Ilgalaikės priklausomybės neurobiologija.
Priklausomybė nuo narkotikų yra tikrai sudėtingas ir ilgalaikis patologinis procesas, kuris vyksta ir tęsiasi smegenyse ir yra reguliuojamas įvairių genetinių, epigenetinių ir aplinkos veiksnių. Svarbiausias pakartojamas atradimas tiriant narkomaniją buvo tai, kad piktnaudžiaujant psichoaktyviosiomis medžiagomis suaktyvėja mezolimbinė dopaminerginė sistema, kuri sustiprina tiek farmakologinius, tiek natūralius atlygio sistemos šaltinius. Mezolimbinę sistemą sudaro šios struktūros: dopaminerginiai neuronai (ventralinė tegmentinė sritis), jų aksonai (gretimų branduolių galinės sritys ir prefrontalinė žievė).
Psichostimuliatoriai, alkoholis, nikotinas, opiatai, THC veikia šią sistemą, todėl padidėja sinapsinė dopamino koncentracija. Šios medžiagos turi specifinių receptorių tam tikrose smegenų dalyse, galutinis jų veikimo poveikis yra dopamino kiekio padidėjimas mezolimbinėje sistemoje. Gerai žinoma, kad pagrindinis mediatorių sistemos mechanizmas yra receptorinis aktyvumas. Cheminiai mediatoriai šiuo atveju yra paprastos makromolekulės (dažnai baltymai), atliekančios dvi pagrindines funkcijas: atpažinimo ir transformacijos (perdavimo). Atitinkamai kiekvienas receptorius turės du domenus: efektoriaus ir ligando prisijungimo, ant pastarojo yra hidro - ir lipofilinės vietos, o ligando prisijungimas prisideda prie receptoriaus struktūros pokyčio.
Labiausiai paplitę receptorių efektorinių mechanizmų tipai:
1. Su G baltymais surišti receptoriai (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonų kanalų receptoriai;
3. Kataliziniai receptoriai;
4. Genų raišką reguliuojantys receptoriai.
Vienas svarbiausių ir apskritai reikšmingiausių pasiekimų psichoaktyviųjų medžiagų vartojimo tyrimo požiūriu buvo pagrindinių rūšių narkotikų taikinių nustatymas, kuris yra daugybės darbų, susijusių su radioligandų prisijungimo metodų kūrimu, narkotikų prisijungimo vietų biocheminių savybių tyrimu, molekulinės biologijos klonavimu ir šių struktūrų identifikavimu, rezultatas. 1 lentelėje pateiktos pagrindinės psichoaktyviųjų medžiagų rūšys ir jų taikiniai receptoriai.
Psichoaktyviosios medžiagos turi savybę ir padidinti, ir sumažinti receptorių reguliacines savybes (2 lentelė). Šie pokyčiai, kurie vyksta per genetinius mechanizmus, yra susiję su tolerancijos medžiagoms ir (arba) abstinencijos sindromo išsivystymu. Ankstesnių tyrimų rezultatai patvirtino mintį, kad psichoaktyviųjų medžiagų tiesioginio poveikio ląstelėms lokalizacija yra išskirtinai vienalytė. Tačiau šiuo metu žinoma daug psichoaktyviųjų medžiagų ir receptoriaus sąveikos rūšių. Pavyzdžiui, buvo manoma, kad nikotinas turi vienos klasės prisijungimo centrus. Dabar jau žinoma apie daugelio oligomerinių receptorių, kuriuos suriša ir aktyvuoja nikotinas, egzistavimą.
Tiek receptorių tipų įvairovė, tiek psichoaktyviosios medžiagos ir receptoriaus tarpusavio sąveikos kryžminis pobūdis tampa vis reikšmingesni. Anksčiau manyta, kad narkotikų vartojimas sukelia specifinių prisijungimo centrų, inaktyvacijos mechanizmų arba endogeninių ligandų kiekio pokyčius. Šiuo metu narkotikų receptorių įvairovė ragina išsiaiškinti, ar kinta receptoriaus molekulės struktūra, ar šių receptorių skaičius neurono paviršiuje. Piktnaudžiavimas narkotikais taip pat turi ilgalaikių pasekmių dėl genų raiškos suaktyvėjimo dėl narkotikų poveikio.
Priklausomybė nuo opioidų.
Priklausomybei nuo opioidų paaiškinti pasiūlyta keletas mechanizmų.
CAMP hipotezė. Opioidinių receptorių aktyvavimas sukelia adenilatciklazės aktyvumo sumažėjimą, dėl kurio sumažėja viduląstelinio cAMP lygis. Tai atrado Šramas (kartu su kitais mokslininkais), kai įrodė, kad į neuroblastomos ląstelių kultūrą įpylus morfijaus, sumažėjo viduląstelinio cAMP lygis. Tačiau toliau veikiant morfinu, cAMP lygis grįžta į normą, o prisijungus opioidinių receptorių antagonistą, cAMP koncentracija viršija kontrolines vertes. Tai parodė, kad atsparumas ir priklausomybė formuojasi ląstelių lygmeniu.
Tikėtina, kad adaptacijos procesai cAMP signaliniame kelyje prisideda prie atsparumo opioidams ir priklausomybės nuo jų atsiradimo. Tai buvo pavadinta cAMP priklausomybės nuo opioidų hipoteze. Lėtinis opioidų poveikis sukėlė adenilatciklazės ir baltymų kinazės A indukciją, tačiau nutraukus opioidų vartojimą šių fermentų koncentracija smarkiai sumažėjo. Be to, nustatyta, kad visų trijų tipų opioidiniams receptoriams išsivystė atsparumas. Taip pat nustatyta, kad atsparumo kappa receptorių agonistams išsivystymo mechanizmą sudaro receptoriaus atsijungimas nuo G baltymo, kuriam tarpininkauja beta adrenerginių receptorių kinazė.
Jonų laidumo pokyčiai. Aktyvavus opioidinius receptorius, gali pakisti membranų pralaidumas kalio jonams. Baltymų kinazės C aktyvinimas gali susilpninti opioidinių receptorių aktyvumą ir paveikti jonų laidumą.
Endogeninių ligandų pokyčiai. Lėtinis morfino vartojimas sukelia endogeninių opioidų sintezės slopinamąjį atsaką, o tai dar labiau sukelia priklausomybę nuo opioidų ir abstinencijos sindromą. Nustatyta, kad opioidų agonistai mažina proencefalino mRNA raišką.
Priklausomybė nuo alkoholio.
GABAerginė sistema. Tiriant alkoholio poveikį GABA tarpininkaujamam chloro jonų (CL-) pagavimui smegenų "mikrobangose" (izoliuotose susiliejusiose smegenų ląstelių membranose), nustatyta, kad CL- pagavimas padidėjo. Taigi alkoholis galėjo sustiprinti GABA valdomą neuronų slopinimą. Kiekvieną GABA receptorių sudaro penki subvienetai, kurie komplekso centre sudaro kanalą. Lėtinis alkoholio vartojimas sumažino GABA receptoriaus funkciją, todėl, norint sukelti traukulius, reikėjo mažesnių GABA antagonistų dozių. Vienkartinis alkoholio vartojimas padidino GABA sukeltą srovę CL smegenų mikroschemose pelėms, tačiau panašus poveikis nepasireiškė po reguliaraus alkoholio vartojimo. Analizės rezultatai parodė, kad žiurkėms reguliariai vartojant alkoholį sumažėjo vieno iš receptoriaus alfa subvienetų (t. y. alfa 1 subvieneto) mRNA kiekis, taip pat sumažėjo alfa 1 baltymo kiekis. Šie duomenys patvirtina hipotezę, kad atsparumo vystymasis susijęs su GABA receptorių skaičiaus sumažėjimu.
Glutamaterginė sistema. Alkoholis sumažina glutamato perdavimą NMDA receptoriuose. Pastebėta, kad tam tikrų NMDA receptorių subvienetų raiška smegenų žievėje padidėja žmonėms, turintiems priklausomybę nuo alkoholio. NMDA receptorių veikimo nukrypimai (vertinami pagal atsaką į ketaminą) gali prisidėti prie subjektyvaus atsako į etanolio vartojimą ir padidinti alkoholizmo išsivystymo riziką.
Serotoninerginė sistema. Mažas 5-hidroksiindolaceto rūgšties (CSF HIAA) kiekis likeryje siejamas su greitu alkoholizmo vystymusi, agresyviu elgesiu ir dideliu impulsyvumu. Yra įrodymų, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) - citalopramas ir flukosteinas - mažina alkoholio vartojimą. Serotonino pernešėjų tankis buvo mažesnis alkoholikų žievėje (perikolealinėje ir priekinėje cingulinėje žievėje).
Dopaminerginė sistema. Lėtinis alkoholio vartojimas buvo susijęs su mezostriumo dopaminerginės sistemos aktyvumo sumažėjimu graužikams ir dopamino bei jo metabolitų koncentracijos sumažėjimu pacientams alkoholikams. Dopaminerginės sistemos funkcijos sumažėjimas lėmė kompensacinius adaptacinius D2 receptorių pokyčius (padidėjęs jautrumas ir jų skaičiaus padidėjimas). Nuo alkoholio priklausomiems pacientams, kuriems anksti atsinaujino liga, buvo būdingas mažas dopamino kiekis ir padidėjęs D2 receptorių skaičius. Buvo pasiūlyta šį rodiklį naudoti kaip biologinį ankstyvo atkryčio rizikos žymenį lėtiniu alkoholizmu sergantiems pacientams. Atlikus Europos alkoholikų neurotransmiterių genų polimorfizmo sąsajų su genomu paiešką, nustatyta, kad reikšmingai vyrauja D2 receptorių geno polimorfizmas (DRD2 TaqI B1 alelis).
Endokanabinoidų sistema. Lėtinis alkoholizmas lemia endokanabinoidinės sistemos CB1 receptorių ir jų signalų laidumo sistemos skaičiaus sumažėjimą, taip pat sukelia endogeninių kanabinoidų: arachidonoletanolamido ir 2-arachidonoilglicerolio kiekio padidėjimą. CB1 receptoriaus pašalinimas blokuoja savanorišką alkoholio vartojimą žiurkėms. Be to, CB1 antagonistas SR141716 mažina alkoholio vartojimą tarp graužikų.
Glicino sistema. Glicino receptoriai (GlyR), esantys branduolyje, gali būti alkoholio taikiniai, kai jis veikia mezolimbinę dopaminerginę sistemą. Glicinas ir strichninas keičia ekstraląstelinio dopamino koncentraciją branduolio accumbens, tikriausiai per GlyR aktyvinimą ir slopinimą. Glicinas ir strichninas abipusiai veikia alkoholio vartojimą tarp Wistar žiurkių patinų, kurie labiau mėgsta alkoholį.
Alkoholizmo proteomika. Peroksidoksinas, kreatinkinazė, riebalų rūgštis jungiantys baltymai yra baltymai, kurių raiška padidėja lėtiniams alkoholikams. Sinukleino, tubulino, enolazės raiška, priešingai, sumažėja. Šie baltymai susiję su lėtinio alkoholizmo neurodegeneracija, o kai kurie iš jų sutampa su Alzheimerio ligos pokyčiais.
Priklausomybė nuo nikotino.
Cholinerginė sistema. Nikotinas veikia nuo nikotino priklausomus cholinerginius receptorius. Skirtingi alfa ir beta subvienetų deriniai sudaro receptorius, kurių atsakas į agonistus ir antagonistus skiriasi. Receptoriaus jautrumas agonistams ir antagonistams priklauso nuo receptorių sudarančių subvienetų. Kai receptoriai stimuliuojami nikotinu, jie tampa neaktyvūs. Taigi mezolimbinės sistemos neuronų dopaminerginė stimuliacija gana greitai nutrūksta, paveikus maža nikotino koncentracija. Todėl nikotino poveikis yra savireguliuojantis, o jo poveikis elgesiui nėra toks ryškus kaip kokaino. Nuolat vartojant nikotiną keičiasi prisijungimo vietų skaičius. Nutraukus nikotino poveikį žiurkėms, smilkininėje skiltyje suaktyvėja adenilatciklazė. Adenilatciklazės aktyvumą stimuliuoja kalcio ir kalmodulino sistema (kaip ir opioidų bei kanabinoidų abstinencijos atveju).
GABA ir metabotropiniai glutamato receptoriai. 2-metil-6-(fenil-6-(fenilintil)-piridinas (MPEP), 5 potipio metabotropinio glutamato receptorių (mGluR5) antagonistas, sumažino nikotino vartojimą žiurkėms. Taigi mGluR5 glutamato receptorių antagonistai ir junginiai, didinantys gabaerginę transmisiją, gali būti naudojami kaip vaistai nuo rūkymo.
Opioiderginė sistema. Dėl 24 valandų susilaikymo nuo nikotino vartojimo hipokampe ir striatume reikšmingai padidėjo preproencefalino mRNA kiekis. Prieš tai žiurkėms davus mekamilamino, šis poveikis buvo blokuotas. Daroma prielaida, kad smegenų opioidinė sistema dalyvauja perduodant nikotino signalą ir pasireiškiant abstinencijos sindromui.
Priklausomybė nuo kokaino.
Monoaminerginė sistema. Kokainas yra monoaminų, ypač dopamino, pernešėjų inhibitorius, taip pat šiek tiek veikia serotonino ir noradrenalino pernešėjus. Hallas (2004) savo tyrime aprašė, kad pelės, kurių dopamino pernešėjo genas buvo nukautas, vis mėgo vartoti kokainą. Taigi buvo sukurtos pelės su serotonino ir noradrenalino transporterio genų nokautu. Kai buvo nukauti ir dopamino, ir serotonino transporterio genai, kokaino vartojimas neaktyvavo atlygio sistemos. Tačiau išstūmus serotonino ir noradrenalino transporterio genus, buvo pastebėtas didesnis atlygio sistemos suaktyvėjimas.
Kanabinoidų vaidmuo vartojant kokainą. Kanabinoidų agonistai HU210 išprovokuoja pakartotinį kokaino vartojimą nutraukus narkotikų vartojimą. Kanabinoidinių receptorių antagonistai užkerta kelią atkryčiui. Selektyvus CB1 receptorių antagonistas, SR141716A, silpnina atkrytį, kurį sukelia pakartotinis su kokainu susijusių dirgiklių poveikis arba kokaino vartojimas.
Poveikis transkripcijos faktoriui FosB. FosB perteklinė ekspresija didina jautrumą kokaino ir morfino lokomotyviniam poveikiui bei atlygio sistemai. Be to, padidėja spontaniškas kokaino vartojimas ir paskata jo ieškoti.
Kanabinoidų aktyvumas
Kanapės veikia kanabinoidų receptorius CB1 (centriniai) ir CB2 (imuninės ląstelės). CB1 receptoriai slopina adenilatciklazę ir kalcio kanalus, aktyvina kalio kanalus ir mitogenu aktyvuotą baltymų kinazę. Ūminį kanabinoidų poveikį ir atsparumo išsivystymą lemia su G baltymais susiję receptoriai. Siekiant ištirti kepenų metabolizmą su atsparumu delta-9-tetrahidrokanabinolui, prieš laboratorinius gyvūnus buvo suleista SKF-525A (mikrosominių fermentų inhibitorius) arba fenobarbitalis (mikrosominių fermentų stiprintojas). Gauti duomenys leido daryti prielaidą (bet ne galutinai įrodyti) apie metabolinį atsparumo išsivystymo mechanizmą. Nustatyta, kad litis apsaugo nuo kanapių abstinencijos sindromo (padidėjusi Fos baltymų raiška oksitocino imunoreaktyviuose neuronuose, taip pat padidėjusi oksitocino mRNA raiška ir oksitocino koncentracija periferiniame kraujyje). Ličio poveikis susilpnėjo sistemingai profilaktiškai skiriant oksitocino antagonistų. Atradus priklausomybės nuo narkotikų molekulinius mechanizmus, nustatyti ligandai, kurie gali būti patikimi gydymo variantai (3 lentelė).
Išvados.
Pagrindinis galutinis narkotinių medžiagų veikimo mechanizmas yra susijęs su dopaminu limbinėje sistemoje. Nuolatinis narkotikų vartojimas lemia molekulinius pokyčius daugelyje neuromediatorių sistemų, todėl priklausomybės nuo konkretaus narkotiko išsivystymui įtakos turi įvairios neuromediatorių sistemos. Priklausomybės procesų neurobiologinių pagrindų tyrimas leidžia geriau suprasti esamą farmakoterapiją ir ateityje leis sukurti naujus ir veiksmingesnius gydymo metodus.
Priklausomybė nuo narkotikų yra tikrai sudėtingas ir ilgalaikis patologinis procesas, kuris vyksta ir tęsiasi smegenyse ir yra reguliuojamas įvairių genetinių, epigenetinių ir aplinkos veiksnių. Svarbiausias pakartojamas atradimas tiriant narkomaniją buvo tai, kad piktnaudžiaujant psichoaktyviosiomis medžiagomis suaktyvėja mezolimbinė dopaminerginė sistema, kuri sustiprina tiek farmakologinius, tiek natūralius atlygio sistemos šaltinius. Mezolimbinę sistemą sudaro šios struktūros: dopaminerginiai neuronai (ventralinė tegmentinė sritis), jų aksonai (gretimų branduolių galinės sritys ir prefrontalinė žievė).
Psichostimuliatoriai, alkoholis, nikotinas, opiatai, THC veikia šią sistemą, todėl padidėja sinapsinė dopamino koncentracija. Šios medžiagos turi specifinių receptorių tam tikrose smegenų dalyse, galutinis jų veikimo poveikis yra dopamino kiekio padidėjimas mezolimbinėje sistemoje. Gerai žinoma, kad pagrindinis mediatorių sistemos mechanizmas yra receptorinis aktyvumas. Cheminiai mediatoriai šiuo atveju yra paprastos makromolekulės (dažnai baltymai), atliekančios dvi pagrindines funkcijas: atpažinimo ir transformacijos (perdavimo). Atitinkamai kiekvienas receptorius turės du domenus: efektoriaus ir ligando prisijungimo, ant pastarojo yra hidro - ir lipofilinės vietos, o ligando prisijungimas prisideda prie receptoriaus struktūros pokyčio.
Labiausiai paplitę receptorių efektorinių mechanizmų tipai:
1. Su G baltymais surišti receptoriai (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonų kanalų receptoriai;
3. Kataliziniai receptoriai;
4. Genų raišką reguliuojantys receptoriai.
Vienas svarbiausių ir apskritai reikšmingiausių pasiekimų psichoaktyviųjų medžiagų vartojimo tyrimo požiūriu buvo pagrindinių rūšių narkotikų taikinių nustatymas, kuris yra daugybės darbų, susijusių su radioligandų prisijungimo metodų kūrimu, narkotikų prisijungimo vietų biocheminių savybių tyrimu, molekulinės biologijos klonavimu ir šių struktūrų identifikavimu, rezultatas. 1 lentelėje pateiktos pagrindinės psichoaktyviųjų medžiagų rūšys ir jų taikiniai receptoriai.
Psichoaktyviosios medžiagos turi savybę ir padidinti, ir sumažinti receptorių reguliacines savybes (2 lentelė). Šie pokyčiai, kurie vyksta per genetinius mechanizmus, yra susiję su tolerancijos medžiagoms ir (arba) abstinencijos sindromo išsivystymu. Ankstesnių tyrimų rezultatai patvirtino mintį, kad psichoaktyviųjų medžiagų tiesioginio poveikio ląstelėms lokalizacija yra išskirtinai vienalytė. Tačiau šiuo metu žinoma daug psichoaktyviųjų medžiagų ir receptoriaus sąveikos rūšių. Pavyzdžiui, buvo manoma, kad nikotinas turi vienos klasės prisijungimo centrus. Dabar jau žinoma apie daugelio oligomerinių receptorių, kuriuos suriša ir aktyvuoja nikotinas, egzistavimą.
Tiek receptorių tipų įvairovė, tiek psichoaktyviosios medžiagos ir receptoriaus tarpusavio sąveikos kryžminis pobūdis tampa vis reikšmingesni. Anksčiau manyta, kad narkotikų vartojimas sukelia specifinių prisijungimo centrų, inaktyvacijos mechanizmų arba endogeninių ligandų kiekio pokyčius. Šiuo metu narkotikų receptorių įvairovė ragina išsiaiškinti, ar kinta receptoriaus molekulės struktūra, ar šių receptorių skaičius neurono paviršiuje. Piktnaudžiavimas narkotikais taip pat turi ilgalaikių pasekmių dėl genų raiškos suaktyvėjimo dėl narkotikų poveikio.
Priklausomybė nuo opioidų.
Priklausomybei nuo opioidų paaiškinti pasiūlyta keletas mechanizmų.
CAMP hipotezė. Opioidinių receptorių aktyvavimas sukelia adenilatciklazės aktyvumo sumažėjimą, dėl kurio sumažėja viduląstelinio cAMP lygis. Tai atrado Šramas (kartu su kitais mokslininkais), kai įrodė, kad į neuroblastomos ląstelių kultūrą įpylus morfijaus, sumažėjo viduląstelinio cAMP lygis. Tačiau toliau veikiant morfinu, cAMP lygis grįžta į normą, o prisijungus opioidinių receptorių antagonistą, cAMP koncentracija viršija kontrolines vertes. Tai parodė, kad atsparumas ir priklausomybė formuojasi ląstelių lygmeniu.
Tikėtina, kad adaptacijos procesai cAMP signaliniame kelyje prisideda prie atsparumo opioidams ir priklausomybės nuo jų atsiradimo. Tai buvo pavadinta cAMP priklausomybės nuo opioidų hipoteze. Lėtinis opioidų poveikis sukėlė adenilatciklazės ir baltymų kinazės A indukciją, tačiau nutraukus opioidų vartojimą šių fermentų koncentracija smarkiai sumažėjo. Be to, nustatyta, kad visų trijų tipų opioidiniams receptoriams išsivystė atsparumas. Taip pat nustatyta, kad atsparumo kappa receptorių agonistams išsivystymo mechanizmą sudaro receptoriaus atsijungimas nuo G baltymo, kuriam tarpininkauja beta adrenerginių receptorių kinazė.
Jonų laidumo pokyčiai. Aktyvavus opioidinius receptorius, gali pakisti membranų pralaidumas kalio jonams. Baltymų kinazės C aktyvinimas gali susilpninti opioidinių receptorių aktyvumą ir paveikti jonų laidumą.
Endogeninių ligandų pokyčiai. Lėtinis morfino vartojimas sukelia endogeninių opioidų sintezės slopinamąjį atsaką, o tai dar labiau sukelia priklausomybę nuo opioidų ir abstinencijos sindromą. Nustatyta, kad opioidų agonistai mažina proencefalino mRNA raišką.
Priklausomybė nuo alkoholio.
GABAerginė sistema. Tiriant alkoholio poveikį GABA tarpininkaujamam chloro jonų (CL-) pagavimui smegenų "mikrobangose" (izoliuotose susiliejusiose smegenų ląstelių membranose), nustatyta, kad CL- pagavimas padidėjo. Taigi alkoholis galėjo sustiprinti GABA valdomą neuronų slopinimą. Kiekvieną GABA receptorių sudaro penki subvienetai, kurie komplekso centre sudaro kanalą. Lėtinis alkoholio vartojimas sumažino GABA receptoriaus funkciją, todėl, norint sukelti traukulius, reikėjo mažesnių GABA antagonistų dozių. Vienkartinis alkoholio vartojimas padidino GABA sukeltą srovę CL smegenų mikroschemose pelėms, tačiau panašus poveikis nepasireiškė po reguliaraus alkoholio vartojimo. Analizės rezultatai parodė, kad žiurkėms reguliariai vartojant alkoholį sumažėjo vieno iš receptoriaus alfa subvienetų (t. y. alfa 1 subvieneto) mRNA kiekis, taip pat sumažėjo alfa 1 baltymo kiekis. Šie duomenys patvirtina hipotezę, kad atsparumo vystymasis susijęs su GABA receptorių skaičiaus sumažėjimu.
Glutamaterginė sistema. Alkoholis sumažina glutamato perdavimą NMDA receptoriuose. Pastebėta, kad tam tikrų NMDA receptorių subvienetų raiška smegenų žievėje padidėja žmonėms, turintiems priklausomybę nuo alkoholio. NMDA receptorių veikimo nukrypimai (vertinami pagal atsaką į ketaminą) gali prisidėti prie subjektyvaus atsako į etanolio vartojimą ir padidinti alkoholizmo išsivystymo riziką.
Serotoninerginė sistema. Mažas 5-hidroksiindolaceto rūgšties (CSF HIAA) kiekis likeryje siejamas su greitu alkoholizmo vystymusi, agresyviu elgesiu ir dideliu impulsyvumu. Yra įrodymų, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) - citalopramas ir flukosteinas - mažina alkoholio vartojimą. Serotonino pernešėjų tankis buvo mažesnis alkoholikų žievėje (perikolealinėje ir priekinėje cingulinėje žievėje).
Dopaminerginė sistema. Lėtinis alkoholio vartojimas buvo susijęs su mezostriumo dopaminerginės sistemos aktyvumo sumažėjimu graužikams ir dopamino bei jo metabolitų koncentracijos sumažėjimu pacientams alkoholikams. Dopaminerginės sistemos funkcijos sumažėjimas lėmė kompensacinius adaptacinius D2 receptorių pokyčius (padidėjęs jautrumas ir jų skaičiaus padidėjimas). Nuo alkoholio priklausomiems pacientams, kuriems anksti atsinaujino liga, buvo būdingas mažas dopamino kiekis ir padidėjęs D2 receptorių skaičius. Buvo pasiūlyta šį rodiklį naudoti kaip biologinį ankstyvo atkryčio rizikos žymenį lėtiniu alkoholizmu sergantiems pacientams. Atlikus Europos alkoholikų neurotransmiterių genų polimorfizmo sąsajų su genomu paiešką, nustatyta, kad reikšmingai vyrauja D2 receptorių geno polimorfizmas (DRD2 TaqI B1 alelis).
Endokanabinoidų sistema. Lėtinis alkoholizmas lemia endokanabinoidinės sistemos CB1 receptorių ir jų signalų laidumo sistemos skaičiaus sumažėjimą, taip pat sukelia endogeninių kanabinoidų: arachidonoletanolamido ir 2-arachidonoilglicerolio kiekio padidėjimą. CB1 receptoriaus pašalinimas blokuoja savanorišką alkoholio vartojimą žiurkėms. Be to, CB1 antagonistas SR141716 mažina alkoholio vartojimą tarp graužikų.
Glicino sistema. Glicino receptoriai (GlyR), esantys branduolyje, gali būti alkoholio taikiniai, kai jis veikia mezolimbinę dopaminerginę sistemą. Glicinas ir strichninas keičia ekstraląstelinio dopamino koncentraciją branduolio accumbens, tikriausiai per GlyR aktyvinimą ir slopinimą. Glicinas ir strichninas abipusiai veikia alkoholio vartojimą tarp Wistar žiurkių patinų, kurie labiau mėgsta alkoholį.
Alkoholizmo proteomika. Peroksidoksinas, kreatinkinazė, riebalų rūgštis jungiantys baltymai yra baltymai, kurių raiška padidėja lėtiniams alkoholikams. Sinukleino, tubulino, enolazės raiška, priešingai, sumažėja. Šie baltymai susiję su lėtinio alkoholizmo neurodegeneracija, o kai kurie iš jų sutampa su Alzheimerio ligos pokyčiais.
Priklausomybė nuo nikotino.
Cholinerginė sistema. Nikotinas veikia nuo nikotino priklausomus cholinerginius receptorius. Skirtingi alfa ir beta subvienetų deriniai sudaro receptorius, kurių atsakas į agonistus ir antagonistus skiriasi. Receptoriaus jautrumas agonistams ir antagonistams priklauso nuo receptorių sudarančių subvienetų. Kai receptoriai stimuliuojami nikotinu, jie tampa neaktyvūs. Taigi mezolimbinės sistemos neuronų dopaminerginė stimuliacija gana greitai nutrūksta, paveikus maža nikotino koncentracija. Todėl nikotino poveikis yra savireguliuojantis, o jo poveikis elgesiui nėra toks ryškus kaip kokaino. Nuolat vartojant nikotiną keičiasi prisijungimo vietų skaičius. Nutraukus nikotino poveikį žiurkėms, smilkininėje skiltyje suaktyvėja adenilatciklazė. Adenilatciklazės aktyvumą stimuliuoja kalcio ir kalmodulino sistema (kaip ir opioidų bei kanabinoidų abstinencijos atveju).
GABA ir metabotropiniai glutamato receptoriai. 2-metil-6-(fenil-6-(fenilintil)-piridinas (MPEP), 5 potipio metabotropinio glutamato receptorių (mGluR5) antagonistas, sumažino nikotino vartojimą žiurkėms. Taigi mGluR5 glutamato receptorių antagonistai ir junginiai, didinantys gabaerginę transmisiją, gali būti naudojami kaip vaistai nuo rūkymo.
Opioiderginė sistema. Dėl 24 valandų susilaikymo nuo nikotino vartojimo hipokampe ir striatume reikšmingai padidėjo preproencefalino mRNA kiekis. Prieš tai žiurkėms davus mekamilamino, šis poveikis buvo blokuotas. Daroma prielaida, kad smegenų opioidinė sistema dalyvauja perduodant nikotino signalą ir pasireiškiant abstinencijos sindromui.
Priklausomybė nuo kokaino.
Monoaminerginė sistema. Kokainas yra monoaminų, ypač dopamino, pernešėjų inhibitorius, taip pat šiek tiek veikia serotonino ir noradrenalino pernešėjus. Hallas (2004) savo tyrime aprašė, kad pelės, kurių dopamino pernešėjo genas buvo nukautas, vis mėgo vartoti kokainą. Taigi buvo sukurtos pelės su serotonino ir noradrenalino transporterio genų nokautu. Kai buvo nukauti ir dopamino, ir serotonino transporterio genai, kokaino vartojimas neaktyvavo atlygio sistemos. Tačiau išstūmus serotonino ir noradrenalino transporterio genus, buvo pastebėtas didesnis atlygio sistemos suaktyvėjimas.
Kanabinoidų vaidmuo vartojant kokainą. Kanabinoidų agonistai HU210 išprovokuoja pakartotinį kokaino vartojimą nutraukus narkotikų vartojimą. Kanabinoidinių receptorių antagonistai užkerta kelią atkryčiui. Selektyvus CB1 receptorių antagonistas, SR141716A, silpnina atkrytį, kurį sukelia pakartotinis su kokainu susijusių dirgiklių poveikis arba kokaino vartojimas.
Poveikis transkripcijos faktoriui FosB. FosB perteklinė ekspresija didina jautrumą kokaino ir morfino lokomotyviniam poveikiui bei atlygio sistemai. Be to, padidėja spontaniškas kokaino vartojimas ir paskata jo ieškoti.
Kanabinoidų aktyvumas
Kanapės veikia kanabinoidų receptorius CB1 (centriniai) ir CB2 (imuninės ląstelės). CB1 receptoriai slopina adenilatciklazę ir kalcio kanalus, aktyvina kalio kanalus ir mitogenu aktyvuotą baltymų kinazę. Ūminį kanabinoidų poveikį ir atsparumo išsivystymą lemia su G baltymais susiję receptoriai. Siekiant ištirti kepenų metabolizmą su atsparumu delta-9-tetrahidrokanabinolui, prieš laboratorinius gyvūnus buvo suleista SKF-525A (mikrosominių fermentų inhibitorius) arba fenobarbitalis (mikrosominių fermentų stiprintojas). Gauti duomenys leido daryti prielaidą (bet ne galutinai įrodyti) apie metabolinį atsparumo išsivystymo mechanizmą. Nustatyta, kad litis apsaugo nuo kanapių abstinencijos sindromo (padidėjusi Fos baltymų raiška oksitocino imunoreaktyviuose neuronuose, taip pat padidėjusi oksitocino mRNA raiška ir oksitocino koncentracija periferiniame kraujyje). Ličio poveikis susilpnėjo sistemingai profilaktiškai skiriant oksitocino antagonistų. Atradus priklausomybės nuo narkotikų molekulinius mechanizmus, nustatyti ligandai, kurie gali būti patikimi gydymo variantai (3 lentelė).
Išvados.
Pagrindinis galutinis narkotinių medžiagų veikimo mechanizmas yra susijęs su dopaminu limbinėje sistemoje. Nuolatinis narkotikų vartojimas lemia molekulinius pokyčius daugelyje neuromediatorių sistemų, todėl priklausomybės nuo konkretaus narkotiko išsivystymui įtakos turi įvairios neuromediatorių sistemos. Priklausomybės procesų neurobiologinių pagrindų tyrimas leidžia geriau suprasti esamą farmakoterapiją ir ateityje leis sukurti naujus ir veiksmingesnius gydymo metodus.
Last edited by a moderator:
