Dezocino (Dalgano) sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Dezocinas, parduodamas prekiniu pavadinimu Dalgan, yra atipinis opioidinis analgetikas, vartojamas skausmui gydyti. Jis vartojamas infuzuojant į veną ir švirkščiant į raumenis. Dezocinas yra opioidinių receptorių moduliatorius, veikiantis kaip dalinis μ- ir κ-opioidinių receptorių agonistas. Jo poveikio pobūdis panašus į giminingų opioidų, veikiančių μ-opioidų receptorius, poveikį, įskaitant analgeziją ir euforiją. Tačiau skirtingai nuo kitų opioidų, veikiančių per κ-opioidų receptorius, dezocinas nesukelia šalutinio poveikio, pavyzdžiui, disforijos ar haliucinacijų, esant bet kokiai terapiškai vartojamai dozei.

Dezocinas priklauso opioidų benzomorfanų grupei. Jis giminingas kitiems benzomorfaniniams opioidams, pavyzdžiui, pentazocinui. Dezocinas yra neįprastas tarp opioidų, nes yra vienas iš nedaugelio pirminių aminų, žinomų kaip opioidai (kartu su bisnortilidinu, aktyviu tilidino metabolitu).

Dezocinas [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociklodecen-31-ol, hidrobromidas]. yra šviesiai balti kristaliniai milteliai. Jis neturi jokio akivaizdaus kvapo. Tirpsta 20 mg/ml druskos, o 2 % tirpalo pH yra 4,6.

Dezocino sintezė prasideda nuo 1-metil-7-metoksi-2-tetralono kondensacijos su 1,5-dibromopentanu naudojant NaH arba kalio terc-butoksidą. Taip gaunamas 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralonas, kuris po to ciklizuojamas su NaH ir gaunamas 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzociklodecen-13-onas. Po to produktas apdorojamas hidroksilamino hidrochloridu ir gaunamas oksimas. Redukcijos reakcijos metu vandenilio dujose gaunamas izomerinis mišinys, iš kurio galutinis produktas kristalizuojamas ir skaldomas HBr.

Įranga ir stiklo indai.

• 10 l kolba su apvaliu dugnu (RBF) arba periodinis reaktorius;
• 2 L ir 200 ml RBF;
• Magnetinė arba viršutinė maišyklė;
• laboratorinis termometras (nuo 0 °C iki 100 °C);
• 2 L atskiriamasis piltuvas;
• ~50 L azoto dujų balionas (1 baras);
• Vakuuminio distiliavimo aparatas;
• Rotovap aparatas (didelis);
• Vakuumo šaltinis;
• Stiklinis strypas ir mentelė;
• Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
• Laboratorinės svarstyklės (tinka nuo 0,1 iki 1000 g);
• 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 ąsočiai;
• Buchnerio kolba ir piltuvas, 2 L;
• grįžtamasis kondensatorius;
• 200 mL Parro aparatas arba 500 mL RBF;
• Vandenilio dujų (H2) šaltinis;
• TLC rinkinys (pasirinktinai);
• Vandens vonia.

Reagentai.

• 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
• 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralono (1);
• 2,8 l terc-butilo alkoholio (tert-BuOH);
• 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentano;
• 1,0 g natrio jodido (NaI);
• ~ 1,5 L distiliuoto vandens (H2O);
• ~ 300 ml benzeno;
• 750 mL dimetilformamido (DMF);
• 12,6 g, 0,299 mol Natrio hidrido (NaH) 57% dispersija mineralinėje alyvoje;
• ~500 mL dietileterio (Et2O);
• 14 g, 0,2 mol Hidroksilamino hidrochloridas (NH2OH*HCl);
• 16,5 g, 0,2 mol Natrio acetatas (AcONa);
• 450 ml metanolio (MeOH);
• ~ 500 g magnio sulfato (MgSO4);
• 3 šaukšteliai (14,8 ml) Ni/Raney;
• 100 ml etanolio (EtOH);
• 50 ml Amonio hidroksido (NH4OH) aq. koncentruoto tirpalo;
• 60 ml 48 % hidrobromo rūgšties (HBr);
• ~ 200 ml druskos rūgšties (HCl) konc;
• ~ 50 g aktyvuotos anglies;
• ~200 mL heksano.

(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-3-olis:
Virimo temperatūra: 392,6 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 269-270 °C;
Molekulinė masė: 245,36 g/mol;
Tankis: 1,082 g/ml;
CAS numeris: 53648-55-8.

Procedūra

1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralonas (2)
238 g (2,14 mol) tert-BuOK ir 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralono (1) tirpalas 1,3 l tert-BuOH po N2 maišytas 45 min. Šis tirpalas per 30 min. buvo supiltas į maišomą 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentano ir 1,0 g NaI tirpalą 1,5 L tert-BuOH 1,5 L tert-BuOH, esant N2, 10 L apvaliojo dugno kolboje arba periodiniame reaktoriuje. Mišinys maišytas 2 h, koncentruotas iki 1,5 L, praskiestas H2O ir organinis sluoksnis atskirtas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuotas C6H6, o sujungtos organinės dalys nuplautos praskiesta rūgštimi, po to H2O, išdžiovintos (MgSO4), koncentruotos ir distiliuotos, gaunant 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralono, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

Atliekant tipinę procedūrą, 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralono (2 ) tirpalo 250 ml DMF lėtai pridėta į maišomą NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% dispersijos mineralinėje alyvoje), išplauto be mineralinės alyvos, ir 500 ml DMF mišinį 2L RBF su grįžtamuoju kondensatoriumi. Reakcijos mišinys 3 val. buvo šildomas 85 °C temperatūroje. Praskiedus mišinį H2O, po to ekstrahavus Et2O, išdžiovinus MgSO4 ir distiliuojant, gauta 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ono, b.p. 150-175 °C (0,5 mm Hg). Distiliatas sukietėjo. Dalis buvo perkristalizuota iš n-heksano, jo m.p. 68-76 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ono oksimas (4)
NH2OH tirpalas buvo paruoštas sumaišant NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ir AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 ml MeOH. Po 1 val. mišinys buvo filtruotas, o filtratas apdorotas 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ono (3). Po 5 val. refliukso 2 L RBF su grįžtamuoju kondensatoriumi tirpalas buvo sukoncentruotas iki 200 ml, o atvėsinus ir perfiltravus gauta 8,0 g oksimo (4), m.p. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-aminas HCI (5)
Redukcijos procedūra. Tipinės redukcijos metu 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ono oksimo, 3 šaukštelių (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH ir 50 ml koncentruoto NH4OH mišinys buvo hidrinamas Parro aparate, esant 45 psi (3,1 bar) ir 50 °C temperatūrai. Katalizatorius buvo pašalintas, o fitratas koncentruotas ir distiliuotas, kad būtų gauta 13,1 g aliejaus, kurio b.p. 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analizė parodė du izomerus (95:5). Perkvalifikavusį HCl druską, po rekristalizacijos iš H2O gauta 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-amino HCl (5), m.p. 311-312 °С.

[Pattono pastaba: hidrinimą galima atlikti be slėgio, per tirpalą pūsdami vandenilio dujas (H2). Be to, šiuo atveju reikia pridėti dvigubai ar daugiau Ni/Re katalizatoriaus. Atsižvelkite į tai, kad reakcijos laikas pailgės 4 kartus ar daugiau. Patikrinkite reakciją pagal TLC].

Dezocinas (6)
CH3O- grupės skilimas. Taikant tipinę procedūrą, 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciklodecen-13p-amino (5) 30 min. buvo refliuksuojamas 60 ml 48 % HBr po N2. Tirpalas buvo sukoncentruotas, o likutis perkristalizuotas iš H2O (apdorotas aktyvuota C) ir gautas fenolis dezocinas (6), m.p. 269-270°С.