrato di seguito.
Questa opposizione ideologica potrebbe aver portato alle restrizioni di finanziamento delineate nel Controlled Substances Act (CSA) del 1970, che divenne un importante ostacolo normativo alla ricerca sui composti psichedelici.
Da allora, il campo della neurobiologia e della farmacologia psichedelica ha lottato per liberarsi da questi elementi culturali repressi e criminalizzati. Fino agli anni '90, i loro leader spesso scoraggiavano i giovani scienziati e i medici dal perseguire la ricerca sui composti psichedelici. Negli ultimi tre decenni, tuttavia, una comunità crescente di scienziati e medici rigorosi ha nuovamente accelerato la ricerca sugli psichedelici, come illustrato di seguito.
Nel 1986, con la costituzione dell'Associazione Multidisciplinare per gli Studi Psichedelici (MAPS), è ripresa la ricerca sul potenziale terapeutico degli psichedelici. Iricercatori hanno compiuto progressi significativi sia nell'identificazione dei bersagli dei composti psichedelici sia nella localizzazione dei neuroni nel cervello che esprimono i recettori di superficie cellulare associati a molti allucinogeni classici.
Negli anni Novanta e Duemila, l'avvento delle tecnologie fMRI e PET ha permesso di comprendere in modo critico gli effetti delle esperienze psichedeliche acute sull'attività cerebrale. Nell'ultimo decennio, i ricercatori hanno studiato i recettori delle droghe associate agli psichedelici utilizzando tecniche come la cristallografia a raggi X e la crio-EM, esponendoli ai moderni studi in silico sui farmaci e alla previsione dei ligandi. La timeline che segue mostra alcuni importanti sviluppi nella ricerca e nella regolamentazione delle sostanze psichedeliche a partire dagli anni '50.
Nel 2018, alcuni Stati hanno iniziato a depenalizzare gli psichedelici dopo che la FDA ha nominato la psilocibina e l'MDMA come trattamenti innovativi, e il Right to Try Act ha permesso ai medici di prescrivere gli psichedelici ai malati terminali. Oggi molte aziende pubbliche e private stanno cercando di convincere la FDA ad approvare vari farmaci psichedelici o derivati psichedelici. Ilgrafico seguente mostra le indicazioni a cui si rivolgono più spesso.
Poiché esiste solo uno studio clinico in Fase 3, i farmaci psichedelici sono nelle prime fasi degli studi clinici. Il grafico seguente mostra il numero di sperimentazioni di composti psichedelici in ciascuna fase al secondo trimestre del 2022. Secondole nostre stime prudenti, le loro vendite combinate potrebbero raggiungere i 5,5 miliardi di dollari all'anno entro il 2030.
Negli anni Novanta e Duemila, l'avvento delle tecnologie fMRI e PET ha permesso di comprendere in modo critico gli effetti delle esperienze psichedeliche acute sull'attività cerebrale. Nell'ultimo decennio, i ricercatori hanno studiato i recettori delle droghe associate agli psichedelici utilizzando tecniche come la cristallografia a raggi X e la crio-EM, esponendoli ai moderni studi in silico sui farmaci e alla previsione dei ligandi. La timeline che segue mostra alcuni importanti sviluppi nella ricerca e nella regolamentazione delle sostanze psichedeliche a partire dagli anni '50.
Nel 2018, alcuni Stati hanno iniziato a depenalizzare gli psichedelici dopo che la FDA ha nominato la psilocibina e l'MDMA come trattamenti innovativi, e il Right to Try Act ha permesso ai medici di prescrivere gli psichedelici ai malati terminali. Oggi molte aziende pubbliche e private stanno cercando di convincere la FDA ad approvare vari farmaci psichedelici o derivati psichedelici. Ilgrafico seguente mostra le indicazioni a cui si rivolgono più spesso.
Poiché esiste solo uno studio clinico in Fase 3, i farmaci psichedelici sono nelle prime fasi degli studi clinici. Il grafico seguente mostra il numero di sperimentazioni di composti psichedelici in ciascuna fase al secondo trimestre del 2022. Secondole nostre stime prudenti, le loro vendite combinate potrebbero raggiungere i 5,5 miliardi di dollari all'anno entro il 2030.
In questo articolo esaminiamo la neurochimica degli psichedelici ed esploriamo l'attuale lavoro clinico sugli psichedelici. Valutiamo quindi i rischi e le opportunità di investimento associati a questo sotto-settore farmaceutico. Il nostro obiettivo è quello di descrivere il tipo di innovazioni che, a nostro avviso, giocheranno un ruolo fondamentale nello sbloccare il potenziale di questi composti per migliorare la salute umana.
Chimica neuropsichedelica
Il neurotrasmettitore 5-idrossitriptamina (5-HT), meglio noto come serotonina, svolge un'ampia gamma di funzioni molecolari in invertebrati, vertebrati, piante, funghi e persino organismi unicellulari. Nell'uomo, più di quattordici diversi recettori per la serotonina sono espressi in vari tessuti. La segnalazione a valle associata a questi recettori è legata alla dipendenza, all'aggressività, all'appetito, all'ansia, alla pressione sanguigna, alla frequenza cardiaca, alla sessualità, alla termoregolazione, alla memoria, alla percezione, alla motilità gastrointestinale, al sonno e altro ancora.
Uno di questi recettori, il 5-HT2, ha tre sottotipi - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e svolge una serie di ruoli funzionali, come illustrato di seguito. Gli scienziati ritengono che il 5-HT2a sia il recettore della serotonina più importante per indurre le esperienze psichedeliche "classiche".
Chimica neuropsichedelica
Il neurotrasmettitore 5-idrossitriptamina (5-HT), meglio noto come serotonina, svolge un'ampia gamma di funzioni molecolari in invertebrati, vertebrati, piante, funghi e persino organismi unicellulari. Nell'uomo, più di quattordici diversi recettori per la serotonina sono espressi in vari tessuti. La segnalazione a valle associata a questi recettori è legata alla dipendenza, all'aggressività, all'appetito, all'ansia, alla pressione sanguigna, alla frequenza cardiaca, alla sessualità, alla termoregolazione, alla memoria, alla percezione, alla motilità gastrointestinale, al sonno e altro ancora.
Uno di questi recettori, il 5-HT2, ha tre sottotipi - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e svolge una serie di ruoli funzionali, come illustrato di seguito. Gli scienziati ritengono che il 5-HT2a sia il recettore della serotonina più importante per indurre le esperienze psichedeliche "classiche".
Sebbene altre vie, come quella del recettore kappa-opioide (KOR) e del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), siano coinvolte in esperienze psichedeliche o simil-psichedeliche distinte, in questo articolo definiremo "esperienza psichedelica classica". Gli psichedelici sono un sottoinsieme di composti che sono agonisti (cioè composti che si legano a un recettore e ne attivano la segnalazione a valle) del recettore 5-HT2a.
Quando vengono ingeriti, gli psichedelici interagiscono con il 5-NT2a e con altri recettori, provocando cambiamenti estesi e potenti nelle funzioni cerebrali. Alcuni degli effetti fisici includono tremori, dilatazione delle pupille e cambiamenti nella pressione sanguigna, nella frequenza cardiaca e nella funzione motoria. Le principali indicazioni per l'uso degli agonisti 5-HT2a sono la depressione resistente al trattamento (TRD), il disturbo depressivo maggiore (MDD), il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e l'emicrania.
Come già detto, gli agonisti KOR e NMDA producono sensazioni allucinogene o psichedeliche distinte. Ad esempio, la segnalazione di KOR svolge un ruolo importante nella percezione, nel dolore, nella funzione motoria e nella dipendenza. Le aziende che studiano gli agonisti KOR, come la salvinorina A e l'ibogaina, si occupano tipicamente di dipendenza, alcolismo e disturbo da uso di oppioidi (OUD).
Le tabelle seguenti sottolineano l'ampiezza del settore, riassumendo la gamma di psichedelici attualmente in fase di sperimentazione clinica o preclinica. Questo articolo si concentra sulla psilocibina, in quanto si trova in una fase relativamente matura dello sviluppo clinico.
Le previsioni sono intrinsecamente limitate e non si deve fare affidamento su di esse. Non si raccomanda di acquistare, vendere o detenere alcun titolo in particolare. Nota. Questa tabella fornisce un confronto, normalizzato in base all'efficacia, della forza di legame dei recettori della serotonina e dei recettori kappa-opioidi per una serie di sostanze psicotrope e include un elenco di indicazioni mirate da parte delle aziende che stanno studiando terapie psichedeliche o derivate da psichedelici in fase di sperimentazione clinica.
Esperienza psichedelica acuta
A causa dei problemi associati alla misurazione oggettiva delle esperienze psichedeliche acute, gli scienziati si sono concentrati sulla comprensione della neurochimica dei composti psichedelici, sperando di trovare una spiegazione chiara di questi effetti. Sebbene l'utilità dei composti psichedelici come psicofarmaci possa o meno essere inestricabilmente legata alla natura di queste esperienze, riteniamo che esse non debbano essere trascurate in un onesto tentativo di valutare il potenziale terapeutico degli psichedelici.
Nel suo intervento su TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " ( Il tuo cervello allucina la tua realtà cosciente ), Anil Seth, professore di neurobiologia cognitiva e computazionale presso l'Università del Sussex, ha osservato che la percezione non dipende solo "dai segnali che entrano nel tuo cervello dal mondo esterno", ma anche: "...se non di più, da previsioni percettive che vanno nella direzione opposta".
E se queste "previsioni percettive" diventassero molto più forti o più deboli del solito? Ogni stimolo sembrerebbe confuso o difficile da distinguere? Tutto sembrerebbe uguale?
Deep Dream VR, una macchina per le allucinazioni guidata dall'intelligenza artificiale" diGoogle ha creato un'esperienza virtuale che tenta di imitare gli effetti di previsioni troppo rigide di classificazione degli oggetti sulla percezione e che, pur non essendo una simulazione perfetta dell'esperienza psichedelica, fornisce quello che riteniamo un modello convincente per comprendere gli effetti degli allucinogeni sull'elaborazione visiva umana, come mostrato qui.
A causa dei problemi associati alla misurazione oggettiva delle esperienze psichedeliche acute, gli scienziati si sono concentrati sulla comprensione della neurochimica dei composti psichedelici, sperando di trovare una spiegazione chiara di questi effetti. Sebbene l'utilità dei composti psichedelici come psicofarmaci possa o meno essere inestricabilmente legata alla natura di queste esperienze, riteniamo che esse non debbano essere trascurate in un onesto tentativo di valutare il potenziale terapeutico degli psichedelici.
Nel suo intervento su TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " ( Il tuo cervello allucina la tua realtà cosciente ), Anil Seth, professore di neurobiologia cognitiva e computazionale presso l'Università del Sussex, ha osservato che la percezione non dipende solo "dai segnali che entrano nel tuo cervello dal mondo esterno", ma anche: "...se non di più, da previsioni percettive che vanno nella direzione opposta".
E se queste "previsioni percettive" diventassero molto più forti o più deboli del solito? Ogni stimolo sembrerebbe confuso o difficile da distinguere? Tutto sembrerebbe uguale?
Deep Dream VR, una macchina per le allucinazioni guidata dall'intelligenza artificiale" diGoogle ha creato un'esperienza virtuale che tenta di imitare gli effetti di previsioni troppo rigide di classificazione degli oggetti sulla percezione e che, pur non essendo una simulazione perfetta dell'esperienza psichedelica, fornisce quello che riteniamo un modello convincente per comprendere gli effetti degli allucinogeni sull'elaborazione visiva umana, come mostrato qui.
Per apprezzare il movimento bidirezionale della percezione e il modo in cui la mente può colmare le lacune informative per presentare alla mente un modello funzionante della realtà, si considerino immagini come "Spinning Snakes" di Akiyoshi Kitaoka, mostrata qui sotto. Questa immagine statica induce la cosiddetta "illusione di deriva periferica", creando un segnale che inganna la parte del cervello responsabile della percezione del movimento.
Sebbene alcuni scienziati, come Robin Carhart-Harris e Roland Griffiths, abbiano scoperto la natura dell'esperienza psichedelica, il legame tra distorsioni percettive ed esperienze mistiche rimane poco chiaro. Nonostante ciò, alcuni studi dimostrano che l'uso di allucinogeni classici come la psilocibina può portare a effetti psicoterapeutici duraturi.
Suggerimenti scientifici sugli psichedelici
Alcuni studi hanno collegato gli psichedelici a un aumento delle connessioni funzionali tra le reti cerebrali. Questo risultato è coerente con l'aumento della densità sinaptica nei maiali dopo la somministrazione di psilocibina. Questo risultato è coerente con l'aumento della densità sinaptica nei maiali dopo la somministrazione di psilocibina e supporta la conclusione del Proceedings of the National Academy secondo cui la psilocibina aumenta la formazione di speroni dendritici nei neuroni corticali di topo, migliorando la plasticità sinaptica.
Le prime prove suggeriscono che i cosiddetti effetti "psicoplastogeni" degli psichedelici possono essere correlati all'esperienza psichedelica stessa. Senza esperienza psichedelica, ad esempio, il Tabernatalog, un analogo dello psichedelico non classico ibogaina, ha prodotto effetti psicoplastogeni nei topi. In particolare, la somministrazione di psilocibina è stata correlata a un calo del flusso sanguigno nel corpo amigdaloide, che controlla la paura e l'ansia. Gli psichedelici sembrano ridurre le onde alfa o i ritmi elettrici in alcune aree del cervello. I ritmi alfa sono associati all'elaborazione percettiva nel "giro cingolato posteriore", la cui riduzione sembra provocare la perdita dell'ego durante le esperienze psichedeliche acute.
Ricerche correlate suggeriscono che la psilocibina disabilita la "rete di modalità predefinita" (DMN), una rete cerebrale responsabile dell'immagazzinamento di informazioni autobiografiche e della comprensione delle relazioni interpersonali e della visione del passato e del futuro. Inoltre, il grado di "reset" della DMN sembra predire la risposta al trattamento. Questi dati suggeriscono che gli effetti psicoterapeutici della psilocibina dipendono da dosi soglia abbastanza elevate da indurre un "reset" della DMN. Sebbene non siano sufficientemente forti per respingere questa ipotesi, questi dati suggeriscono che il "microdosaggio" di psilocibina non è efficace nel trattamento della depressione.
Suggerimenti scientifici sugli psichedelici
Alcuni studi hanno collegato gli psichedelici a un aumento delle connessioni funzionali tra le reti cerebrali. Questo risultato è coerente con l'aumento della densità sinaptica nei maiali dopo la somministrazione di psilocibina. Questo risultato è coerente con l'aumento della densità sinaptica nei maiali dopo la somministrazione di psilocibina e supporta la conclusione del Proceedings of the National Academy secondo cui la psilocibina aumenta la formazione di speroni dendritici nei neuroni corticali di topo, migliorando la plasticità sinaptica.
Le prime prove suggeriscono che i cosiddetti effetti "psicoplastogeni" degli psichedelici possono essere correlati all'esperienza psichedelica stessa. Senza esperienza psichedelica, ad esempio, il Tabernatalog, un analogo dello psichedelico non classico ibogaina, ha prodotto effetti psicoplastogeni nei topi. In particolare, la somministrazione di psilocibina è stata correlata a un calo del flusso sanguigno nel corpo amigdaloide, che controlla la paura e l'ansia. Gli psichedelici sembrano ridurre le onde alfa o i ritmi elettrici in alcune aree del cervello. I ritmi alfa sono associati all'elaborazione percettiva nel "giro cingolato posteriore", la cui riduzione sembra provocare la perdita dell'ego durante le esperienze psichedeliche acute.
Ricerche correlate suggeriscono che la psilocibina disabilita la "rete di modalità predefinita" (DMN), una rete cerebrale responsabile dell'immagazzinamento di informazioni autobiografiche e della comprensione delle relazioni interpersonali e della visione del passato e del futuro. Inoltre, il grado di "reset" della DMN sembra predire la risposta al trattamento. Questi dati suggeriscono che gli effetti psicoterapeutici della psilocibina dipendono da dosi soglia abbastanza elevate da indurre un "reset" della DMN. Sebbene non siano sufficientemente forti per respingere questa ipotesi, questi dati suggeriscono che il "microdosaggio" di psilocibina non è efficace nel trattamento della depressione.
Tuttavia, come sottolinea Robin Carhart-Harris, la narrazione della DMN semplifica eccessivamente il complesso meccanismo sottostante. Lui e altri scienziati hanno trovato un legame tra l'esperienza psichedelica e il grado di connettività tra reti cerebrali "unimodali" e "transmodali". Le reti unimodali elaborano le informazioni provenienti da una singola modalità sensoriale, come quella visiva o uditiva, mentre le reti transmodali mostrano un aumento dell'attività non correlato ad alcuna fonte di input sensoriale. Le regioni transmodali sembrano fungere da mediatori che collegano e integrano le informazioni sensoriali e cognitive.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Altri studi suggeriscono che gli psichedelici possono aumentare il crosstalk unimodale e transmodale o la "compressione" della gerarchia corticale. Tale compressione può essere osservata nei pazienti con schizofrenia, suggerendo una base neurologica per la confusione tra cognizione concreta e astratta sia negli stati cerebrali schizofrenici che in quelli psichedelici. Non a caso, uno dei farmaci più comuni per il trattamento della schizofrenia, la torazina, è un antagonista o bloccante della 5-HT2a.
La compromissione della capacità del cervello di distinguere tra concreto e astratto sottolinea l'importanza dell'ambiente nell'esperienza psichedelica. Sebbene gli studi utilizzino spesso guide, musica e altri stimoli calmanti, determinare l'importanza di ciascun fattore nei risultati clinici è una sfida metodologica.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Altri studi suggeriscono che gli psichedelici possono aumentare il crosstalk unimodale e transmodale o la "compressione" della gerarchia corticale. Tale compressione può essere osservata nei pazienti con schizofrenia, suggerendo una base neurologica per la confusione tra cognizione concreta e astratta sia negli stati cerebrali schizofrenici che in quelli psichedelici. Non a caso, uno dei farmaci più comuni per il trattamento della schizofrenia, la torazina, è un antagonista o bloccante della 5-HT2a.
La compromissione della capacità del cervello di distinguere tra concreto e astratto sottolinea l'importanza dell'ambiente nell'esperienza psichedelica. Sebbene gli studi utilizzino spesso guide, musica e altri stimoli calmanti, determinare l'importanza di ciascun fattore nei risultati clinici è una sfida metodologica.
Rischi di approvazione e prospettive per gli psichedelici
Negli Stati Uniti, si stima che l' onere economico combinato associato al disturbo depressivo maggiore (MDD), al disturbo da uso di oppioidi (OUD) e al disturbo da stress post-traumatico (PTSD) nel 2022 sia di circa 1.400 miliardi di dollari all'anno. I costi sanitari diretti ammontano a circa 270 miliardi di dollari. Gliesperti stimano che nel 2022 le vendite farmaceutiche annuali negli Stati Uniti relative a queste indicazioni ammonteranno a 44 miliardi di dollari, pari al 3,1% dell'onere economico totale.
Per il trattamento del MDD, la farmacoterapia tradizionale con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o antidepressivi triciclici (TCA) può richiedere mesi di calibrazione della dose, con un'efficacia che varia significativamente da paziente a paziente. Questo approccio è efficace dal punto di vista dei costi per la depressione da moderata a grave. Quando la depressione diventa più grave, i trattamenti tradizionali come gli SSRI diventano molto meno convenienti. Per evidenziare questo problema, i Centers for Medicare and Medicaid Services statunitensi stimano che solo il 20% dei pazienti trattati per la MDD risponde parzialmente senza ottenere una remissione, mentre il 50% non risponde affatto. Uno studio ha rilevato che il 55% dei pazienti affetti da MDD interrompe il trattamento dopo cinque mesi. Poiché i finanziatori della sanità sono più propensi a pagare (e i pazienti sono più propensi ad aderire) i farmaci con una maggiore efficacia, gli esperti prevedono che la terapia psichedelica acquisterà un valore significativo.
A nostro avviso, uno dei fattori più importanti che limitano la vendita degli psichedelici è che richiedono la supervisione di un medico. Per stimare i prezzi e i costi della psilocibina in base alle normative attuali, si consideri l'economia dell'esketamina. L'esketamina (detta anche S-ketamina) è l'enantiomero S della ketamina. La ketamina è stata usata o abusata come anestetico e tranquillante fin dagli anni '60.
La ketamina produce effetti euforizzanti, dissociativi e amnesiogeni che l'hanno resa una popolare droga da strada. Esketamine è il tentativo di Johnson & Johnson di riutilizzare la ketamina per il trattamento di MDD e TRD. Sebbene la ketamina non sia uno psichedelico, viene solitamente prescritta in centri di trattamento specializzati e richiede due ore di osservazione dopo la somministrazione. Acausa della sua persistenza di circa due settimane, un anno di trattamento con esketamina può consistere in venti o più sessioni di somministrazione.
Negli Stati Uniti, si stima che l' onere economico combinato associato al disturbo depressivo maggiore (MDD), al disturbo da uso di oppioidi (OUD) e al disturbo da stress post-traumatico (PTSD) nel 2022 sia di circa 1.400 miliardi di dollari all'anno. I costi sanitari diretti ammontano a circa 270 miliardi di dollari. Gliesperti stimano che nel 2022 le vendite farmaceutiche annuali negli Stati Uniti relative a queste indicazioni ammonteranno a 44 miliardi di dollari, pari al 3,1% dell'onere economico totale.
Per il trattamento del MDD, la farmacoterapia tradizionale con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o antidepressivi triciclici (TCA) può richiedere mesi di calibrazione della dose, con un'efficacia che varia significativamente da paziente a paziente. Questo approccio è efficace dal punto di vista dei costi per la depressione da moderata a grave. Quando la depressione diventa più grave, i trattamenti tradizionali come gli SSRI diventano molto meno convenienti. Per evidenziare questo problema, i Centers for Medicare and Medicaid Services statunitensi stimano che solo il 20% dei pazienti trattati per la MDD risponde parzialmente senza ottenere una remissione, mentre il 50% non risponde affatto. Uno studio ha rilevato che il 55% dei pazienti affetti da MDD interrompe il trattamento dopo cinque mesi. Poiché i finanziatori della sanità sono più propensi a pagare (e i pazienti sono più propensi ad aderire) i farmaci con una maggiore efficacia, gli esperti prevedono che la terapia psichedelica acquisterà un valore significativo.
A nostro avviso, uno dei fattori più importanti che limitano la vendita degli psichedelici è che richiedono la supervisione di un medico. Per stimare i prezzi e i costi della psilocibina in base alle normative attuali, si consideri l'economia dell'esketamina. L'esketamina (detta anche S-ketamina) è l'enantiomero S della ketamina. La ketamina è stata usata o abusata come anestetico e tranquillante fin dagli anni '60.
La ketamina produce effetti euforizzanti, dissociativi e amnesiogeni che l'hanno resa una popolare droga da strada. Esketamine è il tentativo di Johnson & Johnson di riutilizzare la ketamina per il trattamento di MDD e TRD. Sebbene la ketamina non sia uno psichedelico, viene solitamente prescritta in centri di trattamento specializzati e richiede due ore di osservazione dopo la somministrazione. Acausa della sua persistenza di circa due settimane, un anno di trattamento con esketamina può consistere in venti o più sessioni di somministrazione.
Le prime evidenze cliniche suggeriscono che la psilocibina è più efficace ed efficiente nel trattamento della depressione da moderata a grave, grazie alla sua programmazione una o due volte l'anno e al minor tasso di ricadute. La tabella seguente illustra il chiaro vantaggio della psilocibina in termini di longevità. Il tasso di ricaduta depressiva a un anno associato all'uso di psilocibina è circa 2,5 volte inferiore a quello dell'esketamina.
Negli studi clinici, i tassi di risposta alla psilocibina sono stati superiori di 5-10 punti percentuali rispetto alla risposta all'escetamina. Sulla base del "costo per giorno senza depressione" (DFD), se il costo del ricovero, compresa la supervisione del medico, il personale di supporto e i test, rimane relativamente fisso, riteniamo che gli assicuratori dovrebbero essere disposti a pagare 16.900 dollari per dose di psilocibina per ottenere lo stesso risultato dell'escetamina, come mostrato nel grafico di dispersione sottostante.
I ricercatori hanno valutato la risposta a varie terapie antidepressive dividendo il numero di pazienti con miglioramento nel gruppo di trattamento per il numero di pazienti con miglioramento nel gruppo di controllo. Sulla base di questa analisi costi-benefici, la psilocibina ha ottenuto risultati migliori rispetto agli antidepressivi tradizionali e all'escetamina.
Una moratoria sulla ricerca sulle droghe psichedeliche tra il 1970 e il 1990 ha ritardato gli sforzi per migliorare le caratteristiche farmacologiche degli agonisti 5-HT2a come la psilocibina e la N,N-dimetiltriptamina (DMT). Tuttavia, molti prodotti farmaceutici, tra cui i farmaci per l'emicrania Zolmitriptan e Bromocriptina, condividono una base chimica comune con gli psichedelici classici.
Le restrizioni del CSA non hanno impedito ai farmacologi di trovare molecole della stessa famiglia degli psichedelici. Sembrano invece aver ostacolato gli sforzi per comprendere il potenziale terapeutico delle molecole che agiscono come agonisti del recettore 5-HT2a. Il numero di farmaci antagonisti (bloccanti) approvati dalla FDA supera il numero di farmaci agonisti (attivatori) del recettore 5-HT2, come mostrato di seguito.
Negli studi clinici, i tassi di risposta alla psilocibina sono stati superiori di 5-10 punti percentuali rispetto alla risposta all'escetamina. Sulla base del "costo per giorno senza depressione" (DFD), se il costo del ricovero, compresa la supervisione del medico, il personale di supporto e i test, rimane relativamente fisso, riteniamo che gli assicuratori dovrebbero essere disposti a pagare 16.900 dollari per dose di psilocibina per ottenere lo stesso risultato dell'escetamina, come mostrato nel grafico di dispersione sottostante.
I ricercatori hanno valutato la risposta a varie terapie antidepressive dividendo il numero di pazienti con miglioramento nel gruppo di trattamento per il numero di pazienti con miglioramento nel gruppo di controllo. Sulla base di questa analisi costi-benefici, la psilocibina ha ottenuto risultati migliori rispetto agli antidepressivi tradizionali e all'escetamina.
Una moratoria sulla ricerca sulle droghe psichedeliche tra il 1970 e il 1990 ha ritardato gli sforzi per migliorare le caratteristiche farmacologiche degli agonisti 5-HT2a come la psilocibina e la N,N-dimetiltriptamina (DMT). Tuttavia, molti prodotti farmaceutici, tra cui i farmaci per l'emicrania Zolmitriptan e Bromocriptina, condividono una base chimica comune con gli psichedelici classici.
Le restrizioni del CSA non hanno impedito ai farmacologi di trovare molecole della stessa famiglia degli psichedelici. Sembrano invece aver ostacolato gli sforzi per comprendere il potenziale terapeutico delle molecole che agiscono come agonisti del recettore 5-HT2a. Il numero di farmaci antagonisti (bloccanti) approvati dalla FDA supera il numero di farmaci agonisti (attivatori) del recettore 5-HT2, come mostrato di seguito.
È interessante notare che il pregiudizio nei confronti degli agonisti del 5-HT2a potrebbe non essere dovuto solo a normative obsolete o a uno stigma culturale. Mentre gli studi hanno dimostrato che la maggior parte degli psichedelici classici raramente provoca eventi avversi di tipo neurotossico, cardiaco o psichiatrico, i farmaci che agiscono come agonisti 5-HT2a - e che sono stati approvati dalla FDA - talvolta lo fanno.
Tre agonisti parziali 5-HT2a - efavirenz (farmaco antiretrovirale per l'HIV), meflochina (farmaco antimalarico) e metisergide (profilassi dell'emicrania, la cui approvazione è stata ritirata) - sono stati collegati a disfunzioni della valvola cardiaca. Sebbene ciò non significhi che l'agonismo 5-HT2a provochi di per sé aritmie cardiache, suggerisce che potrebbe esserci una sovrapposizione tra i composti che agiscono come agonisti 5-HT2a e quelli che modulano i potenziali d'azione cardiaci.
Si consideri l'ibogaina, una droga psichedelica derivata dalla corteccia della radice dell'albero Tabernate iboga. Dagli anni '90, gli scienziati hanno studiato l'ibogaina come potenziale farmaco per il trattamento della dipendenza.
Nonostante sia stato dimostrato che è più efficace di molte delle attuali opzioni terapeutiche per il disturbo da uso di oppioidi (OUD), la FDA non ha approvato l'ibogaina. Sebbene la FDA possa sembrare prevenuta nei confronti di farmaci che inducono esperienze psichedeliche, un'altra spiegazione è che l'ibogaina è stata collegata a 27 decessi per cause cardiovascolari, molti dei quali in pazienti senza precedenti malattie cardiovascolari.
Tre agonisti parziali 5-HT2a - efavirenz (farmaco antiretrovirale per l'HIV), meflochina (farmaco antimalarico) e metisergide (profilassi dell'emicrania, la cui approvazione è stata ritirata) - sono stati collegati a disfunzioni della valvola cardiaca. Sebbene ciò non significhi che l'agonismo 5-HT2a provochi di per sé aritmie cardiache, suggerisce che potrebbe esserci una sovrapposizione tra i composti che agiscono come agonisti 5-HT2a e quelli che modulano i potenziali d'azione cardiaci.
Si consideri l'ibogaina, una droga psichedelica derivata dalla corteccia della radice dell'albero Tabernate iboga. Dagli anni '90, gli scienziati hanno studiato l'ibogaina come potenziale farmaco per il trattamento della dipendenza.
Nonostante sia stato dimostrato che è più efficace di molte delle attuali opzioni terapeutiche per il disturbo da uso di oppioidi (OUD), la FDA non ha approvato l'ibogaina. Sebbene la FDA possa sembrare prevenuta nei confronti di farmaci che inducono esperienze psichedeliche, un'altra spiegazione è che l'ibogaina è stata collegata a 27 decessi per cause cardiovascolari, molti dei quali in pazienti senza precedenti malattie cardiovascolari.
Le sfide associate alla conduzione di studi clinici sui composti psichedelici complicano ulteriormente le cose. Richiedono procedure di validazione rigorose che limitano le dimensioni del campione e la potenza statistica. Inoltre, l'autoselezione può alterare i risultati, soprattutto quando gli endpoint si basano sulla misurazione dell'esperienza soggettiva. Infine, l'accecamento dei medici e dei partecipanti alla sperimentazione è difficile perché la differenza tra placebo e composto sperimentale è evidente.
La situazione sta cambiando, anche se le dinamiche politiche possono ancora costituire un ostacolo all'approvazione di molte di queste sostanze. Attualmente il governo classifica le sostanze controllate in cinque diversi elenchi, come illustrato di seguito.
La situazione sta cambiando, anche se le dinamiche politiche possono ancora costituire un ostacolo all'approvazione di molte di queste sostanze. Attualmente il governo classifica le sostanze controllate in cinque diversi elenchi, come illustrato di seguito.
Il livello di reato o di infrazione per il possesso di droga in questi elenchi può variare da Stato a Stato. L'approvazione da parte dell'FDA della psilocibina, il classico allucinogeno di cui oggi si parla nella Tabella I, potrebbe farla rientrare in una lista più bassa, riducendo potenzialmente la capacità della DEA di perseguire chi la possiede o la distribuisce. Tuttavia, se la FDA approva una specifica formulazione farmaceutica della psilocibina, qualsiasi altra forma di dosaggio diversa da quella potrebbe comunque rientrare nella Lista I.
Leagenzie di regolamentazione hanno recentemente permesso ai ricercatori di condurre in modo più efficiente gli studi clinici sulle sostanze controllate.
Tuttavia, Nora Volkow, direttrice dell'Istituto Nazionale sull'Abuso di Droghe, in una testimonianza davanti alla Sottocommissione della Camera dei Rappresentanti degli Stati Uniti, ha osservato che la psilocibina non è un farmaco da usare in modo appropriato. House of Representatives Subcommittee on Health nel dicembre 2021 che la ricerca sulle sostanze di Schedule I richiede più tempo, è molto più costosa e anche i ricercatori più esperti riferiscono che ottenere una nuova registrazione di Schedule I, aggiungere nuove sostanze a una registrazione esistente o ottenere l'approvazione per modificare un protocollo di studio richiede molto tempo.
Il tempo di sviluppo clinico è altamente correlato al costo del programma, come mostrato di seguito. Storicamente, il 22% degli studi clinici è fallito per mancanza di fondi. Cicli di sviluppo clinico più lunghi sono fortemente correlati all'abbandono dei partecipanti e al dosaggio inappropriato, riducendo ulteriormente la probabilità di approvazione.
A nostro avviso, la psilocibina può fornire miglioramenti incrementali nel trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) e della depressione resistente al trattamento (TRD), soprattutto se associata agli antidepressivi tradizionali e alla terapia cognitivo-comportamentale (CBT).
Tuttavia, per evitare la tossicità serotoninergica e altre interazioni avverse, i pazienti che assumono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o altri antidepressivi dovranno sospendere gli altri farmaci per due o quattro settimane.
Conclusioni
Abbiamo esplorato i benefici terapeutici e le prospettive di investimento associate agli psichedelici, in particolare alla psilocibina. Sebbene questa sintesi del lavoro in corso sugli psichedelici non sia affatto esaustiva, ci auguriamo che fornisca un utile punto di partenza per gli investitori interessati a valutare questo settore.
Se da un lato gli psichedelici hanno il potenziale di migliorare i trattamenti per i disturbi mentali come MDD, TRD, PTSD e OUD, dall'altro comportano anche rischi economici, normativi e sanitari che gli investitori, gli sviluppatori di farmaci e i pazienti dovrebbero considerare attentamente.
Diversi fattori possono limitare il prezzo potenziale della psilocibina in misura non completamente trattata in questo articolo, tra cui: la concorrenza dei centri di ritiro per la psilocibina in luoghi come la Jamasia; laconcorrenza di composti con un meccanismo d'azione simile ma con una farmacocinetica più breve, come la N,N-dimetiltriptamina (DMT); la mancanza di infrastrutture per il trattamento; e le barriere all'adozione dovute al persistente stigma culturale.
Sebbene le leggi sui brevetti degli psichedelici rimangano piuttosto ambigue, gli analisti dovrebbero tenere presente che le alternative enantiopure, le forme deuterate e altre modifiche chimiche possono aggirare le barriere alla concorrenza e mantenere alti i prezzi dei farmaci. Gli investitori dovrebbero anche considerare la misura in cui le dinamiche della psicoterapia psichedelica possono concentrare le opportunità economiche sul lato farmacologico del trattamento piuttosto che sulle vendite farmaceutiche.
Nei prossimi anni, gli scienziati continueranno a trovare nuovi composti che suscitano effetti psicoplastogenici benefici, migliorando il grado di dettaglio con cui i neurobiologi comprendono le reti multiple del cervello e le relative interazioni.
Le prossime scoperte dovrebbero rivelare maggiori informazioni sulla natura dell'esperienza psichedelica e consentire ai medici di diagnosticare più efficacemente i disturbi dell'umore, sviluppando al contempo agenti terapeutici più efficaci e sicuri.
Da questo punto di vista, il movimento psichedelico potrebbe rivelarsi una rivoluzione in neurofarmacologia piuttosto che un trionfo nella lotta contro lo stigma culturale. Riteniamo che gli psichedelici possano inaugurare una nuova era della neurobiologia, in cui le scoperte della neuroimmagine funzionale degli ultimi vent'anni saranno utilizzate per affrontare alcuni degli annosi problemi di salute pubblica associati alla malattia mentale.
Abbiamo esplorato i benefici terapeutici e le prospettive di investimento associate agli psichedelici, in particolare alla psilocibina. Sebbene questa sintesi del lavoro in corso sugli psichedelici non sia affatto esaustiva, ci auguriamo che fornisca un utile punto di partenza per gli investitori interessati a valutare questo settore.
Se da un lato gli psichedelici hanno il potenziale di migliorare i trattamenti per i disturbi mentali come MDD, TRD, PTSD e OUD, dall'altro comportano anche rischi economici, normativi e sanitari che gli investitori, gli sviluppatori di farmaci e i pazienti dovrebbero considerare attentamente.
Diversi fattori possono limitare il prezzo potenziale della psilocibina in misura non completamente trattata in questo articolo, tra cui: la concorrenza dei centri di ritiro per la psilocibina in luoghi come la Jamasia; laconcorrenza di composti con un meccanismo d'azione simile ma con una farmacocinetica più breve, come la N,N-dimetiltriptamina (DMT); la mancanza di infrastrutture per il trattamento; e le barriere all'adozione dovute al persistente stigma culturale.
Sebbene le leggi sui brevetti degli psichedelici rimangano piuttosto ambigue, gli analisti dovrebbero tenere presente che le alternative enantiopure, le forme deuterate e altre modifiche chimiche possono aggirare le barriere alla concorrenza e mantenere alti i prezzi dei farmaci. Gli investitori dovrebbero anche considerare la misura in cui le dinamiche della psicoterapia psichedelica possono concentrare le opportunità economiche sul lato farmacologico del trattamento piuttosto che sulle vendite farmaceutiche.
Nei prossimi anni, gli scienziati continueranno a trovare nuovi composti che suscitano effetti psicoplastogenici benefici, migliorando il grado di dettaglio con cui i neurobiologi comprendono le reti multiple del cervello e le relative interazioni.
Le prossime scoperte dovrebbero rivelare maggiori informazioni sulla natura dell'esperienza psichedelica e consentire ai medici di diagnosticare più efficacemente i disturbi dell'umore, sviluppando al contempo agenti terapeutici più efficaci e sicuri.
Da questo punto di vista, il movimento psichedelico potrebbe rivelarsi una rivoluzione in neurofarmacologia piuttosto che un trionfo nella lotta contro lo stigma culturale. Riteniamo che gli psichedelici possano inaugurare una nuova era della neurobiologia, in cui le scoperte della neuroimmagine funzionale degli ultimi vent'anni saranno utilizzate per affrontare alcuni degli annosi problemi di salute pubblica associati alla malattia mentale.