Ketaminas 2-(2-chlorofenil)-2-(metilamino)cikloheksan-1-onas, dar žinomas kaip specialusis K, lady k, super k, vitaminas K, kačių raminamasis vaistas, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, yra disociacinis arilcikloheksilaminų klasės vaistas. Medicinoje jis vartojamas kaip anestetikas, sukelia disociacinę anesteziją, sedaciją ir amneziją. Išskirtinis ketamino požymis yra kvėpavimo refleksų išsaugojimas ir širdies veiklos stimuliavimas. Ketaminas yra raceminis mišinys, sudarytas iš S- ir R-enantiomerų, ir klinikinėje praktikoje vartojamas nuo 1970 metų. Tai vandenyje tirpus arilcikloheksilaminas, kurio molekulinė masė yra 238 g/mol, o pKa - 7,5. Ketamino, vartojamo hidrochlorido pavidalu šiek tiek rūgščiame vandens tirpale, sudėtyje kartais būna benzetonio chlorido arba chlorobutanolio kaip konservantų. Antroji cikloheksano radikalo anglis yra asimetrinė. Aktyvusis enantiomeras yra S-ketaminas. Jis 3-4 kartus aktyvesnis už dešiniojo izomero aktyvumą.
Dažniausiai tiekiamas kaip parenteraliniam vartojimui skirtas 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml koncentracijos tirpalas arba mažų baltos ar šiek tiek gelsvos spalvos kristalų pavidalu. Juodojoje rinkoje jis parduodamas miltelių, kapsulių su ketamino milteliais arba bloterių, išmirkytų tam tikros koncentracijos ketamino tirpale, pavidalu. Jis yra baltų arba beveik baltų kristalinių miltelių išvaizdos, silpno būdingo kvapo, tirpsta vandenyje. Lydymosi temperatūra yra 262-263 laipsniai pagal Celsijų. Tirpsta vandenyje 20 g/100 ml koncentracijos, lengvai tirpsta metanolyje, alkoholyje, vidutiniškai tirpsta chloroforme. Ilgai veikiant šviesai, jis gali pakeisti spalvą į geltoną ir sudaryti nuosėdas. Kaitinant išsiskiria nuodingi chlorido ir azoto oksidų garai. Ketamino negalima maišyti su benzodiazepinais ir barbitūratais viename švirkšte. Jį reikia laikyti nuo šviesos apsaugotoje vietoje, kurioje oro temperatūra ne aukštesnė kaip 25 laipsniai. Ketamino tirpalas paprastai laikomas pasibaigusiu po 3 metų.
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
Ketaminas plačiai metabolizuojamas ir iš pradžių demetilinamas iki norketamino, o šią reakciją katalizuoja citochromo p450 CYPB6 ir CYP3A4 kepenų fermentai. Demetilinimas vyksta stereoselektyviai, nes 3A4 greičiau demetiliuoja S enantiomerą nei dešiniosios pusės formą, o 2B6 demetiliuoja abu enantiomerus vienodai veiksmingai ir greitai. Toliau norketaminas metabolizuojamas į hidroksinorketaminą dehidronorketaminą (atitinkamai NHK ir DHNK). CYP3A4 ir CYP3A5 yra atsakingi už 2S; 4S; 2R; 4R susidarymą. Alfa fazė trunka apie 45 minutes, pusinės eliminacijos laikas - 10-15 minučių ir atitinka anestezuojamąjį vaisto poveikį. Vartojant į raumenis, biologinis prieinamumas siekia 93 %, o didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 5-30 minučių po vaisto suleidimo.
Peroralinis ketamino biologinis prieinamumas yra tik 16-29 %, o didžiausia koncentracija pasiekiama per 20-120 minučių, tai susiję su intensyviu metabolizmu kepenyse pirmojo medžiagos patekimo metu. Intranazalinis ir intrarektalinis biologinis prieinamumas svyruoja nuo 25 % iki 45 %. Ketaminas greitai pasiskirsto audiniuose, pasižyminčiuose dideliu perfuzijos pajėgumu, įskaitant smegenis, ir jungiasi su plazmos baltymais nuo 10 % iki 50 %, o tai paaiškina didelį pasiskirstymo tūrį - 3-5 l/kg. Vienkartinė į veną įšvirkšta 2 mg/kg ketamino bolusinė dozė lemia vienodą enantiomerų koncentraciją plazmoje po 1 minutės, o didžiausia koncentracija yra 1800 ng/ml.
Eliminacijos pusperiodis yra 186 minutės vartojant į veną (bendras klirensas 19,1 ml/min) ir 155 minutės vartojant į raumenis, bendras klirensas 23,2 ml/min. Apie 85-95 % ketamino metabolitų išsiskiria su šlapimu, maža ketamino koncentracija išsiskiria su tulžimi ir išmatomis. Suleidus į veną, 91 % suleistos dozės po pasiskirstymo išsiskiria su šlapimu ir 3 % - su išmatomis. Centrinėje nervų sistemoje ir smegenų skystyje didžiausia koncentracija pasiekiama greičiau nei kraujo plazmoje. Ten ketaminas daugiausia pasiskirsto smegenų kamiene, o norketaminas ir dehidronorketaminas - smegenėlėse ir inkstuose. Vidutinė mirtina dozė, suleidus pelių į veną, yra 224 mg/kg, suleidus į pilvą - 400 mg/kg.
Ketaminas jungiasi su alosterine fenciklidino vieta, esančia NMDAR kanalo viduje, ir taip nekonkurencingai blokuoja receptorių. Ketaminas pasižymi palyginti didele šio receptoriaus surišimo geba (apie 86 %), o giminingumas yra nuo 0,18 iki 3,1, esant magnio jonams. Būtent ši blokada lemia disociacinį anestetinį ir amnestinį medžiagos poveikį, taip pat antidepresinį, analgetinį ir psichosomatinį poveikį. Įrodyta, kad kognityviniai sutrikimai taip pat susiję su šio tipo receptorių slopinimu. S-ketamino gebėjimas jungtis su NMDA receptoriais yra didesnis nei dešiniojo izomero (2,5-3 kartus didesnis). Smegenų ląstelių homogenatų membraninėse frakcijose IC50 = 1,6-1,9. Tyrimais, atliktais naudojant viso žmogaus embrioninio inksto (HEK) 293T ląstelių, transfiksuotų įvairiais NMDAR subvienetais, elektrofiziologinius įrašus, nustatyta, kad, nesant viduląstelinio magnio, ketaminas slopina receptorius, sudarytus iš GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND ir GluN2C. Todėl kiekvieno konkretaus potipio receptorių slopinimas priklauso nuo intraląstelinio magnio koncentracijos. Be to, ketaminas slopina HCN1 ir HCN2 kanalus, kurių ES50 = 8,2, o tai siejama su anestetiniu ir antidepresiniu ketamino poveikiu. Didelėmis koncentracijomis ketaminas stiprina GABA aktyvius receptorius, taip pat įrodyta, kad ketaminas slopina šio tipo receptorių absorbciją, IC50 = 45. Funkcinė ketamino poveikio šio tipo receptoriams reikšmė neaiški; tačiau yra teorinis šio veikimo mechanizmo teigiamo poveikio paaiškinimas - vartojant ketaminą haliucinogeninis stiprumas susilygina. Taigi, jei dėl tam tikrų genetinių priežasčių yra kanalų mutacija ir ketaminas stipriau veikia šio tipo receptorius, tuomet anestezijos metu haliucinacijų negali būti. Ketaminas taip pat jungiasi ir prie muskarininių, ir prie nikotininių acetilcholino receptorių (atitinkamai mAChR ir nAChR).
Yra duomenų, kad ketaminas veikia DA pernešėjus, o giminingumas D2 receptoriams yra apie 0,06-1, o pati medžiaga veikia kaip šių receptorių agonistas, kurio EC50 = 0,9 M, o tai paaiškina psichomimetinį ketamino poveikį. Ketamino jungimasis su 5-HT2 receptoriais (giminingumas jiems yra apie 15) gali būti susijęs su analgeziniu medžiagos poveikiu, o tyrimais nustatyta, kad ekstraląstelinio serotonino kiekis pelių prefrontalinėje žievėje ir dorsaliniame rafe branduoliuose gerokai padidėja. Galiausiai ketaminas veikia kaip noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius, tačiau šis faktas neturi kliniškai reikšmingo poveikio. Iki šiol paskelbtas tik vienas tyrimas dėl ketamino metabolitų poveikio monoaminerginiams receptoriams ir nešikliams, kuriame norketaminas turėjo afinitetą prie DA. Kita ketamino veikimo vieta yra sigma receptorius. Yra du potipiai, nors kažkada manyta, kad yra ir trečias potipis. Ketaminas jungiasi prie abiejų jų ir turi afinitetą IC50=15. Atsižvelgiant į tai, kad šio receptoriaus aktyvinimas yra perspektyvus tikslinės terapijos, skirtos depresijai gydyti, kontekste, galima daryti prielaidą, kad šių mechanizmų tyrimas duos teigiamų rezultatų ieškant naujų ketamino ir jo poveikio panaudojimo metodų.
Be to, ketamino poveikis šio tipo receptoriams gali turėti teigiamos įtakos neuroplastiškumui. Yra tyrimų, kuriuose aprašytas ketamino (koncentracijos nuo 30 iki 300 µl) poveikis toninio slopinimo indukcijai natrio kanalo sraute izoliuotuose jūrų kiaulytės skilvelių miocituose. Tai gali būti vienas iš taikymo taškų naudojant jį kaip vietinį anestetiką, tačiau tam reikalingos koncentracijos yra daug didesnės nei įprastos terapinės. Ketaminas yra įtampos L tipo kalcio kanalų (VDCC) inhibitorius, todėl, aktyvindamas AМРА receptorius, po to padidėjus smegenų neurotrofinio faktoriaus išsiskyrimui ir suaktyvėjus rapamicino kompleksui, jis realizuoja savo antidepresinį poveikį.
Klinikinis ketamino poveikis.
Kalbant apie pageidautiną teigiamą ketamino rekreacinio vartojimo poveikį, jis pasižymi vidutiniu arba ryškiu raminamuoju poveikiu. Itin ryškus poveikis, susijęs su "spontaniškais kūno pojūčiais", didinant dozę, išlyginamas. Ketamino vartojimo sukelta euforija apibūdinama kaip nedidelė arba vidutinio stiprumo. Vartojant dideles dozes, sutrinka bendras motorinis aktyvumas ir motoriniai įgūdžiai, proporcingai didinant dozę, atsiranda "optinio slydimo" poveikis, svaigulys, nerimo lygis mažėja iki visiško jo nebuvimo (tačiau, didinant dozę, gali didėti ir nerimo lygis. Kai kurių vartotojų nerimo lygis gali padidėti net vartojant mažas dozes. Tai yra indikacija nutraukti vartojimą).
Vartojant mažas ir vidutines dozes, pasireiškia "Konceptualaus mąstymo", "Įsiklausymo sustiprinimo", "Padidėjusio muzikos suvokimo" ir "Introspekcijos" efektai. Įvairių garsinių ir optinių iliuzijų atsiradimą vartotojai taip pat vertina teigiamai. "Egzistencinė savirealizacija" ir "Dvasingumo sustiprėjimas" yra subjektyvūs asmeniniai ketamino poveikiai. Vartojant ketaminą kraujospūdis padidėja vidutiniškai 25 %, o širdies susitraukimų dažnis padidėja 20 %, taip pat padidėja širdies tūris ir miokardo suvartojamo deguonies kiekis. Teigiamas inotropinis poveikis susijęs su vidinio kalcio srauto padidėjimu, kurį moduliuoja cAMP. Ketaminas gali reikšmingai padidinti slėgį plaučių arterijoje, plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir vidinį plaučių šuntą. Hemodinaminis ketamino poveikis nepriklauso nuo dozės, o pakartotinis šios medžiagos vartojimas sukelia silpnesnį arba net priešingą poveikį. Tikėtina, kad minėtų pokyčių mechanizmas yra susijęs su tuo, kad ketaminas slopina baroreceptorių funkciją dėl poveikio solitarinio branduolio NMDA receptoriams, taip pat dėl simpatinio-neuroninio noradrenalino išsiskyrimo.
Neigiamas nepageidaujamas ketamino vartojimo rekreaciniais tikslais poveikis: ryški sedacija iki gilaus apsvaigimo ir komos, visiškas motorikos ir sąmonės kontrolės praradimas, hipersalivacija, pykinimas ir vėmimas, sumažėjęs lytinis potraukis, fizinis savarankiškumas, sutrikęs šlapinimasis iki visiško negalėjimo ištuštinti šlapimo pūslės (kai kuriais atvejais cistitas, hidronefrozė, dizurija, kraujo atsiradimas šlapime ir kita panaši su šlapimo sistema susijusi patologija, kuri yra viena iš pagrindinių ketamino toksiškumo formų, ypač ilgai vartojant); taip pat pasireiškia depersonalizacija ir derealizacija, dažnas déjà vu (kai kurie vartotojai šį simptomą priskiria teigiamam poveikiui), loginio ir abstraktaus mąstymo negalimumas, sumišimas, nesugebėjimas sutelkti dėmesio į konkrečią užduotį, trumpalaikės atminties sutrikimas (vartojant dideles dozes - visiška retrogradinė amnezija), asmeninių prietarų slopinimas, psichozė, sinestezija, erdvinė ir laiko dezorientacija, laiko pojūčio iškraipymas, ryškios klausos ir regos haliucinacijos (tikros ir netikros).
Haliucinacijos yra dažniausios ir, vartojant vidutines ir dideles dozes, apibūdinamos kaip ryškūs, greitai judantys spalvingi ir sudėtingi geometriniai raštai arba formos konstantos, fraktalai ir spalvos, organizuoti arba neorganizuoti, be struktūros arba struktūriniai, esantys toli už vartotojo minčių suvokimo ribų, gali būti lydimi regimojo triukšmo, ryškių blyksnių, realių žmonių, daiktų vaizdų. Vartojant ketaminą, gali išsivystyti priklausomybė, tačiau jos potencialas yra gana mažas ir išlieka psichosomatiniame lygmenyje be fizinių apraiškų. Be to, vartojant ketaminą pasireiškia šie šalutiniai poveikiai: anafilaksinės reakcijos (retai) ir padidėjusio jautrumo reakcijos, anoreksija (vartojant ilgai), delyras, "blyksnio" simptomas, disforija, nemiga, diplopija, nistagmas, padidėjęs skeleto raumenų tonusas ir toniniai-kloniniai traukuliai, padidėjęs akispūdis, bradikardija, aritmija, laringospazmas, padažnėję kvėpavimo judesiai (vartojant indukcines dozes).
Vartojimo būdai ir dozės.
- Vartojant per burną, ketamino dozės svyruoja nuo 1,5 mg/kg iki 4 mg/kg. Toks vartojimo būdas padeda išvengti nosies gleivinės dirginimo, skausmo. Patartina vartoti kapsules (jei ketaminas yra miltelių pavidalo). Veikimo trukmė vartojant per burną yra vidutiniškai 1-2 valandos, o veikimo pradžia palaipsniui prasideda po 10-40 minučių.
- Vartojant į burną, poveikis pasireiškia po 5-15 minučių ir iš viso trunka iki dviejų valandų (vidutiniškai 1-1,5 valandos). Taikant šį vartojimo būdą, lengva stebėti ir kontroliuoti savo būklę bei vartojimo dažnumą. Pradinė (maža) ketamino dozė yra 0,2-0,8 mg/kg, vidutinė dozė - 0,8-1,5 mg/kg. Didesnės nei 1,85 mg/kg dozės laikomos didelėmis ir didina šalutinio poveikio, haliucinacijų, retrogradinės amnezijos ir sąmonės netekimo su kvėpavimo slopinimu riziką.
- Vartojant parenteriniu būdu (į veną ir į raumenis), dozės prasideda nuo 0,05 mg/kg ir suteikia ypatingų subjektyvių pojūčių ketamino kelionės metu. Tačiau didinant dozę, kyla pavojus gauti bendrąją anesteziją adatos smaigaliu, kuriai būdinga retrogradinė amnezija ir nesugebėjimas prisiminti ketamino kelionės pojūčio, todėl patariama kruopščiai titruoti arba vartoti mažą pradinę dozę.
Specialūs nurodymai, pavojinga sąveika su kitomis medžiagomis.
Ketamino nerekomenduojama vartoti pramoginiais tikslais žmonėms, sergantiems skydliaukės, inkstų, psichikos sutrikimais, infekcinėmis ligomis, smegenų navikais ar sumušimais, lėtinėmis sunkiomis (arba vidutinio sunkumo) širdies ir kraujagyslių sistemos, plaučių, kepenų ir inkstų ligomis. Ketaminą vartojant kartu su etanoliu, fenotiazinais, antihistamininiais vaistais, bet kokiomis migdomosiomis tabletėmis, gali sustiprėti centrinės nervų sistemos slopinimas, todėl padidėja centrinio kvėpavimo nepakankamumo išsivystymo rizika.
Maža rizika vartojant kartu su ketaminu (arba ketamino poveikio sustiprinimas): grybai, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, kanapės, MXE, PCP, N20, MDMA, meskalinas, DXM, SSRIS, kofeinas.
Didelė rizika vartojant kartu su ketaminu: Amfetaminai, kokainas, benzodiazepinai, MAOI.
Labai didelė rizika, kai vartojama kartu su ketaminu: Alkoholis, GHB/GBL, opioidai, tramadolis.
Žmonėms, vartojantiems hormonų terapijos kursą, nerekomenduojama rekreaciniais tikslais vartoti bet kokias ketamino dozes dėl didelės kraujospūdžio padidėjimo rizikos. Kai kuriais atvejais, pavartojus didelę ketamino dozę, gali pasireikšti depresinė būsena, trumpalaikės ir ilgalaikės atminties (įskaitant žodinę ir regimąją) sutrikimas. Šis kognityvinis deficitas kurį laiką atsistato be farmakologinio gydymo. Absoliučios ketamino vartojimo kontraindikacijos yra šios: sunkios širdies ir kraujagyslių ligos (pavyzdžiui, nekontroliuojama hipertenzija arba nestabili krūtinės angina), nekontroliuojama psichozė arba šizofrenija, bet kurio termino nėštumas, sunkios kepenų ligos (kepenų cirozė, bet kokios etiologijos aktyvus hepatitas, kepenų ląstelių karcinoma ir t. t.).
Last edited by a moderator: