Skyriuje "Research chemicals" jau yra opiatų, kuriuos potencialiai lengva sintetinti ir kurie pasižymi labai įdomiu morfino poveikiu, panašiu į morfino, o jų šalutinis ir nepageidaujamas poveikis yra minimalus. Šalutinio poveikio minimizavimą lemia daug veiksnių, kuriuos aprašysiu išsamiau. μ-opioidiniai receptoriai yra išreikšti daugelyje ląstelių įvairiose kūno dalyse: centriniuose ir periferiniuose neuronuose, neuroendokrininėse, imuninėse ir ektoderminėse ląstelėse. Dėl šios priežasties ilgalaikis gydymas opiatais turi daug šalutinių poveikių, tarp kurių yra: tolerancija, hiperalgizija, kvėpavimo slopinimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas ir stiprinamasis poveikis. Minėti šalutiniai poveikiai sukelia priklausomybę, žarnyno disbiozę ir glialinių ląstelių funkcijos pokyčius.
Jau seniai žinoma, kad daugelis su G baltymais surištų receptorių (GPCR) gali sudaryti heterodimerus su kitais GPCR (įskaitant μ-opioidų receptorius). Heterodimerai kelia didelį susidomėjimą, nes jie suteikia naujų funkcinių galimybių: atsiranda alternatyvi galimybė alosteriniais mechanizmais moduliuoti opioidinius receptorius. Be to, heterodimerizacija gali labai pakeisti opioidinių receptorių "signalizavimą" ir jų endo/eksocitozę. Nesunku numanyti, kad tai sukuria naują "terapinį langą", kuris suteikia galimybę sumažinti šalutinį poveikį. Šie heterodimerai paprastai ekspresuojami skirtingose smegenų dalyse, o tai vėlgi sukuria naują terapinį langą.
Jau seniai žinoma, kad daugelis su G baltymais surištų receptorių (GPCR) gali sudaryti heterodimerus su kitais GPCR (įskaitant μ-opioidų receptorius). Heterodimerai kelia didelį susidomėjimą, nes jie suteikia naujų funkcinių galimybių: atsiranda alternatyvi galimybė alosteriniais mechanizmais moduliuoti opioidinius receptorius. Be to, heterodimerizacija gali labai pakeisti opioidinių receptorių "signalizavimą" ir jų endo/eksocitozę. Nesunku numanyti, kad tai sukuria naują "terapinį langą", kuris suteikia galimybę sumažinti šalutinį poveikį. Šie heterodimerai paprastai ekspresuojami skirtingose smegenų dalyse, o tai vėlgi sukuria naują terapinį langą.
1. μ-delta heterodimeras. Šiam heterodimeriui rasta daug [1] agonistų ir antagonistų. Delta opioidinio receptoriaus aktyvavimas alosteriškai slopina μ opioidinį receptorių. Atitinkamai delta opioidinio receptoriaus antagonizmas šiame dimeryje - padidina [2] μ-opioidinio receptoriaus prisijungimo prie G baltymo gebą. Susipainiojote? Šio dimero internalizacija taip pat kinta. Kai kurie mu agonistai (DAMGO, deltorfinas II, SNC80 ir metadonas) sukelia abiejų receptorių internalizaciją, o kai kurie agonistai (DADPE) - ne [3].
Pagrindinis šio heterodimerio internalizacijos reguliatorius yra RTP4 [3] (Goldžio šaperonas). Delta agonistai taip pat lemia šio heterodimerio internalizaciją. Tačiau delta antagonistai (pvz., naltribeno mesilatas) blokuoja šio heterodimerio endocitozę. Šis reiškinys vadinamas "šališku antagonizmu" - kai delta-opioidų antagonistai blokuoja heteroreceptoriaus endocitozę ir tokiu būdu padidina signalizavimą per μ-opioidų receptorius. Norint sumažinti beta-arrestino prisijungimą ir padidinti G baltymo prisijungimą prie šio heterodimerio, delta antagonistai ir μ-agonistai turi būti skiriami vienu metu. Tokiu atveju iš šio heteroreceptoriaus gauname [4] didžiausią įmanomą analgeziją. Taip pat įrodyta, kad ilgai vartojant opiatus šių heteroreceptorių skaičius labai padidėja. Galbūt šis faktas turi tam tikrą reikšmę opiatų tolerancijai, ir vienas iš galimų sprendimo būdų yra įvesti [5 ] specialų baltymą, kuris sunaikina šio heterodimerio susidarymą ir taip pat sustiprina μ-agonistų teikiamą analgeziją.
2. Mokslininkai nustatė [6 ], kad našlaitis GPR139 koegzistuoja su μ-opioidiniu receptoriumi ir turi jam slopinamąjį poveikį, tiek slopindamas signalizaciją, tiek didindamas jo internalizaciją. Kai GPR139 stipriai išreikštas, μ-opioidinio receptoriaus raiška stipriai sumažėja. Pelės, kurių GPR139 pašalintas, pasižymėjo padidėjusiu jautrumu analgetiniam ir stiprinančiam morfino poveikiui. GPR139 agonistas JNJ-63533054 slopino μ-agonistų analgeziją. Įdomu tai, kad ši tiriamoji medžiaga labai palengvino opiatų abstinencijos sindromą. GPR139 antagonistai, priešingai, didina μ-agonistų sukeliamą analgeziją ir mažina jų endocitozę.
3. Vazopresino 1b ir μ-opioidų heterodimeras. AVP (arginino vazopresinas) reguliuoja jautrumą morfinui ir morfino tolerancijos susidarymą. Pelės, kurių V1b receptorius buvo pašalintas, pasižymėjo padidėjusiu jautrumu skausmui ir padidėjusiu jautrumu morfinui, be to, jos daug lėčiau gamino toleranciją. Selektyvus V1b antagonistas SSR149415 sumažino morfino tolerancijos susidarymą ir padidino morfino analgeziją. Akivaizdu, kad V1b receptoriaus aktyvinimas vaidina svarbų vaidmenį beta aretinui prisijungiant prie šio heterodimerio.
Taigi μ-opioidinių receptorių heterodimerų agonistai yra perspektyviausi taikiniai projektuose, skirtuose naujoms psichoaktyviosioms medžiagoms, panašioms į morfiną, surasti ir ištirti (skyriui "Tiriamosios cheminės medžiagos"), kurios pasižymėtų lygiaverčiu rekreaciniu poveikiu ir minimaliu šalutiniu poveikiu, taip pat būtų lengvai sintetinamos ir prieinamos pirmtakams.
Naudota literatūraPagrindinis šio heterodimerio internalizacijos reguliatorius yra RTP4 [3] (Goldžio šaperonas). Delta agonistai taip pat lemia šio heterodimerio internalizaciją. Tačiau delta antagonistai (pvz., naltribeno mesilatas) blokuoja šio heterodimerio endocitozę. Šis reiškinys vadinamas "šališku antagonizmu" - kai delta-opioidų antagonistai blokuoja heteroreceptoriaus endocitozę ir tokiu būdu padidina signalizavimą per μ-opioidų receptorius. Norint sumažinti beta-arrestino prisijungimą ir padidinti G baltymo prisijungimą prie šio heterodimerio, delta antagonistai ir μ-agonistai turi būti skiriami vienu metu. Tokiu atveju iš šio heteroreceptoriaus gauname [4] didžiausią įmanomą analgeziją. Taip pat įrodyta, kad ilgai vartojant opiatus šių heteroreceptorių skaičius labai padidėja. Galbūt šis faktas turi tam tikrą reikšmę opiatų tolerancijai, ir vienas iš galimų sprendimo būdų yra įvesti [5 ] specialų baltymą, kuris sunaikina šio heterodimerio susidarymą ir taip pat sustiprina μ-agonistų teikiamą analgeziją.
2. Mokslininkai nustatė [6 ], kad našlaitis GPR139 koegzistuoja su μ-opioidiniu receptoriumi ir turi jam slopinamąjį poveikį, tiek slopindamas signalizaciją, tiek didindamas jo internalizaciją. Kai GPR139 stipriai išreikštas, μ-opioidinio receptoriaus raiška stipriai sumažėja. Pelės, kurių GPR139 pašalintas, pasižymėjo padidėjusiu jautrumu analgetiniam ir stiprinančiam morfino poveikiui. GPR139 agonistas JNJ-63533054 slopino μ-agonistų analgeziją. Įdomu tai, kad ši tiriamoji medžiaga labai palengvino opiatų abstinencijos sindromą. GPR139 antagonistai, priešingai, didina μ-agonistų sukeliamą analgeziją ir mažina jų endocitozę.
3. Vazopresino 1b ir μ-opioidų heterodimeras. AVP (arginino vazopresinas) reguliuoja jautrumą morfinui ir morfino tolerancijos susidarymą. Pelės, kurių V1b receptorius buvo pašalintas, pasižymėjo padidėjusiu jautrumu skausmui ir padidėjusiu jautrumu morfinui, be to, jos daug lėčiau gamino toleranciją. Selektyvus V1b antagonistas SSR149415 sumažino morfino tolerancijos susidarymą ir padidino morfino analgeziją. Akivaizdu, kad V1b receptoriaus aktyvinimas vaidina svarbų vaidmenį beta aretinui prisijungiant prie šio heterodimerio.
Taigi μ-opioidinių receptorių heterodimerų agonistai yra perspektyviausi taikiniai projektuose, skirtuose naujoms psichoaktyviosioms medžiagoms, panašioms į morfiną, surasti ir ištirti (skyriui "Tiriamosios cheminės medžiagos"), kurios pasižymėtų lygiaverčiu rekreaciniu poveikiu ir minimaliu šalutiniu poveikiu, taip pat būtų lengvai sintetinamos ir prieinamos pirmtakams.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078