Kanapės žmonijai žinomos jau daugiau kaip 4 tūkst. metų ir naudojamos medicininiais ir rekreaciniais tikslais. Pirmasis kanabinoidas - kanabidiolis buvo atrastas XIX a. pabaigoje, o XX a. pabaigoje buvo atrasti kanabinoidiniai receptoriai (CB1 ir CB2) ir suformuota endokanabinoidinės sistemos sąvoka. Šiandien medicinoje leidžiama vartoti du sintetinius vaistus - dronabinolį ir nabinolį. Marihuana palaipsniui legalizuojama įvairiose pasaulio dalyse. Mokslininkai sužino, kad endokanabinoidai ir jų receptoriai dalyvauja beveik visuose fiziologiniuose ir patologiniuose procesuose. Būtent dėl šios endokanabinoidų sistemos visur esančios sistemos, jos antagonistų naudojimas nutukimu sergantiems pacientams beveik baigėsi. Supaprastinta forma žmogaus organizmo endokanabinoidinę sistemą (ECS) sudaro endokanabinoidai, jų sintezės ir skaidymo fermentai, CB1 ir CB2 receptoriai.
Endokanabinoidai yra polinesočiųjų riebalų rūgščių dariniai, kurie susidaro ląstelėje "pagal poreikį" iš ląstelės membranos fosfolipidų ir veikia autokrininiu arba parakrininiu būdu endokanabinoidų receptorius. Labiausiai ištirti kanabinoidai yra anandamidas (arachidono rūgšties N-etanolamidas, AEA), arachidono rūgšties glicerino eteris arba 2-arachidonoglicerolis (2-AG). Anandamidas susidaro iš N-acetilfosfatidiletanolamino (NAPE) veikiant N-acetiltransferazei ir NAPE-PLD. Šie fermentai randami virškinimo trakte ir centrinėje nervų sistemoje. 2-AG susidaro diacilglicerolio hidrolizės metu DAG-lipazėms alfa ir beta veikiant. Yra ir kitų anandamido ir 2-AG gamybos būdų.
Pagrindiniai endokanabinoidų sistemos receptoriai yra CB1 ir CB2, su kuriais jungiasi ne tik endokanabinoidai, bet ir fitokanabinoidai (Δ9-tetrahidrokanabiolio - pagrindinė marihuanos ir kanabidiolio sudedamoji dalis) bei sintetiniai kanabinoidai (nabilonas). Tačiau kanabinoidai veikia ir kitus receptorius:
CB1R: jie yra smegenyse, atsakingi už antinocicepcinį poveikį, pažinimo funkciją ir atminties sutrikimus. Tai daugiausia presinapsiniai receptoriai šiose centrinės nervų sistemos struktūrose: uoslės svogūnėlyje, smegenų žievėje, pagumburyje, hipokampe, striatume, smegenėlėse. Jų taip pat yra postsinapsinėse membranose, astrocituose. Daug mažesniais kiekiais jų randama širdies raumenyje, kraujagyslėse, virškinimo trakte, lytiniuose organuose, raumenyse, kauluose ir odoje. CB1R yra susiję su Gi ir per PKA kaskadą mažina neuromediatorių išsiskyrimą bei mažina MAPK kelio aktyvumą. Kai kurie CB1R yra susiję su Ca2+ kanalais ir Kir kanalais arba stimuliuoja NOS.
2. CB2: jų daugiausia randama imuninės sistemos ląstelėse ir kraujodaros ląstelėse, taip pat periferinių audinių ląstelėse: kepenyse, endokrininėje kasos dalyje, kauluose, neuronuose ir mikroglijoje. Viena iš jų funkcijų yra citokinų išsiskyrimo slopinimas.
3. Kapsaicino receptorius TRPV1: jį turi pirminiai aferentai ir perivaskuliniai neuronai. Poveikis: vietinė vazodilatacija, prouždegiminis poveikis, kardioprotekcinis ir antihipertenzinis poveikis. Reguliuoja P medžiagos ir genokalcitonino peptido (CGRP) išsiskyrimą.
4. PPAR, su G baltymu susietas 55 receptorius (GPR55), nikotino receptoriai, 5-HT3 ir A2A adenozino receptoriai.
Endokanabinoidai alosteriškai veikia 5-HT2 receptorius, 5-HT3 receptorius, α1-adrenerginius receptorius, M1 ir M4 muskarininius receptorius ir AMPA GLUA1 ir GLUA3 glutamato receptorius. Prisijungimas prie minėtų receptorių tarpininkauja endokanabinoidų poveikiui: analgetiniam; spazmolitiniam; imunosupresiniam; priešuždegiminiam; antialerginiam; raminamajam; norminiam; oreksigeniniam; antiemetiniam; akispūdžio mažinimui; bronchų išsiplėtimui; neuroprotekciniam; priešvėžiniam; antioksidaciniam; tachikardijos ir burnos džiūvimo poveikiui. Anandamido ir 2-AG skilimas vyksta endokanabinoidams pakartotinai patekus į ląstelę ir fermentams juos hidrolizuojant: anandamido - riebalų rūgščių amidų hidrolazė, 2-AG - monoacilglicerolio-lipazė. 2-AG taip pat gali būti oksiduojamas ciklooksigenazės-2, kad susidarytų biologiškai aktyvūs prostaglandinų glicerolio esteriai.
Hiperaktyvi endokanabinoidų sistema gali būti nutukimo ir su juo susijusių ligų ryšys. Hiperaktyvi ECS yra tiek pagumburyje, tiek periferiniuose audiniuose, įskaitant kepenis ir riebalinį audinį. Centrinėje nervų sistemoje endokanabinoidai atlieka retrogradinių neuromoduliatorių funkciją, kuri apima jaudinančių ir slopinančių neurotransmiterių išsiskyrimo slopinimą per presinapsinius CB1 receptorius. Taigi jie moduliuoja neuronų aktyvumą, įskaitant smegenų dalis, atsakingas už energijos balanso reguliavimą: pagumburį, smegenų kamieną, kortikolimbinę sistemą - nukleus accumbens (NAc) ir ventralinę tegmentinę sritį (VTA).
Įrodyta, kad endokanabinoidų oreksigeninis arba anoreksigeninis poveikis priklauso nuo neurono, ant kurio yra presinapsiniai CB1 receptoriai, savybių. Tačiau CB1 receptorių agonistų oreksigeninis poveikis visam organizmui rodo vyraujantį glutamaterginių sinapsių slopinimą. Endokanabinoidai informuoja apie momentinius energijos balanso pokyčius, nes jie sintetinami "pagal poreikį". Jų koncentracija smegenų struktūrose padidėja badavimo metu ir sumažėja, kai patenkinamas maisto poreikis. Tiesioginė AEA ir 2-AG injekcija į žiurkių pagumburį arba NAc padidina maisto ir sacharozės tirpalo suvartojimą dėl nuo CB1R priklausomo mechanizmo. Be to, kanabinoidų sistema reguliuoja apetitą lektino keliu pagumburyje. Leptinas mažina maisto suvartojimą didindamas apetitą mažinančių neuropeptidų išsiskyrimą ir slopindamas alkį skatinančių veiksnių išsiskyrimą. Leptino kiekio sumažėjimas sutampa su endokanabinoidų kiekio padidėjimu pagumburyje. Leptinas slopina endokanabinoidų sintezę, mažina viduląstelinį kalcį ir slopina nuo CB 1 priklausomą neuronų, ekspresuojančių melaniną koncentruojantį hormoną, aktyvaciją šoniniame pagumburyje. Tačiau leptino poveikis pasireiškia tik tada, kai suaktyvėja ECS, priešingu atveju (kai CB1 receptoriaus genas išstumiamas) leptinas pelių apetito nemažina.
Tarp leptino ir gliukokortikoidų yra antagonizmas, susijęs su endokanabinoidų sintezės reguliavimu paraventrikuliniame branduolyje (PVN). Gliukokortikoidai per membraninį receptorių sukelia endokanabinoidų valdomą greitą sinapsinio sužadinimo slopinimą PVN, todėl greitai sumažėja pagumburio hormonų sekrecija. Leptinas blokuoja endokanabinoidų sintezę, kurią sukelia gliukokortikoidai. ECS ir grelinas kartu reguliuoja energijos balansą. Grelino veikimui reikalingas AMPK atsiradimas PVN, kurį sukelia CB1 receptorių aktyvavimas. AEA stimuliuoja grelino sintezę ir sekreciją žiurkių skrandyje. Normalaus svorio žmonėms valgymas dėl malonumo susijęs su padidėjusiu grelino ir 2-AG kiekiu.
Kanabinoidai sustiprina valgymo malonumo pojūtį, didindami dopamino išsiskyrimą NAc. Tikėtina, kad VTA dopaminerginių neuronų aktyvinimą lemia endokanabinoidų poveikis CB1 receptoriams glutamaterginiuose terminaluose, kurie slopina GABAerginius neuronus, išreikštus iš NAc į VTA, ir taip slopina VTA dopaminerginius neuronus. Skonio pojūčiai apdorojami parabrachialiniame branduolyje (PBN) ir solitariniame branduolyje (NTS), kur jie integruojami su signalais iš virškinamojo trakto. Apdorota informacija lemia suvartoto maisto kiekį ir intervalus tarp valgymų. Stimuliuodami CB1 receptorius PBN, endokanabinoidai didina skanaus maisto suvartojimą.
Maisto suvartojimo padidėjimas pasiekiamas padidėjus endokanabinoidų koncentracijai, suaktyvinus CB1 receptorius uoslės žievės aksonų terminaluose ir slopinant grūdėtąsias ląsteles uoslės svogūnėlyje, todėl padidėja jautrumas maloniems kvapams. Endokanabinoidų receptoriai kolokailizuojasi su saldžiųjų receptoriais liežuvio papilvose ir sustiprina saldaus maisto malonumą. Nėra įrodymų, kad endokanabinoidų poveikis skoniui ir kvapui turi įtakos nutukimo patogenezei. CB1 receptorių reguliacijos padidėjimas pastebimas ir nutukimo patogenezėje. Įdomu tai, kad CB1 receptorių nukautuotos pelės yra atsparios alimentiniam nutukimui. Jų padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas, padidėjusi lipidų oksidacija ir termogenezė; padidėjęs endokanabinoidų kiekis plazmoje ir seilėse. Nustatyta, kad endokanabinoidų kiekis plazmoje yra padidėjęs nutukimu ir 2 tipo diabetu sergantiems pacientams ir koreliuoja su atsparumo insulinui laipsniu, kūno masės indeksu, juosmens apimtimi ir visceralinių riebalų mase. Siūloma šias vertes naudoti kaip riebalų baltymo pasiskirstymo ir atsparumo insulinui žymenis prognozuojant atsaką į gydymą. Tačiau iki klinikinio taikymo dar toli: endokanabinoidų koncentracijos išskyrimo ir matavimo metodai nėra standartizuoti, nenustatyti referenciniai lygiai ir amžiaus, lyties bei esamų ligų ryšys su jų reikšmėmis.
Kanabinoidų sistemos hiperaktyvacija pasireiškia energijos apykaitos pokyčiais įvairiuose organuose:
1. CB1 receptorių aktyvavimas izoliuotuose pelių adipocituose lemia riebalų rūgščių sintazės ir lipoproteinų lipazės stimuliavimą ir AMPK slopinimą. Padidėja adipocitų diferenciacijos (PPAR) genų raiška, sutrinka mitochondrijų biogenezė;
2. CB1 receptorių aktyvinimas hepatocituose lemia AMPK fosforilinimo ir jos aktyvumo sumažėjimą. Padidėja acetil-CoA-karboksilazės-1 (ACC1) ir riebalų rūgščių sintazės (FAS) ekspresija, padidėja de novo riebalų rūgščių sintezė ir vystosi kepenų steatozė. Vyksta insulino receptorių substrato (IRS) slopinamojo fosforilinimo padidėjimas ir insulino aktyvuotos baltymų kinazės B (PKB) slopinamasis defosforilinimas, po to prasideda endoplazminio tinklo stresas. Įrodyta, kad CB2 receptorius dalyvauja kepenų steatozės patogenezėje;
3. CB1 receptorių aktyvinimas skeleto raumenyse slopina gliukozės ir riebalų rūgščių oksidaciją bei mitochondrijų biogenezę, mažina bazinį ir nuo insulino priklausomą gliukozės pernešimą, mažina audinių jautrumą insulinui PI3-kinazės/PKB ir Raf-MEK1/2-ERK1/2 keliais, o tai gali sukelti atsparumą insulinui;
4. CB1R aktyvinimas kasos beta ląstelėse pritraukia židininės adhezijos kinazes (FAK). Dėl jos veikimo atsistato citoskeletas; įvyksta pūslelių su insulinu egzocitozė, prasideda beta ląstelių apoptozė ir skatinama makrofagų infiltracija į saleles bei uždegimas, lemiantis 2 tipo cukrinį diabetą.
Metabolizmo sutrikimo ir nutukimo gydymas mažinant kanabinoidų sistemos tonusą.
Siekiant sumažinti nutukusių pacientų ECS aktyvumą, siūloma naudoti ECS antagonistus ir keisti gyvenimo būdą:
1. Neselektyvūs CB1 receptorių blokatoriai;
2. Selektyvūs periferinių CB1 receptorių blokatoriai ("2p junginys", "10q junginys");
3. Alosteriniai CB1 receptorių antagonistai (hemopresinas, pregnenolonas, ORG27569 ir PSNCBAM-1).
4. Neutralūs agonistai (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 receptorių agonistai (JWH-133, JWH-015);
6. Neselektyvūs CB1 ir CB2 receptorių agonistai (URB447);
7. Kitų receptorių (TRPV1, GPR55) moduliatoriai;
8. Enzimų, dalyvaujančių endokanabinoidų sintezėje, inhibitoriai;
9. Mityba, kurioje yra daug omega-3 ir omega-6 riebalų rūgščių.
Pirmasis klinikiniais tyrimais patvirtintas CB1R blokatorius, naudotas nutukimui gydyti, buvo rimonabantas (SR141716A). Europoje jis nuo 2006 m. buvo parduodamas pavadinimu Acomplia. Jis dažnai vadinamas CB1R antagonistu, tačiau iš tikrųjų yra atvirkštinis agonistas. Daugiašalių klinikinių rimonabanto tyrimų su nutukusiais pacientais (Rimonabant in Obesity, RIO), t. y. RIO-Lipids, RIO-Europa, RIONorth America ir RIO-Diabetes, duomenys rodo rimonabanto veiksmingumą mažinant svorį ir širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnius. Pastarąjį poveikį lemia adiponektino, DTL, trigliceridų ir HbA1c kiekio normalizavimas diabetu sergantiems pacientams.
Ilgalaikis gydymas rimonabantu atstatė ląstelių jautrumą insulinui, normalizavo riebalinių ląstelių dydį ir jų pasiskirstymą organizme, neleido kauptis visceraliniams riebalams ir sumažino poodinių riebalų kiekį, sumažino kūno svorį, nepriklausomai nuo maisto suvartojimo sumažėjimo. Pastebėto poveikio mechanizmai dar nėra aiškūs. Vienas iš jų gali būti adiponektino genų raiškos visceraliniuose riebaluose ir adiponektino koncentracijos plazmoje padidėjimas gydymo rimonabantu metu. Kepenyse padidėja adiponektino 1 ir 2 receptorių aktyvumas. Hepatoprotekcinis rimonabanto poveikis taip pat pasireiškia padidėjusia riebalų oksidacija kepenyse ir sumažėjusiu uždegimu, dėl kurio sumažėja riebalų kaupimasis kepenyse.
Kasos salelių beta ląstelėse išreikštų CB1 receptorių blokada skatino jų proliferaciją ir didino ląstelių dydį, mažino uždegiminį atsaką ir lėmė gliukozės kiekio normalizavimą bei jautrumo insulinui atkūrimą. Farmakologinė CB1 blokada veiksminga tik esant ECS hiperaktyvumui ir insulino hipersekrecijai. CB1 receptorių blokada baltuosiuose adipocituose in vitro stimuliuoja mitochondrijų biogenezę dėl padidėjusios endotelio NOS raiškos, mažina riebalų rūgščių sintezę ir trigliceridų kaupimąsi bei sukelia baltųjų riebalų transdiferenciaciją į ruduosius, pasižyminčią padidėjusia atsijungiančio baltymo-1 (UCP-1), alfa-koaktyvatoriaus PPAR-gama (PGC-1) ir AMPK aktyvumo raiška.
CB1 receptorių blokada ruduosiuose adipocituose sustiprina audinių kvėpavimo sutrikimus. Tačiau in vivo įrodyta, kad ECS reguliuoja lipogenezę ir lipolizę baltajame riebaliniame audinyje ne audinių, o simpatinės nervų sistemos lygmeniu. Per valandą pasiekiamas rimonabanto hipofaginis poveikis priklauso nuo simpatinės nervų sistemos aktyvumo ir išnyksta skyrus beta adrenoblokatorių. Kartu išnyksta ir neurologinis bei psichiatrinis šalutinis poveikis -baimė, nerimas. 2008 m. Acomplia buvo pašalintas iš Europos rinkų, nes buvo siejamas su savižudišku elgesiu, depresija, traukuliais ir sukėlė penkis mirties atvejus Jungtinėje Karalystėje. Kitų CB1 receptorių antagonistų (taranabanto, surinabanto, ibipinabanto) klinikiniai tyrimai buvo nutraukti 2-3 fazėje 2008-2012 m.
Tyrimų dėmesio centre atsidūrė periferiniai CB1R blokatoriai, alosteriniai inhibitoriai, neutralūs agonistai, endokanabinoidų sintezės inhibitoriai, jų skilimo stimuliatoriai, kitų receptorių moduliatoriai ir mitybos apribojimai. Nė vienas iš galimų vaistų dar nebuvo išbandytas su žmonėmis, nors visi jie parodė tam tikrą veiksmingumą tiriant nutukimo modelius su gyvūnais. Daug riebalų turinti dieta padidina anandamido kiekį pelių kepenyse, o panaši dieta su dideliu kiekiu omega-3 riebalų rūgščių (esančių žuvų taukuose) sumažina 2-AG kiekį paršelių smegenyse. Žiurkėms, vartojančioms daug linolo rūgšties ("vakarietiška dieta"), padidėja 2-AG ir anandamido kiekis plonosiose žarnose. Tačiau klinikinių tyrimų metu, vartojant tokį patį kalorijų kiekį mažai ir daug riebalų turinčių dietų, endokanabinoidų koncentracija plazmoje nepakito. Dieta, praturtinta polinesočiosiomis riebalų rūgštimis, nesumažino nutukusių pacientų svorio, tačiau pagerino lipidų profilį pacientams, sergantiems hipercholesterolemija.
Last edited by a moderator: