Įvadas
Pateiktame darbe atskleista klonazolamo ( dar vadinamo klonitrazolamu; 6-(2-(2-chlorfenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinu) sintezės galimybė. Šis sintezės būdas leidžia padidinti reakcijos mastą ir reakcijos išeigą. Nereikia naudoti sudėtingų laboratorinių metodų ar brangių stiklinių indų. Tačiau reikia rasti gana neįprastų reagentų ir su jais elgtis atsargiai.
Įranga ir stikliniai indai.
- Kriaušės formos kolbos su apvaliu dugnu 20 ml X2;
- TLC rinkinys (pasirinktinai);
- Šildoma magnetinėmaišyklė;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- Laboratorinės svarstyklės (tinka nuo 0,01 iki 100 g);
- Pastero pipetės;
- Aspiratorius su vandens srove (neprivalomas);
- Buchnerio kolba ir piltuvėlis (arba mažas Schott filtras);
- Įprastas piltuvėlis;
- Filtravimo popierius;
- grįžtamasis kondensatorius (mažas);
- 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Stiklinė lazdelė;
- 10 ml ir 100 ml matavimo cilindras;
- Atskiriamieji piltuvėliai 50 ml X2;
- Rotacinis garintuvas (neprivalomas);
- Vandens ir aliejaus vonia.
Reagentai:
- 2-Amino-2′-chlor-5-nitrobenzofenonas 1,66 g, 6 mmol;
- 2-chlor-1,1,1,1-trietoksietanas 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ledinė acto rūgštis 378 mkL;
- Toluenas 5 mL;
- Natrio bikarbonatas (Na2CO3) ~50 g;
- Bevandenis magnio sulfatas (MgSO4) ~50 g;
- acetonas 60 mL;
- Natrio jodidas (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Dichlormetanas (CH2Cl2) ~50 ml;
- Distiliuotas vanduo, ~1 l;
- Natrio tiosulfatas (Na2S2O3) 2 g;
- Etanolis (EtOH) 60 ml;
- Natrio azidas (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- etilacetatas (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofuranas 30 mL;
- Trifenilfosfinas 1,89 g, 2,4 mmol;
- Heksanas ~100 mL;
- Acetilhidrazinas (acetilhidrazidas), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanolis, 3 mL + ~50 mL;
- terc-butilmetil eteris, ~50 mL.
Lydymosi temperatūra: 229 °C - 231 °C;
Molekulinė masė: 353,77 g/mol;
Tankis: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 33887-02-4.
Procedūra
5-(2-(2-chlorfenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinas2-amino-2′-chlor-5-nitrobenzofenono (1,66 g, 6 mmol), 2-chlor-1,1,1,1-trietoksietano (1,38 g, 6,9 mmol), ledinės acto rūgšties (360 μl) ir tolueno (5 ml) mišinys buvo refliuksuojamas 6 valandas 20 ml kriaušės formos kolboje su apvaliu dugnu. Atvėsus iki kambario temperatūros, mišinys buvo padalytas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio natrio bikarbonato. Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas (bevandenis magnio sulfatas) ir pašalintos lakiosios medžiagos, gaunant rudą aliejų, kuris buvo ištirpintas acetone (60 ml).
Įpilta natrio jodido (1,35 g, 9 mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje 5 valandas, po to išgarintas iki sausumo. Likutis buvo padalytas tarp dichlormetano ir vandens (su nedideliu kiekiu natrio tiosulfato). Organinis sluoksnis buvo surinktas ir išdžiovintas (bevandenis magnio sulfatas). Pašalinus tirpiklį gautas rudas aliejus (2,62 g).
Jis buvo ištirpintas etanolyje (60 ml) ir pridėta natrio azido (780 mg, 12 mmol). Mišinys buvo maišomas per naktį kambario temperatūroje, po to vakuume koncentruotas iki nedidelio tūrio. Likutis buvo padalytas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis buvo surinktas ir išgarintas, gaunant rudą aliejų (2,36 g), kuris buvo ištirpintas tetrahidrofurane (30 ml).
Įpilta vandens (600 μl) ir trifenilfosfino (1,89 g, 2,4 mmol), mišinys maišytas per naktį kambario temperatūroje. Mišinys buvo išgarintas iki sausumo ir gautas rudas aliejus (3,76 g). Dalis šio aliejaus (960 mg) buvo išgryninta preparatyviąja plonasluoksne chromatografija (TLC) (silikagelis, 2 mm; heksanas ir etilacetatas, 7/3), gaunant šviesiai geltonus miltelius (158 mg): m.p. 119 °C-121 °C.
6-(2-(2-chlorfenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinas (klonazolamas)
5-(2-chlorfenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepino (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazino (acetilhidrazidas, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) ir ledinės acto rūgšties (18 μl) metanolyje (3 ml) buvo maišomas 48 valandas kambario temperatūroje.
5-(2-chlorfenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepino (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazino (acetilhidrazidas, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) ir ledinės acto rūgšties (18 μl) metanolyje (3 ml) buvo maišomas 48 valandas kambario temperatūroje.
Lakiosios medžiagos buvo pašalintos vakuume, o likutis trituruotas metilterc-butilo eteriu, gaunant geltonus miltelius (99 mg). Šis buvo kaitinamas (smėlio vonioje 225 °C temperatūroje) 10 min. esant sumažintam slėgiui, kad susidarytų geltoni milteliai. Jis buvo išgrynintas preparatyviniu TLC (silikagelis, 2 mm; etilacetatas/metanolis, 9/1) ir tritūruotas terc-butilmetil eteriu, gaunant beveik bespalvę kietą medžiagą (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: