Amfetaminas
PROJEKTAS
Pastabos, papildymai ir siūlomi pataisymai dėl amfetamino sintetinimo procedūrų ir susijusių dalykų
Šis dokumentas yra juodraštis, jame apžvelgiamos amfetamino ir jo analogų gamybos, daugiausia dideliais kiekiais, bendrosios sintetinimo procedūros.
Dokumentas parengtas kaip dabartinio straipsnio apie amfetaminą papildymas ir pataisymas, daugiausia sintetinių procedūrų skyriaus. Į jį įtrauktos įvairios pastabos, papildymai ir siūlomi pataisymai.
Įvairūs amfetamino enantiomerų atvaizdai
1 pav. Pagrindinis dviejų enantiomerų, (+) S ir (-) R, atvaizdas
View attachment FOknWcvPsy.jpg
2 pav. (+) S amfetamino atvaizdas, tik geometrija (png, skaidrus fonas, 600 dpi)
3 pav. (+) S amfetamino vaizdas, tik geometrija (png, permatomas fonas, ~500 dpi, kitoks atvaizdavimas)
4 pav. (+) S amfetamino vaizdas, geometrija ir apytikslis tūris, pusiau permatomas
Įvadas
Nors yra daug metodų, kaip sintetinti amfetaminą ir jo analogus nedideliu laboratoriniu mastu (paprastai < 1 g), tik kelios procedūros tinka daugiagramiams ir kilograminiams kiekiams. Todėl reikia atsižvelgti į daugelį veiksnių, įskaitant ekonomiškumą, įrangos ir cheminių medžiagų prieinamumą, galimus pavojus (pvz., sprogimo pavojų, gaisro pavojų, kenksmingus šalutinius produktus, būtinas asmens apsaugos priemones), reakcijos etapų skaičių ir sudėtingumą, partijų dydį, bendrą laiką, reikalingą reikiamam kiekiui pagaminti, ir kitus.
Čia aptariama įranga apima įvairias reaktoriaus kolbas iki 20 l tūrio, panašios talpos žemo slėgio plieninius hidrinimo indus, didelės talpos mechanines ir magnetines maišykles, atitinkamas šildymo sistemas, standartinius laboratorinius stiklinius ir plastikinius indus ir kt. Pramoninės gamybos įranga (ypač metaliniai reaktorių indai) nebuvo svarstoma.
Sintezėms reikalingi cheminiai pirmtakai yra tik fenilacetonas (BMK) arba jo pakaitiniai analogai, taip pat benzaldehidas ir jo dariniai. Išsamios, kelių etapų reikiamų pirmtakų sintezės galėtų būti aprašytos atskirame dokumente.
Kruopščiai išnagrinėjus paskelbtą mokslinę literatūrą (straipsnius, patentus, ataskaitas ir t. t.), taip pat didelę tiesioginę patirtį, turima metodika iš esmės sutrumpėja iki keturių bendrųjų procedūrų, kaip parodyta 1 schemoje (išskyrus tiesioginį redukcinį BMK alkilinimą, procedūros atitinka reakcijas, trumpai paminėtas šiame straipsnyje apie amfetaminą).
Dokumentą sudaro penki trumpi skyriai. Keturi iš jų atitinka reakcijų procedūras, 1 schemoje pažymėtas A, B, C ir D, o E skyriuje pateikiama dviejų amfetamino enantiomerų: (+)S ir (-)R atskyrimo procedūra.
Po kiekvieno skyriaus pateikiamos atitinkamos nuorodos, daugiausia į konkrečius pavyzdžius. Kiekvieną nuorodą galima nemokamai ir anonimiškai atsisiųsti iš pateiktų tiesioginių atsisiuntimo nuorodų.
1 schema. Bendrieji praktiniai amfetamino ir kai kurių jo analogų sintezės metodai (A-D)
Įvado nuorodos
(Bendrieji organinės chemijos, sintezės ir farmakologijos šaltiniai)
1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure (Kovo pažangioji organinė chemija, reakcijos, mechanizmai ir struktūra) 6 leid. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc. leidinys, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7
Atsisiųsti iš Library Genesis,
https://libgen.is/ (ir kitų domenų, jei tokių yra) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Ieškokite svetainėje naudodami ISBN
978-0-471-72091-1
2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.
Atsisiųsti iš:
https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versija: pdf su tekstu)
arba:
https://libgen.is/ (ir kituose "Library Genesis" domenuose, jei tokių yra), ir juose esančias veidrodines nuorodas (kai kurios gali neveikti). Paieška pagal ISBN
0-582-46236-3
3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014 (Išsamus organinės sintezės informacinis leidinys, antrasis leidimas). Vyriausiasis redaktorius: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.
Atsisiųsti iš
https://libgen.is/ (ir kitų "Library Genesis" domenų, jei tokių yra) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Ieškokite svetainėje naudodami ISBN
978-0-08-097743-0
4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 m. Vyriausieji redaktoriai: Editors-in-Chief: Barry M. Trost ir Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.
Atsisiųsti iš :
https://libgen.is/ (ir kitų domenų, jei tokių yra) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Ieškoti svetainėje naudojant tekstą "
Išsami organinė sintezė Trost", pdf versija, kiekvienas tomas yra atskiras failas.
5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6
Atsisiųsti iš:
https://libgen.is/ (ir kitų domenų, jei tokių yra) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Ieškokite svetainėje naudodami ISBN
978-1-26-425808-6
A skyrius.
Bendroji dviejų etapų
įvairių amfetaminų gavimo procedūra redukuojant arilnitroalkenus
Arilo-nitroalkenai lengvai paruošiami kondensuojant aromatinius aldehidus su alifatiniais nitroalkanais (nitrometanu, nitroetanu ir kt.). Kondensacija yra dviejų etapų procesas, kurio metu vyksta nitroaldolio reakcija (Henrio reakcija)1 , o po to - savaiminė dehidratacija. Vėliau, visiškai redukuojant arilnitroalkenus (tiek nitro grupę, tiek dvigubą jungtį), gaunamas atitinkamas pirminis aminas, pavyzdžiui, amfetaminas, kaip parodyta 2 schemoje.
2 schema. Bendra amfetaminų sintezės, naudojant arilnitroalkenus, procedūra
Pirmasis etapas, aldolio kondensacija ir (arba) dehidratacija, atliekama dalyvaujant katalizatoriui, dažniausiai švelnioms bazėms, pavyzdžiui, butilo aminui toluene, amonio acetatui acto rūgštyje arba grynam kietam amonio acetatui. (Anilino, C6H5NH2, naudojimas kaip katalizatoriaus, parodyto pirminėje schemoje, literatūroje nenustatytas, tačiau tai gali būti įmanoma, nors jis sudaro stabilius iminus su aromatiniais aldehidais, žinomus kaip Šifo bazės). Procedūros pavyzdžiai pateikti trijuose šaltiniuose2.
Gautų nitroalkenų redukavimas, naudojant įvairius reagentus, aprašytas toliau.
Pažymėtina, kad dalinė nitroalkenų redukcija, naudojant metalinę geležį ir druskos rūgštį, leidžia gauti atitinkamus ketonus (pvz., fenilacetoną ir jo analogus), o ne amfetaminus (3 schemos pavyzdys). 3,4
3 schema Dalinis arilnitroalkenų redukavimas iki arilacetonų ir susijusių ketonų
Antrajame redukcijos etape gaunamas prisotintas aminas (pvz., amfetaminas). Didžioji dauguma šių redukcijų buvo atliktos naudojant ličio aliuminio hidridą (LiAlH4, LAH) eteryje arba tetrahidrofurane (THF), kaip parodyta pasirinktose nuorodose.5a-5d.
Tik keli pavyzdžiai buvo susiję su kataliziniu hidrinimu (pvz., H2, Pd/C, 1 atmosfera, HCl, etanolis)5e.
Visai neseniai buvo paskelbtas naujas metodas, kuriame kaip reduktorius naudojamas NaBH4/CuCl2. Metodas atrodo paprastas, nebrangus ir praktiškas, tačiau straipsnis nebuvo recenzuojamas ir kol kas neatrodo, kad rezultatai būtų nepriklausomai patikrinti.5f
Apibendrinant galima daryti išvadą, kad arilnitroalkeno susidarymas ir redukcija yra veiksmingas ir patikimas dviejų etapų metodas įvairiems amfetaminams, įskaitant patį amfetaminą, paruošti. Tam reikia naudoti LiAlH4 (LAH) kaip reduktorių ir įvairius eterius kaip tirpiklį (daugiausia dietilo eterį arba tetrahidrofuraną, THF). Pagrindiniai šios procedūros trūkumai, ypač dideliais mastais, yra griežtai bevandenių tirpiklių poreikis, drėgmės pašalinimas redukuojant, taip pat sprogimo pavojus. Sprogimas gali įvykti, jei LAH susiliečia su vandeniu, alkoholiais ar rūgštimis darbo metu arba atsitiktinai. Be to, eteriai yra labai degūs, o jų garai gali lengvai užsidegti sprogimo būdu. (Su elektrostatinėmis kibirkštimis dažnai susiduriama laboratorijose, gamybinėse patalpose ir namų ūkiuose, ir jos nesusijusios su elektros prietaisų sukeliamomis kibirkštimis ). Be to, tinkamai nestabilizavus eteriams ir esant sąlyčiui su oru, eteriai lengvai sudaro peroksidus, kurie yra labai stipriai ir savaime sprogstantys be jokio šilumos šaltinio. Sprogimai gali būti pražūtingi (ir potencialiai mirtini), kaip teko patirti iš pirmų lūpų.
Apibendrinant, toliau pateikta pirminė schema ir pagrindinis tekstas gali būti modifikuoti pagal 2 schemą ir pirmiau pateiktą diskusiją.
A skyriaus literatūra
1. Henrio reakcijos (nitroaldolio reakcijos) apžvalgos:
1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,
Pergamon, 1991, p. 321-340, redaktoriai: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/ naudojant pateiktą DOI numerį (
10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)
(Tiesioginė nuoroda į leidėjo puslapį:
https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).
1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henrio (nitroaldolio) reakcija. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/: naudojant pateiktą DOI numerį (
10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)
2. Trys nitroalkenų preparatų pavyzdžiai (aromatinio aldehido ir nitroalkano kondensacija).
2a Organic Syntheses, Coll. t. 4, p. 573 (1963); t. 35, p. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions:
Katalizatorius: butilo aminas; tirpiklis:
toluenas; rfl., ~5 h, išeiga: >~80-90 %). Atsisiųsti tiesiogiai iš adreso: https:
//www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf
2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions:
Katalizatorius: amonio acetatas; be tirpiklio; 2 val. ~100oC, išeiga: >~80-90 %). Atsisiųsti tiesiogiai iš adreso: https:
//doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (atviros prieigos straipsnis).
2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Sąlygos:
Katalizatorius: amonio acetatas; tirpiklis: acto rūgštis; 2 val. ~120oC, izoliuota išeiga: >~55%) .
Atsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/Jo01129a001).
3. Organinės sintezės, sud. Vol. 4, p.573
(1963). o-metoksifenilacetonas. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.
Atsisiųsti tiesiogiai iš adreso: https:
//orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf
4. R. V. Heinzelman. Fiziologiškai aktyvūs antriniai aminai. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilaminas ir susiję junginiai. Journal of the American Chemical Society
1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043
Atsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/ja01100a043)
5. Visiško nitroalkenų redukavimo pavyzdžiai
Keturi nitroalkeno redukcijos iki sočiojo pirminio amino, naudojant LiAlH4, pavyzdžiai.
5a Beng-Thong Ho
et al. a-metilfenilamino (amfetamino) analogai. I. Kai kurių metoksi ir (arba) metilo analogų sintezė ir farmakologinis aktyvumas. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007
Atsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/jm00295a007).
5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologinis aktyvumas, CoMFA analizė ir aktyviosios vietos modeliavimas. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109
Atsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/jm0493109).
5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030
Atsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį (10.1016/j.bmc.2008.04.030
).
5d Michael
P. Johnson et al. 1-(3-metoksi-4-metilfenil)-2-aminopropano ir 5-metoksi-6-metil-2-aminoindano sintezė ir farmakologinis tyrimas: panašumas į 3,4-(metilendioksi)metamfetaminą (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020
Vienas iš nitroalkeno katalizinio hidrinimo iki sočiojo pirminio amino pavyzdžių.
5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252
Parsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį (10.1246/bcsj.63.1252).
Vienas iš nitroalkenų redukcijos iki sočiojo pirminio amino pavyzdžių, naudojant NaBH4/CuCl2.
5f d'Andrea L ir kt. Nitrostirenų redukavimas vienu puodu iki fenetilaminų naudojant natrio borohidridą ir vario(II) chloridą. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 This content is a preprint and has not been peer-reviewed. (Atvira prieiga)
Atsisiųsti iš svetainės https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a
B skyrius.
Bendroji dviejų etapų įvairių amfetaminų gavimo redukuojant oksimus procedūra
Ši procedūra taikoma pačiam amfetaminui ir įvairiems analogams, pakeistiems benzeno žiede. Analogams reikia atitinkamai pakeisto fenilacetono (BMK)
Įvadas
Procedūrą sudaro du etapai: 1. Oksimo paruošimas ir 2. Oksimo redukcija.
Karboniliniai junginiai, aldehidai ir ketonai, lengvai reaguoja su hidroksilaminu (hidrochlorido druskos pavidalu) ir sudaro oksimus. Šie junginiai paprastai yra kieti, stabilūs, lengvai izoliuojami, gryninami ir apdorojami. Nors oksimai nėra ypač reaktyvūs, juos galima redukuoti iki pirminių aminų, naudojant reduktorius, tokius kaip LiAlH4 (LAH), metalinį natrį alkoholiuose (bevandenis etanolis, propanolis), katalitinį hidrinimą ir rečiau kitus reagentus.
Adehidų (aldoksimų) ir ketonų (ketoksimų) oksimai jau seniai naudojami kaip tiesioginiai pirminių aminų pirmtakai, taip gaunant šiuos junginius iš karbonilo junginių, taikant dviejų etapų procedūrą.
Bendroji sintezė apibendrinta 4 schemoje, o jos pavyzdys - amfetamino gavimas iš BMK. Šis metodas, apimantis natrio ir propanolio redukciją (taip pat įskaitant amfetamino racemato atskyrimą), buvo neseniai paskelbtas1.
4 schema. Bendroji amfetamino ir analogų sintezės, redukuojant tarpinį oksimo junginį, procedūra
1. Pirmasis žingsnis: oksimo susidarymas. Kondensacija vyksta greitai ir kiekybiškai, esant švelniai bazei, kuri išlaisvina laisvą hidroksilaminą iš jo hidrochlorido druskos (Laisvas hidroksilaminas, skirtingai nei jo druska, yra nestabilus. Abu yra labai toksiški, todėl su jais reikia elgtis atsargiai).
Bendrosios sąlygos yra šios (be kitų): Na2CO3, etanolis, vanduo;2a praskiestas. NaOH, vanduo, etanolis;2b ir natrio acetatas, metanolis.2c
Šis etapas neturėtų būti itin pavojingas bet kokiu mastu.
2. Antrasis etapas: oksimo redukcija iki pirminio amino (pvz., amfetamino ir jo analogų). Bendrosios sąlygos, be kita ko, yra šios: a) katalitinis hidrinimas (vandenilis ir katalizatorius)3a, 3b b) natrio metalas/alkoholis (etanolis, propanolis)1, 3c, 3d c) LiAlH4 eteryje.3e, 3f, 3g ir kiti d), e), f).
a) Žinomoms katalizinio hidrinimo procedūroms3a,3b reikia didelio slėgio (>100 atm) ir specialios įrangos (hidrinimo bombų, vandenilio rezervuaro, slėgio matuoklių ir reguliatorių ir t. t.). Įprastai naudojamas Raney nikelio katalizatorius, nes paladžio katalizatoriai dažnai linkę apsinuodyti (inaktyvuotis). Apskritai hidrinimas nėra patogus dideliais kiekiais (pvz., >50-100 g). (Gali būti, kad egzistuoja geresnės ir ekonomiškesnės procedūros).
b) Procedūroms, kuriose naudojamas metalinis natris alkoholiuose1,3c,3d (etanolis, propanolis),reikalingas didelis natrio perteklius (10 eq), kuris į reakcijos mišinį pridedamas palaipsniui. (Nepatogus ir pavojingas procesas dideliais mastais). Be to, reikalingi bevandeniai alkoholiai, o šis metodas kelia didelį sprogimo pavojų, nes natris smarkiai reaguoja su alkoholiu (o nelaimingo atsitikimo atveju - su vandeniu). Be to, išsiskiria labai degios ir sprogios vandenilio dujos. Apskritai žinomi specifiniai protokolai yra nepraktiški, brangūs ir labai pavojingi didesniam kiekiui, pvz., >20-50 g. (Gali būti sukurtos patogesnės ir mažiau pavojingos modifikacijos).
c) LiAlH4 eteriuose (dietileteryje, THF) naudojamos procedūros paprastai yra patogesnės, nors joms reikia didelių tirpiklio (dietileterio) kiekių. Literatūroje pateikta daug pavyzdžių, cituojamos trys nuorodos.3e-3g Atsižvelgiant į reikalingus tirpiklio kiekius, metodo pritaikomumas tikriausiai apsiriboja 50-100 g amfetamino per partiją, jei ne mažiau.
Mokslinėje literatūroje aprašyti kiti oksimų redukavimo iki pirminių aminų metodai, tačiau jie yra mažiau ištirti, gali būti visiškai nesėkmingi arba dėl jų gaunama maža išeiga ir šalutiniai produktai. (Kai kuriuos iš jų būtų galima patobulinti atliekant tolesnius eksperimentus ir optimizuojant). Šie būdai yra šie:
d) Bendrasis oksimų redukcijos metodas, naudojant NaBH4 ir hidratuotą NiCl2 metanolyje.3h
Šis metodas buvo taikomas įvairių oksimų redukcijai iki pirminių aminų, tačiau ne amfetaminui ar jo analogams. Gaunama paprastai daugiau nei 90 %, tačiau didelis trūkumas yra tai, kad 1 eq oksimo naudojamas didelis NaBH4 perteklius (10 eq) ir 2 eq NiCl2 x 6 H2O. Nors galimi modifikavimai, dabartiniu pavidalu jis neturi gamybos potencialo.
e) Bendrasis oksimų redukcijos metodas, naudojant amonio formatą ir metalinio magnio miltelius kaip katalizatorių3i.
Šis metodas buvo taikomas įvairių oksimų redukcijai iki pirminių aminų, tačiau ne amfetaminui ar jo analogams. Paprastai gaunama daugiau kaip 80 %. Naudojant šį metodą 1 eq oksimo sunaudojama 3 eq HCO2NH4 ir 4 eq Mg miltelių, o visiška konversija įvyksta per <1 h. Metodas, jei jį galima pakartoti, gali turėti vidutinį gamybos potencialą. Galimi trūkumai yra komercinių Mg miltelių (kuriuos galima įsigyti iš įvairių tiekėjų) savybės ir išskyrimo procedūra (amfetaminą, kuris yra gana lakus, reikėtų distiliuoti). Apskritai tikriausiai verta eksperimentuoti.
f) Bendrasis oksimo redukcijos metodas, naudojant metalinį cinką ir acto rūgštį arba aliuminio amalgamą.
Nors cinkas yra veiksmingas kai kuriems aktyvuotiems oksimams,3j, 3k iš paprastųjų ketoksimų, tikėtina, įskaitant amfetaminus, gaunama tik nedidelė aminų išeiga. Aliuminio folija, padengta labai plona amalgamos plėvele, veiksmingai redukavo aktyvuotą oksimą,3l tačiau įprastų ketoximų (įskaitant amfetamino pirmtaką) redukcija, atrodo, duoda mažesnius kiekius, be to, gali atsirasti šalutinių produktų. Be to, atliekant šią procedūrą naudojamas labai toksiškas gyvsidabrio (II) chloridas (HgCl2). Todėl kyla reali užteršimo ir apsinuodijimo elementariuoju gyvsidabriu ir jo junginiais rizika, todėl jos reikėtų vengti naudojant bet kokius vartojimui skirtus produktus.
Apibendrinant galima daryti išvadą, kad toliau pateikta pirminė reakcija (schema) yra klaidinga. Teisingos procedūros aptartos B skyriuje ir parodytos 4 schemoje. Taigi, pirminė schema turėtų būti atitinkamai pataisyta ir galbūt pakeista bei papildyta
Pirminė schema:
B skyriausnuorodos
1. Naujausia amfetamino (ir metamfetamino) sintezė:
Kristýna Dobšíková ir kt. Amfetamino ir metamfetamino konformacinė analizė: išsamus vibracinės ir chiroptinės spektroskopijos metodas. Analitikas, 2023,148, 1337-1348. DOI
https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Atviros prieigos straipsnis). Išsami amfetamino sintezės procedūra pateikiama atskirame faile (papildoma informacija, adresu: https:
//www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (trumpas aprašymas: Eksperimentas apima oksimo paruošimą, po to - redukciją iki raceminio amfetamino, naudojant Na/propanolį. Išeiga: ~8,5 g, ~85 % per du etapus). Taip pat pateikiamos raceminio amfetamino atskyrimo procedūros (vyno rūgšties metodas) ir metamfetamino sintezė dviem etapais iš amfetamino).
2. Bendrieji oksimų ( iš ketonų ir hidroksilamino hidrochlorido) gavimo metodai
2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (sąlygos: Na2CO3, etanolis, vanduo).
h
ttps://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf
Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (sąlygos: praskiestas NaOH, vanduo, etanolis)
h
ttps://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf
Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (sąlygos: natrio acetatas, metanolis)
h
ttps://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf
Katalitinis redukavimas (vandenilis ir katalizatorius)
3a Fred W. Hoover
et al. 2-amino-1-fenil-1-propanolio ir jo metilintų darinių sintezė. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003
Parsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/ naudojant DOI numerį 10.1021/jo01168a003
3b R. V. Heinzelman. Fiziologiškai aktyvūs antriniai aminai. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilaminas ir susiję junginiai. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043
Parsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/ naudojant DOI numerį 10.1021/ja01100a043
Redukcija naudojant natrio metalą/alkoholį
3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.
(atsisiųsti iš https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).
3d Xing Fan,
et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003
Parsisiųsti iš svetainės https://sci-hub.se/ naudojant DOI numerį 10.1016/j.ejmech.2010.03.003
Redukcijos naudojant LiAlH4 (LAH)
3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130
h
ttps://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf
Kulkarni, Mahesh R.;
et al. Tetrahidrokarbazolų, kaip dvigubų pERK ir pRb inhibitorių, atradimas. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .
3g Ricci, Antonio
ir kt. Elektronų parametrinio rezonanso (EPR) tyrimas su sukiniu žymėtais kamptotecino dariniais: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį (10.1021/jm101232t ).
Kiti oksimų redukcijos reagentai
3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858.
https://doi.org/10.1002/cber.19841170237
Parsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį 10.1002/cber.19841170237.
3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Sintetiniai pranešimai: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Parsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant DOI numerį 10.1081/SCC-120027707.
3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf
3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf
3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf
C skyrius.
Bendroji vieno etapo įvairių
amfetaminų paruošimo procedūra, naudojant katalizinį hidrinimą.
Dauguma ketonų, įskaitant fenilacetoną (BMK), gali būti tiesiogiai paverčiami atitinkamais pirminiais aminais, naudojant reakciją, vadinamą reduktyviuoju alkilinimu (t. y. reduktyviuoju amininimu). Reakcija apima pradinį amoniako pridėjimą prie karbonilo grupės ir grįžtamąjį nestabilaus imino, kuris nėra išskiriamas, susidarymą. Po to iminas redukuojamas iki amino, naudojant vandenilį, esant katalizatoriui (Raney nikeliui, PtO2 ir t. t.). Antrinio amino susidarymą iš esmės slopina didelis amoniako perteklius. Ankstyvosios procedūros buvo atliekamos labai aukštu slėgiu (~350 atm, ~150oC), o tai yra nepatogu ir labai pavojinga, be to, reikia specialios įrangos.1 Vėlesni pakeitimai leido pasiekti daug mažesnį slėgį ir temperatūrą, todėl reakcija tapo praktiška.2,3 Nors išeiga paprastai būna vidutinė, iš dalies dėl antrinių aminų, kaip šalutinių produktų, susidarymo, reakcija gali būti ekonomiška dideliais mastais. Gautas pirminis aminas valomas distiliuojant sumažintame slėgyje.
Bendroji procedūra iliustruojama fenilacetono (BMK) kataliziniu redukciniu alkilinimu su amoniaku, 5 schema:
5 schema. Bendroji amfetaminų sintezės procedūra, taikant katalitinį redukcinį alkilinimą amoniaku
Privaloma naudoti specialią žemo slėgio hidrinimo įrangą. (Daugelis jų yra lengvai prieinamos, nes naudojamos maisto pramonėje). Be to, aparatą galima sukonstruoti pagal "Organic Syntheses" instrukcijas (su dideliais pakeitimais, naudojant šiuolaikines detales ir medžiagas)4. 5 pav. parodyta kratymo sistema turi būti pakeista galinga magnetine maišykle, o hidrinimo indas turi būti pagamintas iš nemagnetinio nerūdijančiojo plieno (tik nerūdijantiems tirpalams). (Paprastai jis gaminamas iš stiklo). Atkreipkite dėmesį, kad visos operacijos su dujiniu vandeniliu, ypač esant slėgiui, iš esmės yra labai pavojingos daugeliu atžvilgių (pvz., nuotėkis ir sprogstamasis užsidegimas ) . Be to,netinkamai elgiantis su katalizatoriumi, esant sąlyčiui su oru, įvyksta savaiminis užsidegimas. Be to, kaip vandenilio šaltinį privaloma naudoti aukšto slėgio komercines vandenilio talpyklas ir tam skirtus, vandenilio slėgį mažinančius reguliatorius.
5 pav. 5 savos gamybos hidrinimo aparatas
Apibendrinant galima daryti išvadą, kad šis bendrasis metodas yra tinkamas amfetaminui ir jo analogams gaminti, jei yra specializuota hidrinimo įranga. Būtina atlikti kai kuriuos papildomus eksperimentus ir modifikuoti procedūrą, įskaitant katalizatoriaus variantus.
C skyriausliteratūros šaltiniai
1. Organinės sintezės, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068
Atsisiųsti iš svetainės
https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf
2. Elliot R. Alexander
ir kt. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Žemo slėgio redukcinio alkilinimo metodas ketonams paversti pirminiais aminais). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/ja01184a007).
3. R. V. Heinzelmanas. Fiziologiškai aktyvūs antriniai aminai. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilaminas ir susiję junginiai. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/ja01100a043).
4. Org. Synth. CV1P0061. Katalitinio redukavimo aparatas. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.
Parsisiųsti iš svetainės
https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf
D skyrius.
Įvairių amfetaminų gavimas taikant dviejų pakopų Leukarto reakciją
Leukarto reakcija, dar vadinama Leukarto ir Valacho reakcija, apima dviejų etapų procedūrą - redukciją ir hidrolizę, kaip aprašyta toliau. Ši reakcija buvo apžvelgta.1a,1b
Pirmajame etape karboniliniai junginiai (aldehidai arba ketonai) reduktyviai paverčiami atitinkamais formamidais, naudojant tokius reagentus, kaip vandeninis amonio formatas2 , sausas amonio formatas, mišiniai, kurių sudėtyje yra laisvos skruzdžių rūgšties ir (arba) formamido, grynas formamidas ir kt. Formamido ir vandens, o ne amonio formato naudojimas buvo optimizuotas kitiems aminams, išskyrus amfetaminą3.
Antrajame etape gautas formamidas (kuris yra stabilus, bet paprastai neišskiriamas) rūgštiniu būdu hidrolizuojamas iki amino druskos, o laisvasis aminas išskiriamas bazuojant mišinį. Bazinė formamido hidrolizė yra daug lėtesnė ir neturi jokių privalumų, tačiau ją galima naudoti, jei reakcija atliekama plieniniuose reaktoriuose, kurie nėra atsparūs rūgštims.
Egzistuoja daugybė variantų, įskaitant kai kurias naujesnes modifikacijas (pvz., specialūs katalizatoriai4 , mikrobangų spinduliavimas (MW)5 ir t. t.). Tačiau šios naujesnės procedūros, nors ir naudingos bei veiksmingos, praktiškai negali būti taikomos dideliais kiekiais, pvz., >50-100 g. Taip yra dėl katalizatoriaus kainos ir jautrumo orui arba dėl būtinos įrangos, pavyzdžiui, galingų mikrobangų šaltinių, trūkumo. (Tiesioginis galingų, neapsaugotų MW šaltinių poveikis yra labai pavojingas. Nors tai nėra jonizuojančioji spinduliuotė, ji sukelia greitą vidinį įkaitimą, organų pažeidimus ir mirtį).
Klasikinė Leukarto reakcija, taikoma amfetaminui paruošti, parodyta 6 schemoje.
6 schema. Amfetamino paruošimas taikant Leukarto reakciją.
Nors ši reakcija užima daug laiko, yra sudėtinga (apima kelis etapus) ir reikalauja aukštos temperatūros, ji yra ekonomiškai efektyvi ir tinkama gaminti dideliais kiekiais. Be to, nereikia jokios specialios įrangos. Todėl ji plačiai naudojama laboratorijose, daugiausia įvairiems amfetamino analogams (ir daugeliui kitų, nesusijusių pirminių aminų) gaminti, pramonėje, taip pat įvairių grupių, veikiančių už teisinių rėmų ribų.
Apibendrinant galima teigti, kad šis bendrasis metodas gana dažnai taikomas gaminant amfetaminą ir jo analogus, daugiausia pakeistus aromatiniame žiede. Pataisymai ir (arba) papildymai:
Toliau pateiktos pradinės reakcijos schemos antroje dalyje yra klaida, nes vandenilio peroksidas (H2O2), kiek žinoma, niekada nenaudojamas Leukarto procedūroje. Vietoj to, aptariamas reagentas yra druskos rūgštis, t. y. HCl/H2O. Be to, schema gali būti toliau modifikuojama, remiantis 6 schema ir aptarimu pirmiau pateiktame D skyriuje.
Pradinė schema:
D skyriaus nuorodos
1.
Apžvalgos
1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949);
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;
https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Parsisiųsti iš svetainės
1b. Umar, Q.
et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reakcijos 2023, 4, 117-147.
https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (atvira prieiga)
In situ susidaręs amonio formatas
2a. A. W. Ingersoll. α-fenilaminas. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076
h
ttps://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf
R. V. Heinzelmanas. Fiziologiškai aktyvūs antriniai aminai. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilaminas ir susiję junginiai. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant pateiktą DOI numerį (10.1021/ja01100a043).
3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI numeris: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046.
http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (atvira prieiga)
Specialaus katalizatoriaus naudojimas
4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant nurodytą DOI numerį (10.1021/jo0203701).
Mikrobangų spinduliuotės naudojimas
5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (Link Leukarto redukcinės aminizacijos reakcijos atkūrimo naudojant mikrobangų technologiją). Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5
Atsisiųsti iš svetainės
https://sci-hub.se/, naudojant nurodytą DOI numerį (10.1016/0040-4039(96)01865-5).
E skyrius.
Amfetamino (+)S ir (-)R enantiomerų atskyrimas
Preparatyviniu būdu amfetaminas visada gaunamas kaip raceminis mišinys, kuris yra optiškai neaktyvus (sudarytas iš vienodo kiekio
S ir
R enantiomerų). Amfetamino atveju dekstro forma, t. y. (+
)S enantiomeras, labai stipriai stimuliuoja centrinę nervų sistemą (CNS) nei (-
)R enantiomeras ir turi mažesnį šalutinį poveikį.
Kadangi amfetaminas dešimtmečius vartojamas kaip receptinis vaistas (pvz., vaistas "Adderall "1), atsirado poreikis naudoti aktyvesnį enantiomerą, t. y. (+)S amfetaminą. Todėl buvo sukurti veiksmingi enantiomerų atskyrimo metodai. (Tačiau, kad būtų užtikrintas optimalus farmakologinis aktyvumas, "Adderall" sudėtyje yra abu enantiomerai santykiu (+)S / (-)R = 75:25).
Šiuo metu pagrindinis praktinis, didelio masto amfetamino enantiomerų atskyrimo būdas yra frakcinė druskų, gaunamų iš natūraliai gamtoje esančių optiškai aktyvių rūgščių, kristalizacija. (Analogiškai gaunama ir daug kitų optiškai aktyvių aminų, nesusijusių su amfetaminu). Paprastai šios rūgštys yra L-(+) vyno rūgštis ir jos dariniai bei L-(-) obuolių rūgštis. Tačiau paprastai galima išskirti tik vieną gryną aminų enantiomerą, o priešingas aminas gaunamas naudojant priešingą rūgšties enantiomerą, pavyzdžiui, D-(-) vyno rūgštį. Kadangi šios rūgštys natūraliai neegzistuoja, jas pačias reikia enantiozės būdu atskirti, todėl jos yra daug brangesnės. (Pastaraisiais metais pramoniniu požiūriu tapo perspektyvūs įvairūs fermentiniai enantiozės atskyrimai, tačiau jiems reikia kruopščiai parinkti fermentų padermes, reakcijos sąlygas ir t. t., ir jie dažnai netinka paprastam atskyrimui. Tačiau yra žinoma daug paprastų preparavimo pavyzdžių, pvz., aprašytas Vogel2).
Paties amfetamino atveju norimam (+)S amfetaminui (t. y. dekstromamfetaminui) gauti reikia L-(+) vyno rūgšties, o atskyrimas yra palyginti paprastas, kaip išsamiau aprašyta toliau. Reikėtų pažymėti, kad apskritai išeiga nėra didelė - ji svyruoja nuo ~50 iki 60 %, todėl bendra išeiga yra tik ~25 % (jei priešingas enantiomeras atmetamas). Atskirti būtina metamfetaminą, nes levometamfetaminas yra praktiškai neaktyvus, tačiau amfetamino atveju enantioskaidymas ne visada yra privalomas, priklausomai nuo konkretaus junginio ir numatyto naudojimo būdo (kaip pažymėta pirmiau, Adderall yra S/R mišinys santykiu 75/25).
Dekstramfetamino atskyrimas buvo pasiektas prieš kelis dešimtmečius (Temmler, GB 508757, 1939 m.; Nabenhauer, US 2276508, 1942 m. SK&F).3 Panašus atskyrimo metodas, taikant diastereoizomerinių druskų frakcinę kristalizaciją, buvo paskelbtas visai neseniai paskelbtame moksliniame straipsnyje4 ir pateiktas toliau pateiktoje 7 schemoje.
Taip pat pažymėtina, kad enatioseparavimo stebėjimas nėra paprasta procedūra, nors nuo XIX a. ji buvo praktikuojama naudojant rankinius poliarimetrus. (Naudojant poliarimetrus, žinomo junginio enantišvarumą galima apskaičiuoti pagal paprastą lygtį, kuri čia nepateikiama. Tačiau neturi būti kitų optiškai aktyvių junginių). Pastaraisiais metais plačiai naudojami kiti metodai, ypač HPLC įranga su chiralinėmis kolonėlėmis, kurie leidžia nustatyti kitų optiškai aktyvių junginių buvimą. Tačiau įranga yra gana brangi.
View attachment G09DPhZORt.png
7 schema. Raceminio amfetamino atskyrimo į grynus (+)S ir (-)R enantiomerus procedūra.
E skyriaus literatūra
1. https://www.
drugs.com/tips/adderall-patient-tips
2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.
Puslapis: 812.
3. Apskritai patentų tekstus galima nemokamai ir anonimiškai atsisiųsti iš įvairių nacionalinių patentų biurų svetainių. Ypač turtingas yra Vokietijos patentų biuras, kuriame pateikiami milijonai pasaulio šalių patentų. Jei žinomas patento numeris ir šalies kodas (pvz., US2276508), paieška patentų duomenų bazėje yra labai paprasta, taip pat galima atsisiųsti visą tekstą pdf formatu. (Taip pat yra ir išsamesnių paieškos galimybių). Atitinkamas paieškos adresas yra:
DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.
depatisnet.dpma.de
4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analitikas, 2023,148, 1337-1348.
DOI:
https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Atviros prieigos straipsnis).
Išsami amfetamino sintezės ir enantiomerų atskyrimo procedūra pateikiama atskirame faile, papildomoje informacijoje, adresu: https:
//www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (nuoroda taip pat cituojama B skyriuje).
Pastabos apie amfetamino ir jo sintetinių darinių, taip pat kai kurių endogeninių fiziologiškai aktyvių aminų, įskaitant įvairius neuromediatorius, farmakologinį aktyvumą
Išsamų amfetamino farmakologijos pristatymą galima rasti žr. 1. Jis taip pat apima farmakologinį amfetamino, endogeninių katekolaminų, įvairių analogų, taip pat 2-feniletilamino (kurie visi yra labai skirtingi) palyginimą.
Nuorodos į pastabas
1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6
Atsisiųsti iš:
https://libgen.is/ (ir kitų domenų, jei tokių yra) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Ieškokite svetainėje naudodami ISBN
978-1-26-425808-6
1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trisdešimt aštuntasis leidimas. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Išleido Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014
Atsisiųsti iš:
https://libgen.is/(https://libgen.rs/ ir kitų domenų, jei tokių yra
) ir juose esančių veidrodinių nuorodų (kai kurios gali neveikti). Paiešką svetainėje atlikite naudodami ISBN
978-0-85711-139-5 arba "Martindale: The Complete Drug Reference".
