Karfentanilio sintezė
"Pavyzdžiui, karfentanilis yra maždaug 4000 kartų stipresnis už heroiną ir turi itin palankų terapinį indeksą [...]. Taigi per lengvą dviejų chemikų darbo savaitę galima gauti 1 (vieną) kilogramą karfentanilio, kuris prilygtų keturioms metrinėms tonoms gryno heroino".
Į 102 dalių fenetil-piperidono-4, 47 dalių anilino ir 370 dalių acto rūgšties mišinį lašinant lašais įpilama 36 dalių KCN tirpalo 100 dalių vandens 35-45 °C temperatūroje (egzoterminė reakcija). Po to, kai reakcija baigiama, aušinimo vonia nuimama ir visa tai maišoma 20 val. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas į 650 dalių amonio hidroksido ir įdedama 500 dalių smulkinto ledo. Mišinys ekstrahuojamas chloroformu. Organinis ekstraktas išdžiovinamas virš kalio karbonato, filtruojamas ir išgarinamas. Tirpalas (kietoji medžiaga) buvo tritūruotas diizopropyleteriu (DIPE). Palaikius RT temperatūroje, gautas 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidinas (I); mp 120-121 °C.
Į 4500 dalių konc. H2SO4 porcijomis įmaišoma 710 dalių (I), išlaikant T žemesnę nei 25 C. Baigus maišyti, maišymas tęsiamas per naktį RT temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas ant 10 000 dalių smulkinto ledo ir 3600 dalių amonio hidroksido mišinio. Produktas ekstrahuotas chloroformu, ekstraktas išdžiovintas, filtruotas ir išgarintas. Likutis išmaišytas 140 dalių DIPE, atšaldytas, produktas nufiltruotas ir išdžiovintas, gaunant 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarboksamidą (II), mp 182,5 °C
105 dalių (II), 53,7 dalių KOH ir 275 dalių etilenglikolio mišinys maišomas ir refliuksuojamas 20 val. Atvėsęs RM užpilamas 1000 dalių vandens ir visa tai filtruojama. Filtratas stipriai parūgštinamas HCl tirpalu, kol susidariusios nuosėdos patenka į tirpalą. Tada tirpalas stipriai šarminamas NaOH tirpalu (egzoterminis rxn) ir karštas filtruojamas.Natrio druskai leidžiama išsikristalizuoti iš filtrato. Ji nufiltruojama ir iš naujo išfiltruojama iš vandens, gaunama 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarboksirūgštis, natrio druska (III), mp >300 °C (dec)
62,3 dalių (III) tirpalo 340 dalių HMPA (heksametilfosforo triamido, galima pakeisti DMSO) maišoma ir kaitinama iki 100 °C. Atvėsus iki 10 °C, lašiniu būdu įlašinama 28,4 dalys jodometano (šiek tiek egzoterminė reakcija). Baigus reakciją, maišymas tęsiamas 24 val. Tada reakcijos mišinys supilamas į vandenį (800 dalių) ir produktas ekstrahuojamas toluenu. Ekstraktas nuplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, filtruojamas ir išgarinamas. Riebi liekana sukietėja tritruojant DIPA, gaunamas metilo 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinkarboksilatas (IV), mp 94,9 C.
33,8 dalių (IV) ir 100 dalių propiono anhidrido mišinys maišomas ir refliuksuojamas 6,5 val. Reakcijos mišinys per naktį maišant atvėsinamas iki RT ir išpilamas ant ledinio vandens. Produktas ekstrahuojamas toluenu, ekstraktas nuplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, filtruojamas ir išgarinamas. Likutis paverčiamas citrato druska IPA ir dietileteryje. Aliejinė druska trituojama IPA ir eterio mišinyje, kietasis produktas filtruojamas ir du kartus rekristalizuojamas iš pradžių iš IPA, paskui iš acetono, džiovinamas vakuume 100 C temperatūroje, gaunamas karfentanilio citratas, mp 151-154 °C. Oksalato druskos ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, tai reiškia, kad 100 kg kūno reikia tik 0,06 mg.
FYI, 3-metilfentanilio (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) sintezė pateikta J. Med. Chem. vol. 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Į maišomą 127 g (0,625 molo) 1-(beta-fenetil)-4-piperidono ir 87,1 g (0,935 molo) anilino tirpalą, esantį 635 ml ledinės acto rūgšties, 25°-30 °C temperatūroje, lėtai įpilta 60,5 g (0,929 molo) kalio cianido tirpalo 181 ml vandens. Po 45 valandų maišymo kambario temperatūroje reakcijos mišinys buvo supiltas į 900 g ledo ir 1610 mL koncentruoto amonio hidroksido mišinį, maišant dvi valandas, per kurias nusėdo rudos spalvos kietosios medžiagos nuosėdos. Kietoji medžiaga buvo filtruota ir nuplauta vandeniu. Rekristalizuojant iš izopropanolio iš viso gauta 125 g (66 % išeiga) produkto, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidino karbonitrilo, rusvų kristalų pavidalu, m.p. 119°-120 °C.
Skruzdžių rūgštis (600 ml) buvo įpilta į 600 ml acto anhidrido tokiu greičiu, kad mišinio temperatūra neviršytų 42 °C. Į šį tirpalą 5-10 °C temperatūroje maišant buvo pridėta 119 g (0,39 molio) 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidino karbonitrilo. Pastovėjęs kambario temperatūroje per naktį, reakcijos mišinys buvo supiltas į ledinį vandenį ir praskiestu natrio hidroksido tirpalu pašarmintas iki pH 7,4, kurio metu nusėdo rusva kieta medžiaga. Kietasis kūnas buvo filtruotas ir nuplautas vandeniu. Rekristalizuojant iš metanolio gauta 100,4 g (77,3 % išeiga) produkto 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilamino)-piperidino karbonitrilo baltų kristalų pavidalu, m.p. 136-138 °C.
Į 100 g (0,30 molo) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N- fenilamino)-piperidino karbonitrilo m 1,0 l bevandenio metanolio suspensiją lėtai įpilta 670 g (18,4 molo) vandenilio chlorido tirpalo 2,0 l bevandenio metanolio 3-10 °C temperatūroje. Gautas geltonas tirpalas buvo refliuksuojamas dvi valandas, po to metanoliui leista distiliuotis, kol per kitas tris valandas buvo surinkta 1,7 L. Per tą laiką nusėdo balta kieta medžiaga. Reakcijos mišinys buvo atvėsintas ir filtruotas, gaunant 79 g (64,2 % išeiga) produkto, metil-1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidineimidato dihidrochlorido, baltos kietos medžiagos, m.p. 196-198 °C (dec).
79 g (0,19 molio) metil-1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidineimidato dihidrochlorido suspensija 675 ml vandens buvo pašarminta iki pH 9 praskiestu natrio hidroksido tirpalu. Kietosios medžiagos buvo filtruotos ir nuplautos vandeniu. Kietoji masė išdžiovinta vakuuminiame eksikatoriuje ir gauta 61,5 g (98,8 % išeiga) produkto, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)-piperidin-karboksamido, baltos spalvos kietosios medžiagos, kurios masė 181-183°.
28,4 g (0,088 molo) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidino karboksamido ir 17 g kalio hidroksido tirpalas 114 ml etilenglikolio buvo paliktas 3 valandas refliuksuoti. Reakcijos mišinys buvo supiltas į 228 ml ledinio vandens ir parūgštintas iki pH 6-6,5 koncentruota druskos rūgštimi, kurios metu nusėdo rusva kieta medžiaga. Kietoji medžiaga buvo filtruota ir nuplauta šaltu vandeniu. Kietasis kūnas suspenduotas benzene, o vanduo pašalintas azeotropinės distiliacijos būdu. Mišinys buvo atvėsintas ir filtruotas, gaunant 28 g (98,3 % išeiga) produkto, 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinkarboksirūgšties, kaip baltą kietą medžiagą, m.p. 254-255 °C (dec).
Į maišomą 25,6 g (0,079 molo) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinkarboksirūgšties suspensiją 95 ml bevandenio metanolio lėtai buvo pilama koncentruota sieros rūgštis (12 ml). Gautas tirpalas buvo refliuksuojamas iš viso 73 valandas. Reakcijos mišinys buvo atšaldytas ir supiltas į 1 L ledinio vandens, po kurio nusėdo gumbuota ruda kieta medžiaga. Mišinys buvo pašarmintas iki pH 7,4 praskiestu natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuotas metileno chloridu. Ekstraktai buvo išdžiovinti virš magnio sulfato ir išgarinti, gaunant 21 g neapdoroto produkto, kuris buvo perkristalizuotas iš N-heksano ir gauta 19,0 g (71,1 % išeiga) norimo produkto, metil-1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidino karboksilato, kaip balti kristalai, m.p. 92-93 °C.
10,0 g (0,03 molo) metilo 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidino karboksilato ir 100 g (0,77 molo) propiono anhidrido mišinys 6 valandas buvo kaitinamas iki grįžtamojo atoslūgio temperatūros. Po to didžioji propiono anhidrido dalis buvo pašalinta distiliuojant sumažintame slėgyje. Likutis buvo ištirpintas maždaug 100 ml ledinio vandens ir amonio hidroksidu susmulkintas iki pH 8. Mišinys ekstrahuotas chloroformu, ekstraktai išdžiovinti virš magnio sulfato ir išgarinti sumažintu slėgiu. Likutis, kuris svėrė apie 12 g, buvo ištirpintas 50 ml izopropanolio ir apdorotas 3,8 g (0,03 molio) oksalo rūgšties, ištirpintos 50 ml izopropanolio, tirpalu. Produktas buvo paliktas kristalizuotis per naktį kambario temperatūroje. Išfiltravus ir išdžiovinus gauta 12,2 g (85 % išeiga) karfentanilio oksalato arba metilo 1-(beta-fenetil)-(N- propionil-N-fenilamino)-4-piperidino karboksilato oksalato, m.p. 183-185 °C.
