hai, vaikinai :3 tai buvo paimta iš vespiary, originalus sintezatorius galima rasti čia. bandžiau ištaisyti visas mano pastebėtas rašybos klaidas, bet jei yra likusių, pls lmk ^_^^
Pirma, pradedama nuo α-bromopropiofenono. Jei šio pirmtako neturime, teks gaminti iš lengvai prieinamo ir pigaus propiofenono. Yra daug būdų, kaip propiofenoną paversti α-bromopropiofenonu, tačiau geriausias iš jų yra šis:
Selektyvus bromavimas vario(II) bromidu
L.C. King ir G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Anotacija
Heterogeninė sistema, sudaryta iš vario(II) bromido chloroformo-etil acetate, selektyviai bromuoja ketonus. Ši sistema yra švariausia ir tiesiausia iki šiol aprašyta selektyvaus bromavimo sistema. Šiame straipsnyje aprašomas selektyvus hidroksiacetofenonų bromavimas.
Čia pateikiama bendra ketonų (ypač acetofenonų) bromavimo CuBr2 tirpiklyje 1:1 etilacetate ir chloroforme proceso apžvalga.
Bendra heterogeninio brominimo naudojant vario(II) bromidą procedūra
Vario(II) bromidas buvo smulkiai sumaltas nedžiovinant skiedikliu ir plaktuvu iki maždaug 80 akučių, kad būtų užtikrintas didelis reakcijos paviršiaus plotas. Vario(II) bromidas (0,050 mol) buvo įdėtas į erlenmejerio kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, įpiltas etilacetatas (25 ml) ir ant magnetinės maišyklės su karšta plokštele pakaitintas iki grįžtamosios srovės. Junginys, kurį reikia bromuoti (0,030 mol; patartina naudoti nedidelį perteklių, kad būtų išvengta dibrominacijos galimybės), buvo ištirpintas arba atskiestas karštu chloroformu (25 ml) (arba papildomais 25 ml etilacetato, jei junginys netirpsta chloroforme) ir supiltas į kolbą. Gautas reakcijos mišinys buvo kaitinamas stipriai maišant, siekiant užtikrinti visišką vario(II) bromido patekimą į reakcijos terpę, kol reakcija buvo baigta, t. y. kol pasikeitė tirpalo spalva iš žalios į gintarinę, išnyko visa juoda kieta medžiaga ir nustojo išsiskirti vandenilio bromidas. Buvo apskaičiuota, kad daugybės junginių bromavimas, pagal atgautų mišrių vario bromidų sudėtį, 90-95 % baigėsi per 30-60 min, nors tamsiai žalia spalva išliko daug ilgiau. Spalvą buvo galima pašalinti išsklaidant Norit A po to, kai vario(I) bromidas buvo pašalintas filtruojant. Kiekvienu atveju buvo stebimas indukcijos laikotarpis, kuris skyrėsi priklausomai nuo pradinės medžiagos. Vario(I) bromidas buvo surinktas filtruojant ir gerai išplautas etilacetatu. Kiekvienu atveju vario(I) bromido regeneracija buvo 96-100 %. Tirpikliai iš filtrato buvo pašalinti sumažintu slėgiu, išskyrus tuos atvejus, kai produktas turėjo žemą virimo temperatūrą, dėl kurios reikėjo frakcinio distiliavimo.
Bet kokiu atveju, gavę α-bromopropiofenoną, galite rinktis vieną iš dviejų būdų. Nepatogus būdas yra tas, kai pirmiausia reikia išskirti α-bromopropiofenoną, kad jį būtų galima panaudoti tolesnėje reakcijoje (varginantis ir smirdantis, jei, žinoma, neturite jau pagaminto α-bromopropiofenono):
Turėkite omenyje, kad α-pirolidino-propiofenonas yra vienas iš jų eksperimentinių modelių, tačiau eksperimentinės reakcijos pavyzdyje jie naudoja dietilaminą, kad gautų α-dietilamino-propiofenoną. Šioje reakcijoje dietilaminą pakeitus pirolidinu, gausime norimą α-pirolidino-propiofenoną.
Paimta iš Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ir (arba) US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenono ir 850 g dietilamino maišant sujungiami ir kaitinami vandens vonioje iki virimo. Nuosėdos filtruojamos nusiurbiant ir plaunamos benzenu. Filtratas suplakamas su vandeniniu vandenilio chloridu, vandeninis tirpalas paverčiamas šarminiu ir eterinamas. Tirpalas, išlaisvintas iš eterio, frakcionuojamas. Virimo temperatūra (6 mm) yra 140 °C, išeiga 800 g. Bazė ištirpinama etilacetate ir nusodinama izopropanolio vandenilio chloridu. Po siurbimo filtravimo ir plovimo eteriu nustatyta, kad išeiga yra 750 g (80 %), o lydymosi temperatūra 168 °C."
Kur kas geresnis ir patogesnis būdas yra pradėti nuo pat α-bromopropiofenono sintezės refliuksuojančiame etilacetate/chloroforme: pakeitus pirolidiną piridinu, gausime norimą α-pirolidino-propiofenoną.
Pakaitinių 1-benzoilpiridinio druskų paruošimas
"Piridinio bromidai gali būti paruošti tiesiogiai iš filtrato, kuriame yra neapdorotas α-bromketonas, pridėjus nedidelį perteklių (0,03 mol) arba piridino, po to kaitinant ant garų vonelės. Alternatyvi procedūra buvo pašalinti chloroformo-etilacetatą sumažintu slėgiu ir ištirpinti neapdorotą α-bromo ketoną (lachrymatory!) acetone prieš pridedant piridino. Taikant pastarąjį metodą kartais gaunami neapdoroti produktai, kurių spalva buvo mažiau pakitusi ir kurių lydymosi temperatūra buvo aukštesnė. Abiem būdais gauta gera išeiga."
Manyčiau, kad 24 valandų pakaktų norimai transformacijai įvykti. Tikriausiai reikėtų mažiau. Reakcijos eigą galima lengvai įvertinti stebint lėtą piridino druskos nusėdimą. Be to, nereikia baimintis, kad susidarys daug šalutinių produktų, nes α-pirolidino-propiofenono struktūra neleidžia susidaryti pirazino priemaišai. Jei poveikis yra, α-pirolidino-propirofenonas turėtų būti vienintelė išgaunama medžiaga. Neabejotinai ši sintezė yra ideali, nes nuo komercinio propiofenono iki galutinio produkto α-pirolidino-propiofenono pereinama tiesiogiai, nenaudojant vakuuminės distiliacijos, iš esmės tai yra "vieno puodo" procesas.
Dėl dozavimo nežinau. Pagal patentą, tabletėse, kurios turėjo būti gaminamos, idealiu atveju turėtų būti po 25 mg produkto. Jas reikėjo gerti kiekvieną dieną valgant, taigi vidutinė paros dozė būtų 75 mg. Šalutinis poveikis buvo laikinas kraujospūdžio sumažėjimas, pageidautina, kad nebūtų pastebėta jokios hipertenzinės reakcijos (Man gerai!).
(fidelis pastaba: tai buvo dešinėje pusėje "US Pat. 3,001,910" skirsnyje, bet atskirame mažame langelyje, todėl nebuvau tikras, kur tiksliai jį patalpinti) Galimas vieno puodo bromavimas/aminavimas?
Nuoroda: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Kalbant apie tiesioginį α-bromketonų aminavimą su heterociklais, šio straipsnio II lentelėje (p. 3460) pateikiama 66-99 % įvairių α-piridinoacetofenonų išeiga. Tai tvirtai rodo, kad geriausias ir saugiausias būdas yra iš CHCl3-EtOAc reakcijos fazės iš karto pereiti prie pakaitinimo su pirolidinu. Kadangi niekas nemėgsta dirbti su ašarojančiu α-bromopropiofenonu, ši modifikacija padeda supaprastinti procesą nuo pradžios iki pabaigos. Įdomu, ar nusėda norimo produkto druska, ar tiesiog paties pirolidino druska? Ar apskritai yra kokia nors nusodinta druska?
Na, aš pradėčiau nuo CHCl3/EtOAc mišinio koncentravimo (bp 77/82 °C), koncentratą išplaukčiau praskiestu NaOH ir tada vandeniu. Toliau; organinė fazė ekstrahuojama 10 % HCl, rūgštiniai ekstraktai sujungiami ir kruopščiai bazuojami, produktas ekstrahuojamas į tinkamą tirpiklį, o aminas nusodinamas sausomis HCl dujomis. Kas žino? Galbūt tirpiklį galima tiesiog išgarinti ir gauti kristalinę bazę.
Paprastas propiofenono α-bromavimas, gaunant 95 % koncentraciją
Cituoju:
"Iš daugelio būdų α-brominti ketonus, vienodai puikių rezultatų pasiekėme naudodami CuBr2 refliuksuojančiame CHCl3-EtOAc".
Paimta iš:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Bendroji procedūra:
2-bromocilkododekanonas
Ciklododekanonas (9,1 g 0,050 mol), chloroformas (50 ml) ir etilacetatas (50 ml) buvo supilti į 250 ml trikamerinę kolbą su magnetine maišykle, azoto įleidimo vamzdeliu ir grįžtamuoju kondensatoriumi. Miltelių pavidalo vario bromido (22,3 g, 0,10 mol) buvo pridedama mažomis porcijomis per 2 valandas, reakcijos mišinį palaikant 75-80 °C temperatūroje, o per reakcijos tirpalą nuolat tekėjo azoto dujų srautas. Kiekvienos porcijos žalia spalva išnykdavo prieš įpilant kitą porciją. Baigus pridėti tirpalą, jis buvo kaitinamas 1,5 val., kol išnyko žalia spalva ir tamsus vario bromidas, atvėsintas ir filtruotas, o bespalvis kietas vario bromidas buvo nuplautas 25 ml chloroformo. Jungtinis filtratas ir ploviniai buvo išgarinti sukamuoju būdu, o aliejingas likutis vėl ištirpintas 200 ml dietilo eterio, nuplautas vandeniu (50 ml), 5 % natrio bikarbonatu (2×50 ml) ir sūrymu (50 ml), po to išdžiovintas virš natrio sulfato. Po filtravimo, tirpiklio rotacinio išgarinimo ir atvėsinimo (-10 °C) gautas aliejus sukietėjo ir buvo gauti kreminės spalvos kristalai (11,8 g, 90 %) 2-bromociklododekanono.
α-bromopropiofenonas buvo paruoštas 100 mmol (pridėjimas 1,5 h, maišymas 1,5 h) kaip aliejus. Išeiga 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Remiantis I lentele, reakcija naudojant propiofenoną iš viso truko 5 h, išeiga 95 %.
Pirma, pradedama nuo α-bromopropiofenono. Jei šio pirmtako neturime, teks gaminti iš lengvai prieinamo ir pigaus propiofenono. Yra daug būdų, kaip propiofenoną paversti α-bromopropiofenonu, tačiau geriausias iš jų yra šis:
Selektyvus bromavimas vario(II) bromidu
L.C. King ir G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Anotacija
Heterogeninė sistema, sudaryta iš vario(II) bromido chloroformo-etil acetate, selektyviai bromuoja ketonus. Ši sistema yra švariausia ir tiesiausia iki šiol aprašyta selektyvaus bromavimo sistema. Šiame straipsnyje aprašomas selektyvus hidroksiacetofenonų bromavimas.
Čia pateikiama bendra ketonų (ypač acetofenonų) bromavimo CuBr2 tirpiklyje 1:1 etilacetate ir chloroforme proceso apžvalga.
Bendra heterogeninio brominimo naudojant vario(II) bromidą procedūra
Vario(II) bromidas buvo smulkiai sumaltas nedžiovinant skiedikliu ir plaktuvu iki maždaug 80 akučių, kad būtų užtikrintas didelis reakcijos paviršiaus plotas. Vario(II) bromidas (0,050 mol) buvo įdėtas į erlenmejerio kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, įpiltas etilacetatas (25 ml) ir ant magnetinės maišyklės su karšta plokštele pakaitintas iki grįžtamosios srovės. Junginys, kurį reikia bromuoti (0,030 mol; patartina naudoti nedidelį perteklių, kad būtų išvengta dibrominacijos galimybės), buvo ištirpintas arba atskiestas karštu chloroformu (25 ml) (arba papildomais 25 ml etilacetato, jei junginys netirpsta chloroforme) ir supiltas į kolbą. Gautas reakcijos mišinys buvo kaitinamas stipriai maišant, siekiant užtikrinti visišką vario(II) bromido patekimą į reakcijos terpę, kol reakcija buvo baigta, t. y. kol pasikeitė tirpalo spalva iš žalios į gintarinę, išnyko visa juoda kieta medžiaga ir nustojo išsiskirti vandenilio bromidas. Buvo apskaičiuota, kad daugybės junginių bromavimas, pagal atgautų mišrių vario bromidų sudėtį, 90-95 % baigėsi per 30-60 min, nors tamsiai žalia spalva išliko daug ilgiau. Spalvą buvo galima pašalinti išsklaidant Norit A po to, kai vario(I) bromidas buvo pašalintas filtruojant. Kiekvienu atveju buvo stebimas indukcijos laikotarpis, kuris skyrėsi priklausomai nuo pradinės medžiagos. Vario(I) bromidas buvo surinktas filtruojant ir gerai išplautas etilacetatu. Kiekvienu atveju vario(I) bromido regeneracija buvo 96-100 %. Tirpikliai iš filtrato buvo pašalinti sumažintu slėgiu, išskyrus tuos atvejus, kai produktas turėjo žemą virimo temperatūrą, dėl kurios reikėjo frakcinio distiliavimo.
Bet kokiu atveju, gavę α-bromopropiofenoną, galite rinktis vieną iš dviejų būdų. Nepatogus būdas yra tas, kai pirmiausia reikia išskirti α-bromopropiofenoną, kad jį būtų galima panaudoti tolesnėje reakcijoje (varginantis ir smirdantis, jei, žinoma, neturite jau pagaminto α-bromopropiofenono):
Turėkite omenyje, kad α-pirolidino-propiofenonas yra vienas iš jų eksperimentinių modelių, tačiau eksperimentinės reakcijos pavyzdyje jie naudoja dietilaminą, kad gautų α-dietilamino-propiofenoną. Šioje reakcijoje dietilaminą pakeitus pirolidinu, gausime norimą α-pirolidino-propiofenoną.
Paimta iš Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ir (arba) US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenono ir 850 g dietilamino maišant sujungiami ir kaitinami vandens vonioje iki virimo. Nuosėdos filtruojamos nusiurbiant ir plaunamos benzenu. Filtratas suplakamas su vandeniniu vandenilio chloridu, vandeninis tirpalas paverčiamas šarminiu ir eterinamas. Tirpalas, išlaisvintas iš eterio, frakcionuojamas. Virimo temperatūra (6 mm) yra 140 °C, išeiga 800 g. Bazė ištirpinama etilacetate ir nusodinama izopropanolio vandenilio chloridu. Po siurbimo filtravimo ir plovimo eteriu nustatyta, kad išeiga yra 750 g (80 %), o lydymosi temperatūra 168 °C."
Kur kas geresnis ir patogesnis būdas yra pradėti nuo pat α-bromopropiofenono sintezės refliuksuojančiame etilacetate/chloroforme: pakeitus pirolidiną piridinu, gausime norimą α-pirolidino-propiofenoną.
Pakaitinių 1-benzoilpiridinio druskų paruošimas
"Piridinio bromidai gali būti paruošti tiesiogiai iš filtrato, kuriame yra neapdorotas α-bromketonas, pridėjus nedidelį perteklių (0,03 mol) arba piridino, po to kaitinant ant garų vonelės. Alternatyvi procedūra buvo pašalinti chloroformo-etilacetatą sumažintu slėgiu ir ištirpinti neapdorotą α-bromo ketoną (lachrymatory!) acetone prieš pridedant piridino. Taikant pastarąjį metodą kartais gaunami neapdoroti produktai, kurių spalva buvo mažiau pakitusi ir kurių lydymosi temperatūra buvo aukštesnė. Abiem būdais gauta gera išeiga."
Manyčiau, kad 24 valandų pakaktų norimai transformacijai įvykti. Tikriausiai reikėtų mažiau. Reakcijos eigą galima lengvai įvertinti stebint lėtą piridino druskos nusėdimą. Be to, nereikia baimintis, kad susidarys daug šalutinių produktų, nes α-pirolidino-propiofenono struktūra neleidžia susidaryti pirazino priemaišai. Jei poveikis yra, α-pirolidino-propirofenonas turėtų būti vienintelė išgaunama medžiaga. Neabejotinai ši sintezė yra ideali, nes nuo komercinio propiofenono iki galutinio produkto α-pirolidino-propiofenono pereinama tiesiogiai, nenaudojant vakuuminės distiliacijos, iš esmės tai yra "vieno puodo" procesas.
Dėl dozavimo nežinau. Pagal patentą, tabletėse, kurios turėjo būti gaminamos, idealiu atveju turėtų būti po 25 mg produkto. Jas reikėjo gerti kiekvieną dieną valgant, taigi vidutinė paros dozė būtų 75 mg. Šalutinis poveikis buvo laikinas kraujospūdžio sumažėjimas, pageidautina, kad nebūtų pastebėta jokios hipertenzinės reakcijos (Man gerai!).
(fidelis pastaba: tai buvo dešinėje pusėje "US Pat. 3,001,910" skirsnyje, bet atskirame mažame langelyje, todėl nebuvau tikras, kur tiksliai jį patalpinti) Galimas vieno puodo bromavimas/aminavimas?
Nuoroda: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Kalbant apie tiesioginį α-bromketonų aminavimą su heterociklais, šio straipsnio II lentelėje (p. 3460) pateikiama 66-99 % įvairių α-piridinoacetofenonų išeiga. Tai tvirtai rodo, kad geriausias ir saugiausias būdas yra iš CHCl3-EtOAc reakcijos fazės iš karto pereiti prie pakaitinimo su pirolidinu. Kadangi niekas nemėgsta dirbti su ašarojančiu α-bromopropiofenonu, ši modifikacija padeda supaprastinti procesą nuo pradžios iki pabaigos. Įdomu, ar nusėda norimo produkto druska, ar tiesiog paties pirolidino druska? Ar apskritai yra kokia nors nusodinta druska?
Na, aš pradėčiau nuo CHCl3/EtOAc mišinio koncentravimo (bp 77/82 °C), koncentratą išplaukčiau praskiestu NaOH ir tada vandeniu. Toliau; organinė fazė ekstrahuojama 10 % HCl, rūgštiniai ekstraktai sujungiami ir kruopščiai bazuojami, produktas ekstrahuojamas į tinkamą tirpiklį, o aminas nusodinamas sausomis HCl dujomis. Kas žino? Galbūt tirpiklį galima tiesiog išgarinti ir gauti kristalinę bazę.
Paprastas propiofenono α-bromavimas, gaunant 95 % koncentraciją
Cituoju:
"Iš daugelio būdų α-brominti ketonus, vienodai puikių rezultatų pasiekėme naudodami CuBr2 refliuksuojančiame CHCl3-EtOAc".
Paimta iš:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Bendroji procedūra:
2-bromocilkododekanonas
Ciklododekanonas (9,1 g 0,050 mol), chloroformas (50 ml) ir etilacetatas (50 ml) buvo supilti į 250 ml trikamerinę kolbą su magnetine maišykle, azoto įleidimo vamzdeliu ir grįžtamuoju kondensatoriumi. Miltelių pavidalo vario bromido (22,3 g, 0,10 mol) buvo pridedama mažomis porcijomis per 2 valandas, reakcijos mišinį palaikant 75-80 °C temperatūroje, o per reakcijos tirpalą nuolat tekėjo azoto dujų srautas. Kiekvienos porcijos žalia spalva išnykdavo prieš įpilant kitą porciją. Baigus pridėti tirpalą, jis buvo kaitinamas 1,5 val., kol išnyko žalia spalva ir tamsus vario bromidas, atvėsintas ir filtruotas, o bespalvis kietas vario bromidas buvo nuplautas 25 ml chloroformo. Jungtinis filtratas ir ploviniai buvo išgarinti sukamuoju būdu, o aliejingas likutis vėl ištirpintas 200 ml dietilo eterio, nuplautas vandeniu (50 ml), 5 % natrio bikarbonatu (2×50 ml) ir sūrymu (50 ml), po to išdžiovintas virš natrio sulfato. Po filtravimo, tirpiklio rotacinio išgarinimo ir atvėsinimo (-10 °C) gautas aliejus sukietėjo ir buvo gauti kreminės spalvos kristalai (11,8 g, 90 %) 2-bromociklododekanono.
α-bromopropiofenonas buvo paruoštas 100 mmol (pridėjimas 1,5 h, maišymas 1,5 h) kaip aliejus. Išeiga 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Remiantis I lentele, reakcija naudojant propiofenoną iš viso truko 5 h, išeiga 95 %.
