4-hidroksibutano rūgštis (GHB arba γ-hidroksibutano rūgštis) - tai natūralus centrinės nervų sistemos neuromediatorius, taip pat psichoaktyvioji medžiaga, pasižyminti depresinėmis, raminamosiomis ir euforogeninėmis savybėmis. Ši medžiaga žinoma nuo XIX a. pabaigos, tačiau pirmąjį bendrą tyrimą 1960 m. pradžioje paskelbė Henri Laborti, kurio metu buvo tiriami GABA receptoriai, bandant sukurti visiško slopinamojo neurotransmiterio analogą, galintį prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą. 1990 m. gegužę GHB buvo pristatytas kaip maisto papildas ir buvo parduodamas kultūristams kaip svorio kontrolės priemonė ir kaip miego vaistas, taip pat kaip L-triptofano pakaitalas. 1990 m. lapkritį FDA paskelbė pareiškimą, įspėjantį apie nelegalų GHB realizavimo statusą. 2001 m. ši medžiaga buvo įtraukta į 1971 m. Konvencijos IV sąrašą ir Jungtinių Tautų Narkotinių medžiagų komisijos buvo įtraukta į tarptautinę kontrolę. Jungtinėse Amerikos Valstijose 2000 m. kovo mėn. GHB buvo įtrauktas į Kontroliuojamų medžiagų įstatymo I sąrašą. Tačiau vartojamas natrio oksibate pagal JAV FDA išduotą IND arba NDA, jis laikomas III sąrašo medžiaga, tačiau už jo neteisėtą prekybą taikomos I sąrašo bausmės - tai vienas iš kelių narkotikų, įtrauktų į kelis sąrašus. GHB taip pat gali susidaryti dėl fermentacijos, todėl nedideliais kiekiais jo galima aptikti kai kurių rūšių aluje ir vynuogėse, ypač vaisvandeniuose. Vynmedžiuose esančios medžiagos kiekis farmakologiškai yra nereikšmingas, kad sukeltų psichoaktyvų poveikį.
GHB paprastai vartojamas tokios druskos, kaip natrio γ-hidroksibutiratas (NaGHB, natrio oksibatas arba Xyrem) arba kalio γ-hidroksibutiratas, pavidalu. Medžiagos molekulinė formulė C4H8O3, molekulinė masė 104,11 g/mol rūgšties ir 126,09 g/mol druskos tirpalo. Jos lydymosi temperatūra yra 145-146 °C. Medžiaga gerai tirpsta vandenyje, alkoholyje ir eteryje. Virimo temperatūra yra apie 180 °C, log Kow=(-0,40) prie 25 °C, hidroksilo radikalo reakcijos greičio konstanta = 7,0X10-12 kub. cm/molekulei-sek, esant 25 °C temperatūrai. GHB yra natūrali trumpos grandinės riebalų rūgštis, randama žinduolių audiniuose. GHB yra hidroksikarboksirūgštis, kurios druskos farmacijoje dar vadinamos oksibatais. GHB ir GBL tarpusavyje konvertuoja vandeninėje terpėje. Priklausomai nuo tirpalo pH ir temperatūros, GBL virsta GHB hidrolizės būdu, o GHB virsta GBL intramolekulinės esterifikacijos būdu. GHB druskos yra bekvapės ir iš dalies higroskopiškos. Natrio oksibatas turi specifinį sūrų skonį. Pirmą kartą apie GHB sintezės procesą 1874 m. pranešė Aleksandras Zaytsevas. Pagal standartinį algoritmą GHB buvo sintetinamas iš γ-butirolaktono (GBL), į etanolį arba vandenį pridedant natrio hidroksido. Pastaruoju metu GHB kai kuriose šalyse kontroliuojamas, todėl naudojami sudėtingesni sintezės būdai, pavyzdžiui, pradedant nuo tetrahidrofurano (THF). GHB sintetinamas nelegaliose laboratorijose įvairiais būdais, pavyzdžiui, GBL paverčiant GHB esant šarminiam pH. Tam reikia pridėti natrio chlorido arba kalio chlorido. Su šia reakcija susiję keli pavojingi veiksniai, ypač dėl to, kad ši reakcija yra egzoterminė, o GBL yra labai degus. Be to, sintezei naudojami komerciniai buitiniai ar pramoniniai produktai nėra skirti vartoti, juose yra kitų potencialiai toksiškų medžiagų, įskaitant sunkiuosius metalus ir kitus organinius tirpiklius, pavyzdžiui, acetoną ir toliolį. Šių produktų naudojimas kaip reagentų gali sukelti rimtą toksiškumą, jei gautas produktas yra nešvarus.
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
GHB gali prasiskverbti pro smegenų ir kraujo barjerą ir sintetintis in vivo kaip GABA metabolizmo produktas po GBL arba 1,4-BD vartojimo. Ši medžiaga metabolizuojama per citrinų rūgšties ciklą, susidarant anglies dioksidui ir vandeniui. Ji taip pat gali aktyvuoti pentozės fosfato kelią. GHB greitai absorbuojamas ir metabolizuojamas, jo pusinės eliminacijos periodas plazmoje yra apie 20 minučių (po 12,5 mg/kg geriamosios dozės), jam būdinga stati "dozės ir atsako" kreivė. 1969 m. Rothas ir Giarmanas atrado, kad [3H]GABA virsta [3H]GHB, smegenų audinyje susidarant gintaro pusiau aldehidui (tarpiniam junginiui). Tai patvirtino Andersonas ir kt. Šį virsmą vykdo fermentai GABA aminotransferazė ir gintaro pusiau aldehido reduktazė. Žmogaus ir kiaulės smegenyse šis fermentas yra dimerinis (MR nuo 82 000 iki 110 000 Da), o žiurkių ir galvijų smegenyse - monomerinis baltymas. Fermentas taip pat lokalizuotas mitochondrijose, todėl buvo daroma prielaida, kad mitochondrijos yra pirminė GHB sintezės vieta, o vėliau jis perkeliamas į citozolį. GHB taip pat sintetinamas po γ-butirolaktono (GBL) vartojimo. GBL hidrolizę į GHB in vivo vykdo laktonazė. Visame žiurkių kraujyje GBL pusinės eliminacijos laikas yra tik viena minutė, be to, serumas yra aktyvesnis už plazmą. Nustatyta, kad žiurkių kepenyse yra didelis laktonazės aktyvumas. Tačiau žmogaus smegenų skystyje jo nėra. Raumeninis audinys gali surišti didžiąją dalį pradinės GBL dozės, taip atitolindamas jo virsmą GHB ir pailgindamas veikimo trukmę. Be to, 1,4-BD natūraliomis sąlygomis greitai metabolizuojamas į GHB reakcijos, kuriai tarpininkauja alkoholio dehidrogenazė (ADH), metu.
Manoma, kad GHB metabolizuojamas susidarant gintaro rūgščiai ir citrinos rūgšties cikle (TCA ciklas / Krebso ciklas), galiausiai susidaro anglies dioksidas ir vanduo. GHB "nukreipia" gliukozės-6-fosfatą (G6P) į pentozės fosfato kelią (susidaro ribozė nukleino rūgščių sintezei ir NADPH). Rūgščioje aplinkoje GHB gali virsti laktonu, GBL, ir šis procesas buvo panaudotas medžiagos dujų chromatografinei analizei. GBL neaptikta nei plazmoje, nei šlapime, todėl manoma, kad natūraliomis sąlygomis ši transformacija nevyksta. GHB greitai absorbuojamas žmonių organizme, didžiausia koncentracija (Cmax) pasiekiama per 20-60 min. po vartojimo (tmax = 20-60 min.). Didėjant dozėms, pastebimas žymus tmax padidėjimas, o didžiausia koncentracija plazmoje (Smax) kinta nežymiai. Suleidus 12,5 mg/kg dozę, eliminacijos pusperiodis buvo 20 min. Tik 2-5 % išsiskyrė su šlapimu nepakitę. Atlikus dvigubai aklą, atsitiktinių imčių kryžminį kontroliuojamąjį tyrimą "dozė-atsakas" nustatyta, kad vidutinė didžiausia GHB koncentracija plazmoje buvo 79,1, 83,1, 113,5 ir 130,1 mg/l po atitinkamai 40, 50, 60 ir 72 mg/kg geriamųjų dozių. Fiziologinis ir subjektyvus GHB poveikis priklausė nuo dozės, taip pat nuo GHB koncentracijos plazmoje. Suleidus 1,4-BD 25 mg/kg dozę, didžiausia koncentracija plazmoje buvo 45,6 mg/l ir buvo pasiekta per 39,4 min. nuo 1,4-BD suvartojimo, o eliminacijos pusperiodis vidutiniškai buvo 32 min.
Kaip minėta anksčiau, GHB pirmą kartą susintetintas 1960 m., bandant ištirti GABA ir sviesto rūgšties poveikį ir susintetinti junginį, kuris galėtų išvengti oksidacijos ir pereiti hematoencefalinį barjerą. Vėliau Bessmanas ir Fishbeinas nustatė, kad GHB yra endogeninis junginys, kuris egzistuoja kaip GABA metabolitas. Šių tyrimų metu GHB buvo išskirtas iš žiurkių ir žmonių smegenų. Buvo atlikta daug jo poveikio įvairioms neuromediatorių sistemoms tyrimų. Nors šių tyrimų rezultatai buvo skirtingi, pagrindiniai duomenys rodo, kad GHB daugiausia veikia dopaminerginę sistemą. Be to, kartu gali padidėti endogeninių opioidų, pavyzdžiui, dinorfino, išsiskyrimas. Vartojant palyginti dideles GHB dozes, tam tikrose smegenų srityse padidėja ACh kiekis. Gessa darbuose GHB buvo skiriamas triušiams į veną ir žiurkėms į pilvą (nuo 250 iki 2000 mg/kg). Tyrimo rezultatai parodė, kad smegenų audinyje (daugiausia uodeguotajame branduolyje) šiek tiek padidėjo 5-HT ir NA, taip pat reikšmingai padidėjo DA lygis. Didžiausias DA koncentracijos padidėjimas užfiksuotas praėjus 1-2 valandoms po 2000 mg/kg vaisto suleidimo, o vėliau palaipsniui mažėjo. DOPA sukelia žymesnį pradinės DA koncentracijos padidėjimą žiurkių smegenyse, o GHB sukelia stabilesnį padidėjimą. Bendras šių medžiagų (DOPA 50 mg/kg i.v. ir GHB 2000 mg/kg i.p.) vartojimas sukelia tolesnį padidėjimą. GHB neveikia DOPA-dekarboksilazės. Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta, galima daryti išvadą, kad GHB, matyt, nėra MAO induktorius. GHB taip pat netiesiogiai mažina NDMA receptorių raišką žievėje, o tai lemia jo galimą neurotoksiškumą, kuris sukelia erdvinės atminties sutrikimus, vartojant ilgą laiką. Kalbant apie DA koncentracijos sinapsėje kitimo kreivę vartojant GHB, iš pradžių sinapsėje slopinamas DA išsiskyrimas, taip pat padidėja DA gamyba neuronuose. Vėliau pasireiškia nuo dozės priklausomas DA išsiskyrimo stimuliavimas. GHB neturi afiniteto prie GABA receptorių. Tiriant GHB poveikį konkretiems GABA receptoriams, naudojant NCS-382, nustatyta, kad didžiausia GHB prisijungimo vietų koncentracija buvo uoslės svogūnėliuose, hipokampe ir smegenų žievėje. Pats receptorius yra susijęs su Gi ir Go baltymų šeima. Jam suaktyvėjus, padidėja spontaninis sužadinimas prefrontalinės žievės neuronuose. Atsižvelgiant į tai, kad NCS-382 slopina šį poveikį, galima daryti prielaidą, kad GHB prisijungia prie GHB specifinio receptoriaus, sukeldamas šią reakciją. Atsižvelgiant į tai, kad DA lėtina prefrontalinės žievės neuronų aktyvumą, galima daryti prielaidą, kad GHB mažina DA kiekį, neleisdamas slopinti prefrontalinės žievės neuronų eksiciacijos. Atliekant tyrimus, kuriuose naudotas CGP-35348, nustatyta, kad GABA receptorių aktyvinimas GHB sukelia hiperpoliarizaciją. Atrastas nuo Na priklausomas GHB pernešėjas, pašalinantis jį iš sinapsinio plyšio po neuronų išsiskyrimo.
Kalbant apie neuroendokrinines GHB savybes, žinoma, kad jis reikšmingai padidina prolaktino ir augimo hormono kiekį. Atsižvelgiant į tai, kad DA slopina prolaktino gamybą, dėl GHB tarpininkavimo sumažėja DA kiekis, ir daroma prielaida, kad augimo hormono padidėjimas nėra tiesiogiai susijęs su slopinimu. Kita vertus, 5-HT stimuliuoja prolaktino ir augimo hormono sekreciją žiurkėms ir žmonėms, todėl GHB gali sukelti prolaktino ir augimo hormono išsiskyrimą, keisdamas 5-HT išsiskyrimą iš nervinių galūnių. Be to, GHB tiesiogiai veikia hipotalamo neuronus ir stimuliuoja GH atpalaiduojančio hormono sekreciją. GHB sukeltas lėtųjų bangų ir greitų akių judesių (REM) miegas laikomas laikotarpiu, kai GH gamyba yra didžiausia. GHB taip pat padidina slėgio receptorių jautrumo slenkstį, tiesiogiai neveikdamas chemoreceptorių. Jis taip pat pasižymi stipriu kepenų ir inkstų kraujagysles plečiančiu poveikiu, o tai rodo, kad GHB pasižymi "antišokiniu aktyvumu". Naujausiais tyrimais nustatyta, kad ši medžiaga nedaro jokio neigiamo poveikio anestezijos metu net ir nesant tinkamos neuroleptanalgetikų premedikacijos. Tačiau kartais pasireiškia progresuojantis hipertenzijos epizodas ir T bangos amplitudės sumažėjimas (tai susiję su kalio kiekio kraujo serume sumažėjimu). Eksperimentu įrodyta, kad GHB mažina cholesterolio kiekį kraujyje. GHB poveikio elektriniam aktyvumui pagal elektroencefalogramą (EEG) tyrimų rezultatai parodė, kad GHB vartojimas sukelia akivaizdžius epileptiforminius EEG pokyčius (gyvūnams), kurių nepastebėta atliekant tyrimus su žmonėmis savanoriais. Be to, GHB kontroliuoja konvulsijas, kurias sukelia cheminės medžiagos (amonio chloridas, strichninas, kardiazolas ir izoniazidas). Remiantis elgesio ir elektroencefalografiniais kriterijais nustatyta, kad GHB sukeltas miegas apibūdinamas kaip nesiskiriantis nuo natūralaus miego, skirtingai nuo komos, kai sutrinka 1-2-3-4-REM miego fazės. GHB sustiprina 3-4 stadijas (delta/ lėtųjų bangų miegas), po kurių seka REM miegas. GHB sustiprintas miego poveikis, vartojant įprastines dozes, išnyksta per 3-4 valandas ir nesukelia jokio šalutinio poveikio.
Klinikinis poveikis ir dozavimas.
Subjektyvus pageidaujamas teigiamas GHB poveikis: psichostimuliacija mažomis dozėmis, sedacija didesnėmis dozėmis; raumenų atsipalaidavimas; kognityvinė euforija, panaši į kokaino, MDMA ir mažų opioidinių receptorių agonistų dozių euforiją; "išblaivinimo" efektas, kuriam būdingas vartotojo polinkis į įvairius "grandiozinius" veiksmus, rizikingus veiksmus; paveikti sapnai (padidėja regimojo miego trukmė, miego ryškumas ir įsimintinumas); padidėjęs empatiškumas, prisirišimas ir visuomeniškumas; padidėjęs lytinis potraukis ir muzikos vertinimas; padidėjęs introspekcijos ir įžvalgumo lygis; mąstymo pagreitėjimas mažomis dozėmis; regimosios perspektyvos iškraipymas (poveikis priklauso nuo dozės), gylio suvokimo iškraipymas; klausos iliuzijos ir haliucinacijos. Kalbant apie nepageidaujamą neigiamą poveikį, jis yra toks: nuo dozės priklausomas kvėpavimo slopinimas (iki patologinio Cheyne-Stokes kvėpavimo tipo), dehidratacija, pykinimas, vėmimas, hipersalivacija, virškinamojo trakto funkciniai sutrikimai, galvos skausmas, mokinių vyzdžių išsiplėtimas, spazmai ir traukuliai, kraujagyslių išsiplėtimas, ejakuliacijos sutrikimas ir orgazmo sutrikimas, objektyvios analizės susilpnėjimas, susijaudinimas ir nerimas, trumpalaikės atminties susilpnėjimas iki amnezijos (didelėmis dozėmis - absoliuti retrogradinė amnezija), klausos haliucinacijos. Siekiant išvengti perdozavimo, kad nepasireikštų šalutinis poveikis, rekomenduojama pradėti nuo mažiausios dozės, palaipsniui ją didinant 10 %.
Paprastai GHB vartojamas per burną arba įkvepiant miltelių pavidalo medžiagos. Griežtai nerekomenduojama vartoti į veną tirpalo pavidalu. Pradinė dozė, susijusi su lengvu juntamu poveikiu, svyruoja nuo 10-15 mg/kg. Vartotojas jaučia įsijautimą, bendrą kognityvinį krūvį su teigiamu poveikiu, psichostimuliaciją, nuotaikos pagerėjimą. Vidutinės dozės svyruoja nuo 15-20 mg/kg, o viršutinė vidutinių dozių riba yra apie 30 mg/kg. Didelėmis laikomos 40 mg/kg ir didesnės dozės. Jos susijusios su ryškiu šalutiniu poveikiu. Dozės, viršijančios 60 mg/kg, sukelia trumpalaikę su GHB susijusią komos būseną, kuri gali trukti iki poros valandų. Vartojant per burną, poveikis pasireiškia vidutiniškai po 10-20 minučių, o didžiausias - po 60 minučių. Bendra veikimo trukmė - apie 3 valandas. Perdozavus, atsiradus vaisto sukeltam miegui, jis, priklausomai nuo dozės, gali trukti iki 6-7 valandų. Šiais laikais yra "Xyrem" pavadinimo medikamentas, kuris vartojamas prieš miegą, titruojant dozę priklausomai nuo norimo poveikio. Paprastai jo vartojama 4,5 g dozė likus pusvalandžiui iki miego, dozę dalijant iš 2,25 g. GHB taip pat vartojamas alkoholizmui gydyti, skiriant 5 50-100 mg/kg per parą (3 ar daugiau dozių), taip pat alkoholio abstinencijos gydymui.
Specialūs nurodymai ir kita.
GHB toksiškumo tyrimai rodo, kad jis gali sukelti komą, nenuspėjamus kloninius judesius, sumažėjusią kūno temperatūrą, hipotenziją, haliucinacijas, pykinimą, vėmimą, bradikardiją, kvėpavimo slopinimą ir apnėją. Kitos psichoaktyviosios medžiagos gali sustiprinti šį toksinį poveikį. Ūmaus toksiškumo žmonėms tyrimai parodė, kad geriama 10 mg/kg GHB dozė nesukėlė amnezijos ir hipotenzijos. REM miegą sukelia 20-30 mg/kg dozės, ši dozė taip pat gali sukelti Cheyne-Stokeso kvėpavimą. Pavartojus standartinę 60 mg/kg GHB dozę, mieguistumas atsiranda po 5 minučių, po to - komos būsena, kuri trunka 1-2 valandas, vėliau - staigus pabudimas. Komos trukmė gali būti iki 4-6 valandų. Helricho tyrimais nustatyta, kad medžiagos koncentracija plazmoje, viršijanti 260 mg/l, siejama su giliu miegu, 52-160 mg/l - su lengvu miegu, mažesnė nei 52 mg/l koncentracija - su budrumu. Prieš klinikinį GHB poveikį buvo išbandyta daugybė preparatų. Bendrai pripažinti vaistai komos būsenai gydyti (pavyzdžiui, naloksonas ar flumazenilis) nebuvo veiksmingi. Be to, įvairūs prieštraukuliniai preparatai (pavyzdžiui, etosuksimidas, natrio valproatas, klonazepamas, diazepamas, L- dopa, fenobarbitalis) neturėjo jokio poveikio, kaip ir skrandžio plovimas, aktyvinta anglis ir kiti absorbentai. Todėl GHB toksiškumo gydymas daugiausia apima palaikomąsias ir simptomines priemones, kartais taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija per intubacinį vamzdelį. Tačiau vartotojas paprastai atgauna sąmonę maždaug po septynių valandų.
Last edited by a moderator: