Guida all'efedrina

Introduzione

L'efedrina, un alcaloide presente in natura, ha una ricca storia profondamente legata alla medicina tradizionale e alla farmacologia moderna. L'efedrina è stata isolata per la prima volta nel 1885 ed è entrata in commercio nel 1926. Fa parte dell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. È disponibile come farmaco generico. Derivato da piante come l'Ephedra sinica, questo composto ha trovato applicazioni che vanno dai decongestionanti agli aiuti per la perdita di peso. Questa guida esaustiva si propone di fare luce sull'efedrina, esplorando le sue proprietà fisiche e chimiche, i metodi di sintesi, le applicazioni, lo stato legale, la conservazione, lo smaltimento, la tossicità e le norme che ne regolano la manipolazione.

Cristalli di cloridrato di efedrina

Proprietà chimiche dell'efedrina

L'efedrina, classificata come amina simpaticomimetica e anfetamina sostituita, condivide una struttura molecolare simile a quella della fenilpropanolamina, della metanfetamina e dell'epinefrina (adrenalina). Nella sua composizione chimica, questo alcaloide con uno scheletro di fenetilammina si trova comunemente in varie piante del genere Ephedra della famiglia delle Ephedraceae. La sua modalità d'azione principale consiste nel potenziare l'attività della noradrenalina sui recettori adrenergici. In genere viene commercializzata sotto forma di cloridrato o sale solfato.

Struttura dell'efedrina

Mostrando isomerismo ottico e possedendo due centri chirali, l'efedrina dà origine a quattro stereoisomeri. Per convenzione, la coppia di enantiomeri con stereochimica (1R,2S) e (1S,2R) viene chiamata efedrina, mentre la coppia di enantiomeri con stereochimica (1R,2R) e (1S,2S) viene definita pseudoefedrina. Dal punto di vista funzionale, l'efedrina è un'anfetamina sostituita e strutturalmente analoga alla metanfetamina, che si distingue solo per la presenza di un gruppo ossidrile (-OH).

L'isomero disponibile in commercio è specificamente (-)-(1R,2S)-efedrina. Nell'obsoleto sistema D/L, la (+)-efedrina è identificata come D-efedrina, mentre la (-)-efedrina è indicata come L-efedrina, con l'anello fenilico posto in basso nella proiezione di Fisher.

È importante notare che spesso si crea confusione tra il sistema D/L (con il maiuscoletto) e il sistema d/l (con il minuscolo), generando errori di denominazione. In questo scenario, la levorotaria l-efedrina viene erroneamente etichettata come L-efedrina e la destrorotaria d-pseudoefedrina (il suo diastereomero) viene definita in modo impreciso D-pseudoefedrina. I nomi IUPAC dei due enantiomeri sono (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-olo e (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-olo, con il sinonimo di eritroefedrina.

Isomeri dell'efedrina

Proprietà fisiche dell'efedrina

L'efedrina è una polvere cristallina di colore bianco puro, inodore o leggermente aromatica. Ha un caratteristico sapore amaro. In termini di forma, l'efedrina presenta una struttura cristallina con schemi geometrici ben definiti. In particolare, l'efedrina dimostra un'apprezzabile solubilità in acqua, caratteristica che ne influenza la formulazione in prodotti farmaceutici e preparazioni medicinali.

Con il caldo si volatilizza lentamente. La sostanza anidra fonde a 36°C e l'emiidrato a 42°C. È una base debole, con un pKa = 9,6. L'efedrina si decompone con la luce. Le soluzioni in olio possono avere un odore agliaceo. È solubile in acqua (1 su 20) e in alcol, cloroformio, etere, glicerolo, olio d'oliva e paraffina liquida (Windholz, 1983). Quasi insolubile in etere di petrolio dopo il raffreddamento.

Essendo una base forte, l'efedrina spiazza l'ammoniaca dai suoi sali. Le soluzioni dei sali in acqua che variano dall'1 al 10% sono risultate estremamente stabili. Non si sono verificate variazioni di forza dopo 6 mesi di conservazione a temperatura ambiente. Le soluzioni sono abbastanza solubili a temperatura di ebollizione.

• Base libera di efedrina (vedi Fig. 2)
  Formula molecolare: C10H15NO
  Massa molecolare: 165,2 g/mol
  Nome strutturale: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-olo
• Cloridrato di efedrina
  Formula molecolare: C10H15ON-HCl
  Aghi prismatici, mp 216°C. Facilmente solubile in alcol e acqua. La sua solazione acquosa è stabile alla temperatura di ebollizione (vedi Fig. 1).
• Efedrina solfato
  Formula molecolare: C10H15ON-H2SO4
  Piastre esagonali; mp 257°C. Difficilmente solubile in alcol, facilmente solubile in acqua, neutro al tornasole.
• Efedrina ossalato
  Formula molecolare: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Aghi prismatici da. acqua; mp 245°C. con decomposizione; neutro al tornasole; solo molto poco solubile in acqua fredda (vedi Fig. 3).
• Efedrina fosfato
  Formula molecolare: C10H15ON-H3PO4.
  Cristallizzata dall'alcol in lunghi aghi setosi; mp 178°C; acida al tornasole.
• Pseudoefedrina
  La pseudoefedrina pura cristallizza dall'alcol in prismi rombici, con una temperatura massima di 118°C (vedi Fig. 4). A differenza dell'efedrina è solo leggermente solubile in acqua. I suoi sali sono stati preparati e hanno dato le seguenti costanti fisiche.
• Cloridrato di pseudoefedrina
  Formula molecolare: C10H15ON-HCl.
  Cristallizza dall'alcol in aghi coriacei; mp 179-181°C; molto solubile in acqua e in alcol (vedi Fig. 5).
• Pseudoefedrina solfato
  Formula molecolare: C10H15ON-H2SO4 .
  Aghi prismatici; nessuna mp acuta; facilmente solubile in acqua e in alcol.
• Pseudoefedrina ossalato
  Formula molecolare: 2C10H15ON-C2H2O4
  Aghi; mp 218°C con decomposizione; difficilmente solubile in alcol; molto solubile in H2O fredda; neutro al tornasole (vedi Fig. 6).

Cristalli di efedrina

Vie di sintesi dell'efedrina

Una via primaria per ottenere l'efedrina è rappresentata dai metodi tradizionali di estrazione dalla pianta del genere Ephedra, in particolare dall'Ephedra sinica. Questo approccio naturale sfrutta il contenuto ricco di alcaloidi di queste piante, richiedendo processi di estrazione e purificazione meticolosi per isolare l'efedrina dalla matrice complessa.

Inoltre, esiste il metodo L-PAC per sintetizzare l'efedrina. Il L-fenilacetilcarbinolo (L-PAC; (1)), che è un precursore dell'efedrina (3), viene prodotto per biotrasformazione della benzaldeide utilizzando colture di lievito. La conversione chimica dell'L-PAC in efedrina si è dimostrata più vantaggiosa rispetto alla via di estrazione. L'L-PAC può essere convertito mediante un'aminazione chimica riduttiva con metilammina in L-efedrina otticamente pura. L'uso dell'irradiazione a microonde per la sintesi chimica è sempre più importante, in quanto fornisce una semplice alternativa alle vie chimiche classiche con reazioni rapide che producono alta conversione e selettività.

In alternativa, i metodi di sintesi chimica offrono un mezzo più controllato e scalabile per produrre efedrina. Una di queste vie prevede il metodo di sintesi della d,l-efedrina dall'1-fenil-1,2-propandione mediante riduzione catalitica con idrogeno gassoso e catalizzatore di Adams. L'1-fenil-1,2-propandione può essere acquistato sul mercato chimico internazionale, mentre gli altri reagenti non sono così difficili da acquistare. Si tratta di una reazione one-pot che utilizza una delicata esposizione all'idrogeno gassoso.

Un altro metodo di sintesi chimica degno di nota utilizza il benzene come materiale di partenza, che viene condensato con l'acido monocloropropionico cloroidrato in presenza di cloruro di alluminio. Il cloroetilfenilchetone risultante si condensa con la metilammina, ottenendo così un'ammina secondaria, che viene ridotta a efedrina.

La sintesi dell'efedrina dal propiofenone prevede un processo a più fasi che trasforma il composto precursore nell'alcaloide desiderato. Una via sintetica comune è l'aminazione del propiofenone, un intermedio chiave della sintesi. Inizialmente, il propiofenone viene sottoposto a bromurazione, introducendo un gruppo bromo al secondo atomo di carbonio del gruppo propanonico. Le fasi successive prevedono la sostituzione del neoformato bromoketone, tipicamente attraverso l'uso di metilammina. Quindi, l'aminoketone viene ridotto con un agente come la boroidride di sodio (NaBH4) direttamente a efedrina. Sebbene esistano vari metodi, la sintesi dal propiofenone fornisce un percorso consolidato per la produzione di efedrina su scala adatta alle applicazioni farmaceutiche.

La scelta tra estrazione naturale e sintesi chimica dipende da fattori quali il costo, la scalabilità e la stereochimica desiderata del prodotto finale. Ogni metodo presenta una propria serie di sfide e richiede una conoscenza approfondita dei principi della chimica organica.

Applicazioni dell'efedrina

L'efedrina, uno stimolante del sistema nervoso centrale (SNC), è comunemente utilizzata per prevenire l'ipotensione durante l'anestesia. Pur avendo applicazioni storiche per condizioni quali asma, narcolessia e obesità, non è il trattamento preferito per questi disturbi. La sua efficacia nell'alleviare la congestione nasale rimane poco chiara. I metodi di somministrazione comprendono l'ingestione orale o l'iniezione in muscolo, in vena o per via sottocutanea. L'uso per via endovenosa comporta una rapida insorgenza, mentre l'iniezione muscolare può richiedere circa 20 minuti e l'assunzione orale può richiedere fino a un'ora per ottenere effetti evidenti. La durata d'azione è di circa un'ora per le iniezioni e fino a quattro ore per l'assunzione orale. L'efedrina esercita i suoi effetti aumentando l'attività dei recettori adrenergici α e β.

Compresse di efedrina

Isolata originariamente nel 1885, l'efedrina è entrata in commercio nel 1926 e figura nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. È disponibile come farmaco generico ed è presente in natura nelle piante del genere Ephedra. Negli Stati Uniti, gli integratori alimentari contenenti efedrina sono generalmente vietati, tranne che nella medicina tradizionale cinese, dove è riconosciuta come má huáng.

Pianta di má huáng

In ambito medico, gli effetti cardiovascolari dell'efedrina rispecchiano quelli dell'epinefrina, inducendo un aumento della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della contrattilità. Agisce come un broncodilatatore simile alla pseudoefedrina, anche se con minore potenza. L'efedrina è stata studiata per attenuare la cinetosi e contrastare gli effetti sedativi indotti da altri farmaci contro la cinetosi. Inoltre, la sua efficacia rapida e prolungata è stata osservata nella sindrome miastenica congenita, sia nella prima infanzia che negli adulti con una nuova mutazione COLQ.

Per quanto riguarda la perdita di peso, l'efedrina facilita una modesta perdita di peso a breve termine, in particolare di grasso, ma il suo impatto a lungo termine rimane incerto. Il composto stimola la termogenesi nel tessuto adiposo bruno, presente soprattutto nei topi, e riduce lo svuotamento gastrico. Combinata con metilxantine come la caffeina e la teofillina, l'efedrina forma prodotti composti, come lo stack ECA, popolari tra i bodybuilder che mirano a ridurre il grasso corporeo. Una revisione sistematica del 2021 ha rilevato una perdita di peso di 2 kg con l'efedrina rispetto al placebo, accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca, una riduzione delle LDL, un aumento delle HDL e nessuna differenza statisticamente significativa nella pressione sanguigna.

ECA bruciagrassi

Una nota di cautela: a causa della sua somiglianza strutturale con le anfetamine, l'efedrina è suscettibile di abuso per la sintesi di metanfetamina. La riduzione chimica dell'efedrina, che rimuove il suo gruppo idrossile, è un metodo noto per la produzione di metanfetamina. L'efedrina è quindi classificata come precursore di tabella I ai sensi della Convenzione delle Nazioni Unite contro il traffico di stupefacenti e sostanze psicotrope.

Forma di sintesi della metamfetamina Efedrina

Stato legale dell'efedrina

Lo status legale dell'efedrina è un complesso arazzo plasmato da diverse giurisdizioni e dalle preoccupazioni per il suo potenziale uso improprio. La sua classificazione varia a livello globale, riflettendo la natura multiforme di questo composto.

Nel settore farmaceutico, l'efedrina è riconosciuta per le sue applicazioni terapeutiche ed è spesso disponibile per uso medico in condizioni controllate. Gli enti regolatori possono imporre linee guida rigorose in merito alla sua prescrizione e somministrazione, assicurandone un utilizzo responsabile in ambito clinico. Tuttavia, il panorama legale diventa più intricato quando si considera l'inclusione dell'efedrina nei prodotti da banco, in particolare negli integratori alimentari.

Molte regioni, tra cui gli Stati Uniti, hanno implementato norme severe che regolano gli integratori alimentari contenenti efedrina. A causa dei problemi di sicurezza associati al suo uso improprio per la perdita di peso e il miglioramento delle prestazioni atletiche, diversi Paesi hanno vietato o limitato l'inclusione dell'efedrina in questi integratori. Esistono tuttavia delle eccezioni, in particolare nella medicina tradizionale cinese, dove le formulazioni che contengono efedrina, come il má huáng, sono riconosciute e consentite.

Canada: L'efedrina può essere venduta per scopi respiratori in dosi da 8 milligrammi OTC.
Svezia: L'efedrina è un farmaco soggetto a prescrizione medica.

Conservazione

Conservare il farmaco a temperatura ambiente, tra i 15 e i 25°C. Conservare al riparo da calore, umidità e luce. Non conservare in bagno. Tenere l'efedrina fuori dalla portata dei bambini e dagli animali domestici.

Farmacologia e tossicologia dell'efedrina

Tossicodinamica
L'efedrina può produrre una stimolazione dei recettori adrenergici e il rilascio di noradrenalina a livello neuronale (Kelley 1998).

Farmacodinamica
L'efedrina ha attività alfa e beta-adrenergiche ed effetti diretti e indiretti sui recettori. Aumenta la pressione sanguigna sia aumentando la gittata cardiaca sia inducendo vasocostrizione periferica (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Può produrre broncodilatazione. Nell'applicazione locale provoca la dilatazione delle pupille. I principali effetti metabolici in caso di sovradosaggio sono iperglicemia e ipokaliemia. L'efedrina è uno stimolante respiratorio ad azione centrale e può aumentare l'attività motoria.

Tossicità
Le concentrazioni di efedrina in tre decessi erano di 3,49, 7,85 e 20,5 mg/l (Kelley 1998). Tuttavia, è stata riportata la sopravvivenza a livelli di 23 mg/L (Basalt e Cravey 1995).

Conclusioni

In conclusione, questa esplorazione ha approfondito le intricate sfaccettature dell'efedrina, dalle sue radici storiche al suo significato contemporaneo. Sono stati esaminati la natura cristallina dell'efedrina, i metodi di sintesi, le diverse applicazioni e le considerazioni legali.