Sintesi totale del sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Il sufentanil, un potente analgesico anilidopiperidico, è stato sintetizzato a partire da una semplice tio-feniletilammina attraverso una sequenza di sei passaggi. Le parti chiave di questa sintesi hanno comportato un'efficiente costruzione del tiofeniletilpiperidone mediante desililazione-ciclizzazione aminometilica seguita da ossidazione Swern e da una scissione N-nucleofila diretta dell'epossido a spirale con anilina promossa da acidi di Lewis.
Introduzione
Il sufentanil(1), noto analgesico caratterizzato da elevata potenza, rapida insorgenza e breve durata d'azione, appartiene a una serie di 4-propionanilidopiperidine che rappresenta una classe di analgesici simili alla morfina4. Recentemente sono stati condotti ampi studi sintetici sulla 4-anilidopiperidina e sui suoi analoghi strutturali1, anche se sono stati riportati pochi studi sintetici sul sufentanil. Più recentemente, nel nostro laboratorio è stata condotta una serie di lavori sulla sintesi del sufentanil e dei suoi analoghi strutturali, in concomitanza con lo sviluppo di nuovi agenti analgesici. Abbiamo anche riportato una via sintetica ideale per le N-arilpiperidine come parte dei nostri risultati di successo8 e qui descriviamo una sintesi totale del sufentanil in tutti i dettagli.
Esperimenti
Se non diversamente indicato, tutti i materiali di partenza sono stati ottenuti da fornitori commerciali e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Il tetraidrofurano è stato distillato dal sodio benzofenone ketil. N,N-dimetilformammide e dimetilsolfossido sono stati distillati a pressione ridotta da idruro di calcio e conservati su setacci molecolari 4A sotto argon. Diclorometano, trietilammina, benzene, toluene e piridina sono stati distillati di fresco dall'idruro di calcio. Il nitrometano è stato distillato e conservato sull'idruro di calcio sotto argon. Tutti i solventi utilizzati per l'isolamento di routine dei prodotti e per la cromatografia erano di grado reagente e distillati. Le beute di reazione sono state essiccate in forno a 120°C. Le reazioni sensibili all'aria e all'umidità sono state eseguite in atmosfera di argon. La cromatografia su colonna flash è stata eseguita utilizzando gel di silice 60 (230-400 mesh, Merck) con i solventi indicati. La cromatografia su strato sottile è stata eseguita utilizzando lastre di gel di silice da 0,25 mm (Merck). I punti di fusione sono stati misurati su un apparecchio per punti di fusione Buchi e non sono stati corretti.
4-idrossi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Una miscela eterogenea di alliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), acqua (2,8 ml), trifluoroacetato di tiofeniletilammonio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeide acquosa al 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) in acqua è stata agitata a 58°C per 24 ore. È stata aggiunta acqua e quindi la miscela di reazione è stata alcalinizzata con NaOH 1N ed estratta con CH2Cl2. Gli estratti organici sono stati lavati con salamoia, essiccati su MgSO4 anidro ed evaporati. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (MeOH/CHCl3, 1:10) per ottenere la piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) come solido bianco.
1-(2-Thiofenetil)-4-piperidone (8)
L'ossalilcloruro (0,44 ml, 5,17 mmol) sciolto in CH2Cl2 (12 ml) è stato posto in un pallone sotto azoto. Il matraccio è stato raffreddato a -78°C e il DMSO (0,73 mL) in CH2Cl2 (2,15 mL) è stato aggiunto a goccia per circa 5 minuti. L'agitazione è proseguita a -78°C per altri 10 minuti, seguita dall'aggiunta dell'alcol 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) per circa 5 minuti. Dopo altri 15 minuti con agitazione, è stata aggiunta trietilammina (2,88 mL, 20,7 mmol) per circa 5 minuti con agitazione e quindi la miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente. È stata aggiunta acqua (12 ml) e lo strato acquoso è stato riestratto con CH2Cl2 (50 mL). Gli strati organici combinati sono stati lavati con salamoia e asciugati su MgSO4 anidro. La soluzione filtrata è stata concentrata e il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna per ottenere il chetone 8 (556 mg, 98%) come solido bianco.
4-Anilinometil-4-idrossi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanolo (11)
All'ossirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) sono stati aggiunti a -78°C l'anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e il tetrafluoroborato di trietilsonio (0,44 ml di soluzione 1M in CH2Cl2, 0,44 mmol). La miscela è stata agitata a -78°C per 6 h. Dopo averla calmata con acqua, la soluzione è stata basificata con 1 N NaOH ed estratta con CH2Cl2 (20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su MgSO4 anidro ed evaporati. Il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna per ottenere il piperidilmetanolo 11 (19,7 mg, 6,2%) e l'idrossipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metossimetil-1-(2-tiofenil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamide (Sufentanil) (1)
Una miscela di piperidilammina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidride propionica (1,2 mL, 0,009 mol) è stata fatta rifluire con agitazione per 19 ore. Raffreddata a 0°C, la miscela è stata basificata con NH4OH ed estratta con CH2Cl2. Gli strati organici sono stati essiccati su MgSO4 ed evaporati. Il residuo è stato cromato per ottenere il sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Risultati e discussione
Il nostro approccio sintetico, illustrato nello Schema 1, ha comportato un'efficiente costruzione dello scheletro del piperidone attraverso una sequenziale aminometilazione-cilizzazione e ossidazione dell'idrossipiperidina risultante. L'N-arilalchilpiperidone 3 è stato anche convertito direttamente nella spiroepoxipiperidina 2 come secondo potenziale intermedio che ha reagito con l'anilina per permettere la 4-anilinopiperidina e la 4-anilinometilpiperidina come suo regioisomero.
La ciclizzazione intramolecolare di tipo Mannich, passaggio chiave della nostra sintesi, è stata condotta, come illustrato nello Schema 2, mediante una reazione del sale di acido trifluoroacetico della tiofenetilammina di partenza 5 con 1,1 equivalenti di alliltrimetilsilano e 2,3 equivalenti di formaldeide acquosa al 37%3,5. La 4-idrossitiofenetilpiperidina 7 ottenuta è stata ossidata a piperidone 8 mediante l'introduzione della moietà epossidica. Va notato che solo l'ossidazione di Swern è stata efficace per l'ossidazione dell'idrossipiperidina7.
La conversione in un unico passaggio del tiofeniletilpiperidone 8 allo spiroespossido 9, come secondo potenziale intermedio, è stata ottenuta mediante trattamento con dimetilsolfonio ylide, come illustrato nello Schema 2. Sono state esaminate diverse condizioni di reazione per l'apertura anulare regioselettiva dell'epossido sul carbonio più sostituito dall'anilina.
Il tetrafluoroborato di trietossonio (Et3O+BF4-) come acido di Lewis in cloruro di metilene a -78°C si è rivelato la scelta migliore per ottenere la più alta regioselettività (1,8:1) a favore di 11. L'uso di altri acidi di Lewis ha permesso di ottenere il regioisomero 10 come prodotto predominante o solo sottoprodotti per reazione di tipo retro-Mannich. Sebbene la regioselettività e le rese non siano ancora soddisfacenti, l'introduzione diretta del nucleofilo anilina nello spiroepossido in corrispondenza del carbonio più sostituito consente la conversione in due fasi dell'arilalchilpiperidone all'intermedio sufentanilico altamente avanzato. La metilazione del piperidilmetanolo(11) è stata ottenuta mediante una prima reazione con il diazometano6. Infine, la sintesi è stata completata dalla nota acilazione dell'anilinopiperidina 12 con anidride propionica2 per ottenere il prodotto desiderato, identico sotto tutti gli aspetti al sufentanil autentico.
In conclusione, la sintesi totale del sufentanil è stata realizzata con una sequenza di reazioni in soli sei passaggi. Le caratteristiche principali di questa sintesi includono la costruzione efficiente dello scheletro della tiofenetilpiperidina a partire dalla tiofenetilammina e l'apertura regioselettiva dell'anello dello spiroepossido sul carbonio più sostituito da parte dell'N-nucleofilo. Questa metodologia è applicabile alla sintesi efficiente di altri analgesici anilinopiperidinici e dei loro analoghi strutturali.
Riferimenti
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Il sufentanil, un potente analgesico anilidopiperidico, è stato sintetizzato a partire da una semplice tio-feniletilammina attraverso una sequenza di sei passaggi. Le parti chiave di questa sintesi hanno comportato un'efficiente costruzione del tiofeniletilpiperidone mediante desililazione-ciclizzazione aminometilica seguita da ossidazione Swern e da una scissione N-nucleofila diretta dell'epossido a spirale con anilina promossa da acidi di Lewis.
Introduzione
Il sufentanil(1), noto analgesico caratterizzato da elevata potenza, rapida insorgenza e breve durata d'azione, appartiene a una serie di 4-propionanilidopiperidine che rappresenta una classe di analgesici simili alla morfina4. Recentemente sono stati condotti ampi studi sintetici sulla 4-anilidopiperidina e sui suoi analoghi strutturali1, anche se sono stati riportati pochi studi sintetici sul sufentanil. Più recentemente, nel nostro laboratorio è stata condotta una serie di lavori sulla sintesi del sufentanil e dei suoi analoghi strutturali, in concomitanza con lo sviluppo di nuovi agenti analgesici. Abbiamo anche riportato una via sintetica ideale per le N-arilpiperidine come parte dei nostri risultati di successo8 e qui descriviamo una sintesi totale del sufentanil in tutti i dettagli.
Esperimenti
Se non diversamente indicato, tutti i materiali di partenza sono stati ottenuti da fornitori commerciali e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Il tetraidrofurano è stato distillato dal sodio benzofenone ketil. N,N-dimetilformammide e dimetilsolfossido sono stati distillati a pressione ridotta da idruro di calcio e conservati su setacci molecolari 4A sotto argon. Diclorometano, trietilammina, benzene, toluene e piridina sono stati distillati di fresco dall'idruro di calcio. Il nitrometano è stato distillato e conservato sull'idruro di calcio sotto argon. Tutti i solventi utilizzati per l'isolamento di routine dei prodotti e per la cromatografia erano di grado reagente e distillati. Le beute di reazione sono state essiccate in forno a 120°C. Le reazioni sensibili all'aria e all'umidità sono state eseguite in atmosfera di argon. La cromatografia su colonna flash è stata eseguita utilizzando gel di silice 60 (230-400 mesh, Merck) con i solventi indicati. La cromatografia su strato sottile è stata eseguita utilizzando lastre di gel di silice da 0,25 mm (Merck). I punti di fusione sono stati misurati su un apparecchio per punti di fusione Buchi e non sono stati corretti.
4-idrossi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Una miscela eterogenea di alliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), acqua (2,8 ml), trifluoroacetato di tiofeniletilammonio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeide acquosa al 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) in acqua è stata agitata a 58°C per 24 ore. È stata aggiunta acqua e quindi la miscela di reazione è stata alcalinizzata con NaOH 1N ed estratta con CH2Cl2. Gli estratti organici sono stati lavati con salamoia, essiccati su MgSO4 anidro ed evaporati. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (MeOH/CHCl3, 1:10) per ottenere la piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) come solido bianco.
1-(2-Thiofenetil)-4-piperidone (8)
L'ossalilcloruro (0,44 ml, 5,17 mmol) sciolto in CH2Cl2 (12 ml) è stato posto in un pallone sotto azoto. Il matraccio è stato raffreddato a -78°C e il DMSO (0,73 mL) in CH2Cl2 (2,15 mL) è stato aggiunto a goccia per circa 5 minuti. L'agitazione è proseguita a -78°C per altri 10 minuti, seguita dall'aggiunta dell'alcol 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) per circa 5 minuti. Dopo altri 15 minuti con agitazione, è stata aggiunta trietilammina (2,88 mL, 20,7 mmol) per circa 5 minuti con agitazione e quindi la miscela di reazione è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente. È stata aggiunta acqua (12 ml) e lo strato acquoso è stato riestratto con CH2Cl2 (50 mL). Gli strati organici combinati sono stati lavati con salamoia e asciugati su MgSO4 anidro. La soluzione filtrata è stata concentrata e il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna per ottenere il chetone 8 (556 mg, 98%) come solido bianco.
4-Anilinometil-4-idrossi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanolo (11)
All'ossirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) sono stati aggiunti a -78°C l'anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e il tetrafluoroborato di trietilsonio (0,44 ml di soluzione 1M in CH2Cl2, 0,44 mmol). La miscela è stata agitata a -78°C per 6 h. Dopo averla calmata con acqua, la soluzione è stata basificata con 1 N NaOH ed estratta con CH2Cl2 (20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su MgSO4 anidro ed evaporati. Il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna per ottenere il piperidilmetanolo 11 (19,7 mg, 6,2%) e l'idrossipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metossimetil-1-(2-tiofenil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamide (Sufentanil) (1)
Una miscela di piperidilammina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidride propionica (1,2 mL, 0,009 mol) è stata fatta rifluire con agitazione per 19 ore. Raffreddata a 0°C, la miscela è stata basificata con NH4OH ed estratta con CH2Cl2. Gli strati organici sono stati essiccati su MgSO4 ed evaporati. Il residuo è stato cromato per ottenere il sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Risultati e discussione
Il nostro approccio sintetico, illustrato nello Schema 1, ha comportato un'efficiente costruzione dello scheletro del piperidone attraverso una sequenziale aminometilazione-cilizzazione e ossidazione dell'idrossipiperidina risultante. L'N-arilalchilpiperidone 3 è stato anche convertito direttamente nella spiroepoxipiperidina 2 come secondo potenziale intermedio che ha reagito con l'anilina per permettere la 4-anilinopiperidina e la 4-anilinometilpiperidina come suo regioisomero.
La ciclizzazione intramolecolare di tipo Mannich, passaggio chiave della nostra sintesi, è stata condotta, come illustrato nello Schema 2, mediante una reazione del sale di acido trifluoroacetico della tiofenetilammina di partenza 5 con 1,1 equivalenti di alliltrimetilsilano e 2,3 equivalenti di formaldeide acquosa al 37%3,5. La 4-idrossitiofenetilpiperidina 7 ottenuta è stata ossidata a piperidone 8 mediante l'introduzione della moietà epossidica. Va notato che solo l'ossidazione di Swern è stata efficace per l'ossidazione dell'idrossipiperidina7.
La conversione in un unico passaggio del tiofeniletilpiperidone 8 allo spiroespossido 9, come secondo potenziale intermedio, è stata ottenuta mediante trattamento con dimetilsolfonio ylide, come illustrato nello Schema 2. Sono state esaminate diverse condizioni di reazione per l'apertura anulare regioselettiva dell'epossido sul carbonio più sostituito dall'anilina.
Il tetrafluoroborato di trietossonio (Et3O+BF4-) come acido di Lewis in cloruro di metilene a -78°C si è rivelato la scelta migliore per ottenere la più alta regioselettività (1,8:1) a favore di 11. L'uso di altri acidi di Lewis ha permesso di ottenere il regioisomero 10 come prodotto predominante o solo sottoprodotti per reazione di tipo retro-Mannich. Sebbene la regioselettività e le rese non siano ancora soddisfacenti, l'introduzione diretta del nucleofilo anilina nello spiroepossido in corrispondenza del carbonio più sostituito consente la conversione in due fasi dell'arilalchilpiperidone all'intermedio sufentanilico altamente avanzato. La metilazione del piperidilmetanolo(11) è stata ottenuta mediante una prima reazione con il diazometano6. Infine, la sintesi è stata completata dalla nota acilazione dell'anilinopiperidina 12 con anidride propionica2 per ottenere il prodotto desiderato, identico sotto tutti gli aspetti al sufentanil autentico.
In conclusione, la sintesi totale del sufentanil è stata realizzata con una sequenza di reazioni in soli sei passaggi. Le caratteristiche principali di questa sintesi includono la costruzione efficiente dello scheletro della tiofenetilpiperidina a partire dalla tiofenetilammina e l'apertura regioselettiva dell'anello dello spiroepossido sul carbonio più sostituito da parte dell'N-nucleofilo. Questa metodologia è applicabile alla sintesi efficiente di altri analgesici anilinopiperidinici e dei loro analoghi strutturali.
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