Pakalbėkime apie tai, kas yra enantiomerija ir kaip ji veikia medžiagas, medžiagų farmakologiją ir organizmą.
Pradėkime nuo to, kas yra izomerai. Izomerai - tai cheminės medžiagos, turinčios tą pačią formulę, bet skirtingą struktūrą. Konkretus atomas gali prisijungti prie molekulės skirtingose vietose - taip gaunami geometriniai izomerai. Tačiau mus domina kita izomerų grupė - optiniai arba stereoizomerai. Jie skiriasi tuo, kad visi jų atomai yra tose pačiose konkrečios molekulės vietose, bet skirtinguose erdvės taškuose.
Aiškumo dėlei paimkime specialų stereoizomerų atvejį - enantiomerus. Juos šiandien aptarsime ir šią sąvoką lengva paaiškinti. Enantiomerai yra veidrodiniai stereoizomerai. Jie skiriasi vienas nuo kito, kaip atspindys veidrodyje skiriasi nuo atspindėto objekto. Analogija yra orientacinė, tačiau ji reiškia realų objektą ir jo "nerealų" atspindį. Tuo tarpu enantiomerų poroje abi molekulės yra vienodai realios ir kartu pasižymi skirtingu biologiniu aktyvumu.
Enantiomerai skiriasi vienas nuo kito savo struktūra, kaip dešinysis delnas skiriasi nuo kairiojo.
Svarbu įvardyti dar keletą terminų.
Dešinysis ir kairysis. Tęsiant analogiją su delnais, kaip yra dešinysis ir kairysis delnas, taip pat yra dešinysis ir kairysis enantiomerai. Jie gali būti absoliutūs R (dešinysis) ir S (dešinysis) bei santykiniai D (dexter) ir L (laevus). Tarp šių užrašų yra skirtumas, tačiau jis nukels mūsų pokalbį į chemijos platybes. Svarbiausia, ką pastebėjome, yra tai, kad enantiomerai yra dešinysis ir kairysis.
Chiralumas. Molekulė vadinama chiraline arba turinčia chiralumą, kai ji nesijungia erdvėje su savo veidrodiniu atvaizdu. Šis terminas kilo iš senovės graikų kalbos pavadinimo, kuriuo vadinamas labiausiai atpažįstamas chiralinis objektas - delnas. Ir jei neturėjau laiko jus supainioti, tai akivaizdi išvada yra teiginys: visi enantiomerai yra chiraliniai.
Chiralinis centras\axis\planas yra molekulės dalis, iš kurios matyti veidrodinis skirtumas erdvėje. Priklausomai nuo molekulės sudėtingumo ir struktūros, tai gali būti atomas (dažniausiai anglis), tarpatominė erdvė, išėjimo iš plokštumos pusė arba molekulės spiralės kryptis.
Optinis aktyvumas. Skirtumas tarp enantiomerų užfiksuojamas net jei jie tiesiog laikomi stiklainyje. Jie skirtingai pasuka šviesos poliarizacijos plokštumą. Jei sukimasis vyksta pagal laikrodžio rodyklę, toks enantiomeras vadinamas dešiniuoju ir žymimas (+). Jei poliarizacijos plokštuma sukasi prieš laikrodžio rodyklę, turime kairįjį besisukantį enantiomerą (-).
Racematas. Tai lygiavertis + ir - enantiomerų mišinys. Vieno enantiomero sukimąsi kompensuoja antrojo sukimasis. Iš viso raceminio mišinio sukimasis yra lygus 0. Tokie mišiniai gali būti žymimi kaip (±), rac (racem) arba RS (SR).
Kodėl stereoizomerija sukelia skirtingą medžiagų biologinį poveikį?
Tretinės struktūros sukuria unikalius trimačius surišimo, katalizės ir stabilizavimo domenus. Makroskopiniu mastu, normaliai augant ir vystantis žmogaus širdies ir
astrointestinalinė sistema turi specifines rotacijos schemas, be to, vystosi kairioji-dešinioji "veidrodinė" simetrija. Taigi unikalūs struktūriniai ir veiklos ryšiai atsiranda dėl specifinių architektūros apribojimų įvairiais sisteminiais lygmenimis. Todėl chiralinėje aplinkoje stereoizomerai gali patirti selektyvią absorbciją, baltymų surišimą, transportavimą, fermentų sąveiką ir metabolizmą, receptorių sąveiką ir DNR surišimą.
Taigi kiekvienas stereoizomeras ar izomerų mišinys gali turėti skirtingus farmakokinetinius, farmakodinaminius, terapinius ir nepageidaujamo poveikio profilius. Konkrečios struktūros gebėjimas prisitaikyti prie chiralinių skirtumų turės įtakos enantiomerų poveikio (jei toks yra) skirtumų dydžiui ir tipui. Pavyzdžiui, vienas enantiomeras gali visiškai nesugebėti kompleksuotis su tam tikru receptoriumi ar fermentu arba prarasti tikslų suderinimą katalizės vietoje, o kitoje molekulėje jokių sutrikimų gali nebūti. Tokios stereospecifiškumo pasekmės pastebėtos daugeliui vaistų klasių, įskaitant antibiotikus, širdies ir kraujagyslių, chemoterapinius, plaučių, reumatinius ir psichotropinius vaistus.
O dabar atėjo laikas (pagaliau) pakalbėti apie konkrečias medžiagas.
Amfetamino enantiomerai
Abu amfetamino stereoizomerai yra netiesioginiai katecholaminerginių sistemų agonistai, dažniausiai veikiantys kaip dopamino ir norepinefrino pakartotinio įsisavinimo stabdžiai ir skatinantys jų išsiskyrimą iš nervų galūnių. Abu izomerai pasižymi skirtingu aktyvumu. Tai parodė, pavyzdžiui, tyrimai, skirti narkolepsijai gydyti atskirai D ir L amfetaminu. Nustatyta, kad D amfetaminas yra veiksmingesnis už L amfetaminą tiek elgesio, tiek farmakologiniu požiūriu.
Dekstromamfetamino farmakologija išsamiai aprašyta čia. Nesigilinkime į ją ir perkelkime dėmesį į levamfetaminą. Tačiau D mums prireiks palyginimui. Apskritai L-amfetaminas turi daugiau periferinės ir širdies ir kraujagyslių pusės nei D, kurio aktyvumas daugiausia yra centrinis.
Palyginus amfetamino izomerų farmakologinius profilius in vivo, D-amfetaminas yra nuo trijų iki penkių kartų stipresnis už L-amfetaminą.
Be to, išanalizavus santykinį amfetamino izomerų poveikį atskiriems katecholaminams, paaiškėjo, kad D-amfetaminas labiau veikia dopaminą nei noradrenaliną, o L-amfetaminas veikia labiau subalansuotai, didindamas tiek dopaminerginę, tiek noradrenerginę neurotransmisiją.
Dekstromamfetaminas slopina dopamino atgalinį įsisavinimą beveik 10 kartų labiau nei levoamfetaminas, nors noradrenalino atgalinis įsisavinimas buvo toks pat, vartojant įprastines dozes. Mažos levoamfetamino dozės sukelia didesnį nei dekstroamfetamino poveikį noradrenalinui. D-amfetaminas taip pat turi, nors ir nedidelį, aktyvumą 5-HT reabsorbcijai, kai L-amfetamino aktyvumas toks mažas, kad vargu ar verta jį minėti.
Yra galimybė, kad dėl to, jog levoamfetaminas prideda adrenerginių savybių, jis lemia seksualinį sustiprėjimą, palyginti su D-amfetaminu. Tai gali paaiškinti atsiliepimus, kad racematas turi didesnį poveikį lytinei funkcijai nei grynas D-amfetaminas. Kita vertus, daugeliui bet kokios formos stimuliatorius turi jaudinantį poveikį.
Be to, toks pat L-izomero kiekis beveik neturėjo tokio paties šalutinio poveikio kaip D. Tik padvigubinus Levo-amfio dozę (40 mg), šalutinis poveikis buvo panašus į D-amfio (20 mg). Vienas senas tyrimas taip pat rodo, kad levoamfetaminas,
tiek, kiek jis turi mažiau "centrinio šalutinio poveikio" nei dekstroamfetaminas, ilgainiui gali tapti vaistu, kurį pasirinks agresyvūs žmonės,
priešiškai nusiteikusių hiperkinetiškų vaikų pogrupiui/ Taip, tokių tyrimų buvo ir 7-ajame dešimtmetyje. Beje, nuo to laiko levamfetaminas pasirodo tik istorinėse apžvalgose.
Pusiaukelė
Svarbu pažymėti, kad amfetamino pusinės eliminacijos laikas labai priklauso nuo izomero. Pranešama, kad D-amfetamino pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 9-11 valandų, o L-amfetamino pusinės eliminacijos laikas yra 11-14 valandų. Šlapimo pH gali keisti šį farmakokinetinį parametrą, kuris gali svyruoti nuo 7 valandų rūgščiame šlapime iki 34 valandų šarminiame šlapime.
Vaistai, kurių sudėtyje yra amfetamino enantiomerų
Numero uno Adderall, kurio sudėtyje yra 76 % dekstromamfetamino ir 24 % levoamfetamino, perskaičiavus visas druskas. Pramoninėje farmakologijoje yra ir kitų amfetamino enantiomerų derinių. Dekstroamfetamino pagrindu pagaminti vaistai aktyviai vartojami ir šiandien. Tačiau levamfetaminas į istoriją nepateko. Paskutinis atstovas - L-amfetamino sukcinatas 1952-1955 m. buvo parduodamas Vengrijoje prekiniu pavadinimu Cydril. Būtų įdomu pažvelgti į šio vaisto duomenis, tačiau jų internete praktiškai nėra.
Nors "Cydril" sulaukė kur kas mažiau dėmesio nei racematas arba D izomeras, XX a. septintajame dešimtmetyje atlikti klinikiniai tyrimai parodė, kad abu amfetamino izomerai yra kliniškai veiksmingi gydant ADHD. Šiandien farmaciniai preparatai, kurių sudėtyje yra enantiomerinio levoamfetamino, nebegaminami. Amfetaminas yra kontroliuojamas tarptautiniu mastu. D ir L enantiomerai bei racematas yra įtraukti į 1971 m. Jungtinių Tautų psichotropinių medžiagų konvencijos II sąrašą.
Kalbant apie gatvės amfetaminą, dažniausiai tai yra racematas, kurio santykis artimas 1:1, o tai greičiausiai susiję su gamybos optimizavimu, Gryną D-amfetaminą gaminti neefektyvu. O levamfetaminas labiau tinka terapinio vaisto, o ne pramoginės medžiagos vaidmeniui. Tačiau istorija parodė, kad net ir medicininėje farmakologijoje levamfetaminui, kaip atskirai medžiagai, nebuvo vietos.
Ačiū už jūsų laiką.
Jei turite patirties, informacijos ar minčių apie grynojo levamfetamino veikimą ir perspektyvas arba apskritai šia tema, kviečiu diskutuoti.
Kitoje serijos apie stereoizomeriją dalyje kalbėsime apie metamfetaminą ir galbūt kokainą.
