Įvadas
Šioje apžvalgoje apžvelgiami sintetinių kanabinoidinių junginių sintezės keliai ir farmakologija. Sintetiniai kanabinoidai yra naujų psichoaktyviųjų medžiagų, veikiančių kaip kanabinoidinių receptorių agonistai, klasė. Ši junginių klasė yra struktūriškai įvairi ir sparčiai kinta, o per pastarąjį dešimtmetį buvo sukurtos kelių kartų molekulės. Sintetinių kanabinoidų struktūrinę įvairovę palaiko plati cheminė erdvė, kurią gali išnaudoti slapti chemikai, ir skatina pastangos neatsilikti nuo teisinio spaudimo.
Kas yra sintetiniai kanabinoidai
Kanapėse yra daugybė junginių, vadinamų "kanabinoidais". Juos augalas gamina natūraliai, o svarbiausias iš jų yra tetrahidrokanabinolis, arba THC. Tai pagrindinis kanapių junginys, lemiantis narkotikų poveikį. Kanapėse esantys kanabinoidai veikia kanabinoidų receptorius; jie būna dviejų rūšių - CB1 ir CB2 receptoriai. CB1 receptorių daugiausia yra smegenyse, ir būtent kanabinoidų sąveika su šiais receptoriais lemia psichologinį poveikį. CB2 receptoriai daugiausia randami imuninėje sistemoje ir iš dalies yra atsakingi už priešuždegiminį ir galimą gydomąjį kanapių poveikį (nors kai kuriais atvejais jį lemia ir sąveika su CB1 receptoriais).
Kodėl mes apskritai turime receptorių, kuriuos gali suaktyvinti kanapėse esančios cheminės medžiagos? Kanabinoidų receptorius paprastai suaktyvina vadinamieji endogeniniai kanabinoidai, kitaip tariant, kanabinoidinės cheminės medžiagos, kurias gaminame savo organizme. Vienas iš jų yra anandamidas - neurotransmiteris, kuris atlieka daugybę funkcijų, įskaitant skausmo, apetito ir atminties funkcijas. Endogeninių kanabinoidų vaidmens tyrimai vis dar tęsiami - jie buvo atrasti tik ištyrus THC poveikį organizmui, todėl ši cheminių medžiagų klasė ir receptoriai pavadinti kanapių vardu.
Sintetiniai kanabinoidai - tai junginių klasė, iš pradžių susintetinta siekiant toliau tirti kanabinoidų receptorius ir galimą kanapių naudą medicinoje. Nė vieno iš jų nėra natūraliai randama kanapėse - visi jie yra laboratorinės sintezės produktas. Darbas su jais pradėtas XX a. septintajame dešimtmetyje ir iš pradžių jie buvo struktūriškai panašūs į THC. Tačiau nuo to laiko buvo susintetinta daug įvairių junginių, kurių struktūra gerokai skiriasi nuo THC struktūros. Visus juos vienija sąveika su kanabinoidų receptoriais.
. Sintetinius kanabinoidus galima grupuoti įvairiai. Kai kuriuose tyrimuose jie skirstomi į tris labai plačias kategorijas: klasikiniai kanabinoidai, kurie struktūriškai panašūs į THC; aminoalkilindolai - didžiausia grupė, kurią galima suskirstyti į tolesnes subkategorijas; ir neklasikiniai kanabinoidai, kuriems priskiriami tokie junginiai kaip cikloheksilfenoliai. Kitose klasifikavimo sistemose naudojamos septynios ar daugiau grupių, kurios struktūriškai yra labiau specifinės. Problema yra ta, kad daug naujų ir skirtingų sintetinių kanabinoidų, gaminamų tiek moksliniams tyrimams, tiek neteisėtam naudojimui, yra ta, kad kai kuriais atvejais jų neįmanoma suskirstyti į kategorijas pagal kai kurias iš šių sistemų, todėl kai kurie mokslininkai siūlo juos skirstyti pagal biologinį aktyvumą.
Veikimo būdo požiūriu natūralūs kanabinoidai, tokie kaip THC, ir sintetiniai kanabinoidai skiriasi nežymiai. Nors jie veikia tuos pačius kanabinoidų receptorius, THC yra tik dalinis agonistas, o sintetiniai kanabinoidai yra visiški agonistai. Nesusipažinusiems su šiais terminais juos reikės šiek tiek paaiškinti. Agonistas yra molekulė, kuri prisijungia prie receptoriaus ir jį suaktyvina; tačiau dalinis agonistas nesukelia maksimalaus atsako, o visiškas agonistas - gali. Tai, kad sintetiniai kanabinoidai yra visiški agonistai, reiškia, kad jų stiprumas, palyginti su THC, yra didesnis; tyrimai su gyvūnais rodo, kad jų stiprumas gali būti nuo 2 iki 100 kartų didesnis nei THC.
Pirmą kartą apie sintetinių kanabinoidų išskyrimą iš "spice" pranešta 2008 m., tačiau pranešimai apie jų naudojimą "legaliuose narkotikuose" pasirodė anksčiau. Kadangi daugelyje šalių kanapės priskiriamos prie nelegalių narkotikų, šie sintetiniai kanabinoidai gali atrodyti patrauklus pakaitalas daugeliui būsimų kanapių rūkalių. Patys sintetiniai kanabinoidai yra kietos medžiagos, tačiau jie ištirpinami tirpikliuose ir užpurškiami ant džiovintų žolių, kurias vėliau galima rūkyti.
Sintetiniai kanabinoidai - tai junginių klasė, iš pradžių susintetinta siekiant toliau tirti kanabinoidų receptorius ir galimą kanapių naudą medicinoje. Nė vieno iš jų nėra natūraliai randama kanapėse - visi jie yra laboratorinės sintezės produktas. Darbas su jais pradėtas XX a. septintajame dešimtmetyje ir iš pradžių jie buvo struktūriškai panašūs į THC. Tačiau nuo to laiko buvo susintetinta daug įvairių junginių, kurių struktūra gerokai skiriasi nuo THC struktūros. Visus juos vienija sąveika su kanabinoidų receptoriais.
. Sintetinius kanabinoidus galima grupuoti įvairiai. Kai kuriuose tyrimuose jie skirstomi į tris labai plačias kategorijas: klasikiniai kanabinoidai, kurie struktūriškai panašūs į THC; aminoalkilindolai - didžiausia grupė, kurią galima suskirstyti į tolesnes subkategorijas; ir neklasikiniai kanabinoidai, kuriems priskiriami tokie junginiai kaip cikloheksilfenoliai. Kitose klasifikavimo sistemose naudojamos septynios ar daugiau grupių, kurios struktūriškai yra labiau specifinės. Problema yra ta, kad daug naujų ir skirtingų sintetinių kanabinoidų, gaminamų tiek moksliniams tyrimams, tiek neteisėtam naudojimui, yra ta, kad kai kuriais atvejais jų neįmanoma suskirstyti į kategorijas pagal kai kurias iš šių sistemų, todėl kai kurie mokslininkai siūlo juos skirstyti pagal biologinį aktyvumą.
Veikimo būdo požiūriu natūralūs kanabinoidai, tokie kaip THC, ir sintetiniai kanabinoidai skiriasi nežymiai. Nors jie veikia tuos pačius kanabinoidų receptorius, THC yra tik dalinis agonistas, o sintetiniai kanabinoidai yra visiški agonistai. Nesusipažinusiems su šiais terminais juos reikės šiek tiek paaiškinti. Agonistas yra molekulė, kuri prisijungia prie receptoriaus ir jį suaktyvina; tačiau dalinis agonistas nesukelia maksimalaus atsako, o visiškas agonistas - gali. Tai, kad sintetiniai kanabinoidai yra visiški agonistai, reiškia, kad jų stiprumas, palyginti su THC, yra didesnis; tyrimai su gyvūnais rodo, kad jų stiprumas gali būti nuo 2 iki 100 kartų didesnis nei THC.
Pirmą kartą apie sintetinių kanabinoidų išskyrimą iš "spice" pranešta 2008 m., tačiau pranešimai apie jų naudojimą "legaliuose narkotikuose" pasirodė anksčiau. Kadangi daugelyje šalių kanapės priskiriamos prie nelegalių narkotikų, šie sintetiniai kanabinoidai gali atrodyti patrauklus pakaitalas daugeliui būsimų kanapių rūkalių. Patys sintetiniai kanabinoidai yra kietos medžiagos, tačiau jie ištirpinami tirpikliuose ir užpurškiami ant džiovintų žolių, kurias vėliau galima rūkyti.
Sintezės būdai
Dauguma sintetinių kanabinoidų sintetinami pagal bendrąjį principą: šerdis + susietas pasėlis su linkeriu + uodega. Paprasčiausias suprantamas pavyzdys yra JWH-018 sintezė: indolas + 1-benzoilchloridas + 1-bromopentilas. Toliau pateikiama sintezės schema su spalvomis pažymėtomis grupėmis.
Gana paprasti sintezės būdai leidžia sukurti alternatyvius sintetinius kanabinoidus, turinčius tam tikrą afinitetą CB1 receptoriams (CB1R).
Bendra sintetinių kanabinoidų struktūrinė informacija su JWH-018 pavyzdžiu, kuriame punktyrinėmis linijomis pažymėtos jungtys.
Pereinant prie atskiros šios alkilindolo skeveldros dalies, buvo tiriami junginiai su metoksi, alkilo ir halogeno pakaitais aplink naftilo žiedą. Šie analogai paskatino pastebėti, kad papildymai į steriliai kliudomas žiedo vietas netoleruojami, o į laisvai prieinamas vietas pridėtos grupės toleruojamos, o kartais net pagerina aktyvumą. In silico taip pat pastebėtos daugialypės aromatinės sąveikos tarp didelio giminingumo CB1R ligandų ir CB1R 3-6 transmembraninių domenų, kuriuose gausu tirozino, fenilalanino ir triptofano liekanų. Be to, keli junginiai, naudoti atliekant šiuos dokavimo tyrimus, buvo JWH serijos analogai, kuriuose specialiai trūko karbonilo deguonies, tačiau jie vis tiek išlaikė CB1R aktyvumą, o tai paneigia pagrindinį trijų taškų teorijos principą ir patvirtina π-stacking interpretaciją. Vis dėlto ši π-taškinė CB1R agonistų jungimosi teorija, kurios pakako paaiškinti naftoilindolo SCB afinitetui, negalėjo paaiškinti vėlesnių SCB kartų. Tarp jų - karboksamidai, kuriuose naftoilo grupė pakeista nearomatiniu valino dariniu. Vėliau buvo atlikta daug SAR tyrimų, siekiant nustatyti šių platesnių skeveldros pokyčių poveikį CB1R giminingumui, įskaitant indolo branduolio pakeitimą artimai susijusiu indazolu, valinamido šoninės grandinės pakeitimą, galinio karboksamido pakeitimą metilo esteriu ir galinio N-alkilo grandinės galo fluorinimą. Patvirtinant šį įvairovės toleruojamą SAR, iki šiol yra šimtai žinomų SCB junginių, identifikuotų iš konfiskuotų produktų, išaiškinta dešimtys naujų struktūrinių pakeitimų, kurie nesumažina CB1R aktyvumo ir kartu yra sunkiau aptinkami. Po šios plėtros taip pat tapo daug sunkiau lengvai apibendrinti SAR struktūrą visiems žinomiems SCB. Vis dėlto, remiantis prototipiniais naftoilindolo SCB, bendrąsias SCB struktūras galima suskirstyti į keturias sritis: šerdį, galvutę, jungiklį ir uodegą.
Dauguma neteisėtuose produktuose konfiskuotų SCB vis dar turi indolo arba indazolo branduolius, o įprastas galvutės grupes sudaro didelės arilo, hidrofobinės grupės arba valino dariniai. Šios dvi sritys dažniausiai sujungtos acilinėmis, amidinėmis arba esterinėmis jungtimis. Dauguma uodegos grupių yra alkilinės grandinės, ypač pentilo atmainos ir jų terminaliai fluorinti analogai, nors verta paminėti ir cikloheksilmetilo bei benzilo uodegos grupes. Apskritai, atsižvelgiant į kiekvienoje srityje pastebėtų šių žinomų SCB variacijų skaičių, galima sukurti nuo dešimties iki šimtų tūkstančių skirtingų kombinacinių SCB molekulių, net atsižvelgiant į tokius apribojimus kaip sintezės paprastumas, prekursorių kaina ir skirtingų molekulių nesuderinamumas tarp keturių sričių. Todėl išlieka daug cheminės erdvės SCB, kuri gali būti panaudota slaptoje gamyboje.
Dėl įspūdingo molekulių, pasižyminčių agonistiniu CB1R aktyvumu, pločio yra keletas sintetinių būdų, kaip paprastai ir ekonomiškai efektyviai gauti SCB. Daugelis dominuojančių būdų yra kilę iš Johno Huffmano grupės darbo, atlikto tiriant CB1R SAR nafthoil-indolo ir -pirolo turinčių junginių atžvilgiu. Kadangi C3 yra pagrindinė elektrofilinio pakeitimo vieta indolo branduolyje, naftoindoliai buvo lengvai gaunami Friedelio-Krafto aciliavimo būdu, po kurio sekė N-alkilinimas. Priešingai, pirolo šerdies aciliavimas vyksta ir C2, ir C3: norint pasiekti C3 selektyvumą, reikia pridėti N-sulfonilo nukreipiančiąją grupę, taip pat pakeisti tirpiklį ir temperatūrą. Ir sintetinis sudėtingumas, ir sumažėjęs pirolo SCB CB1R aktyvumas pateisina tai, kad ateityje gaminant junginius pirmenybė teikiama naftoilindolo skeletui. Bėgant metams, šis klasikinis būdas buvo keletą kartų pakeistas, siekiant gauti 3-aciindolo SCB, pavyzdžiui, N-alkilinimas prieš 3-acilinimą ir mikrobangų krosnelės pagalba atliekama vieno puodo sintezė. Kadangi daugelyje naujesnės kartos SCB yra amidinių ir esterinių jungčių tarp pagrindinės ir galinės grupių, šiems junginiams sintetinti reikia šiek tiek kitokių metodų. Vienas iš paprasčiausių metodų šiems SCB gauti yra 1H-indolo N-alkilinimas. Dėl indolo C3 padėties reaktyvumo į neapdorotą N-alkilintą produktą galima pridėti trifluoroacto anhidrido. Gautas 1-alkil-3-trifluoroacetinindolas vėliau hidrolizuojamas iki karboksirūgšties. Šią rūgštį galima paversti rūgšties chloridu arba aktyvuoti standartiniais jungimo reagentais; reaguojant su aminu arba alkoholiu, gaunami atitinkami amidiniai arba esteriniai indolo SCB. Priešingai, su amidais ir esteriais susietiems indazolo analogams, kurie neturi C3 reaktyvumo, reikia naudoti apsaugotą indazol-3-karboksirūgštį, dažnai metilo esterį. Po N-alkilinimo rūgštis gali būti deproteinuota, todėl aminus ir alkoholius galima sujungti kaip ir anksčiau. Šis neatitikimas taip pat paaiškina santykinai mažai nustatytų acilindazolo SCB, nes Friedelio-Kraftso acilinimas indazolo dažniausiai nevyksta ties C3, todėl reikia papildomų modifikacijų ir sintezė tampa dar sudėtingesnė.
Pavyzdžiai
Kaip įvairių sintetinių kanabinoidų, sintetinamų pagal pirmiau nurodytus būdus, pavyzdžius galima pateikti tokius junginius kaip JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Šioje eilutėje pakeitus indolo žiedo (uodegos) substitutus, pasikeičia jų giminingumas CB1R 12,9 ± 3,4 JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018, 1,0 nM AM-2201 (didėjant stiprumui).
ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-018, JWH-250 ir UR-144eilutėje prijungtos grupės pakeičiamos (JWH-018 naftilo grupė pakeičiama kitomis), tai taip pat pakeičia jų CB1R giminingumą: ADBICA- 0,69 nM, PB-22 - 5,1 nM, JWH-018 - 9,00 ± 5,00 nM, JWH-250 - 11,00 nM, UR-144 - 150 nM (stiprumas mažėja).
Įvairių junginių sintezė vyksta panašiomis sąlygomis, keičiant reagentus ir įkrovas, o tai suteikia plačias galimybes chemikams.
Last edited:
