Įvadas
Tai abu labai stiprūs opioidiniai (narkotiniai) analgetikai, chemiškai giminingi morfinui, tačiau gaminami sintetiniu būdu. Jie priklauso nedidelei morfino serijos opioidų grupei, vadinamai morfinanais, ir neturi tam tikrų pirminio opijaus alkaloido cheminių grupių, nors vis dar turi pagrindinę, biologiškai aktyvią, molekulės dalį, vadinamą N-metil-morfinanu, kuris su narkotiniais opijaus alkaloidais susijęs analogiškai, kaip tropanas susijęs su kokainu ir atropa belladonna alkaloidais, pavyzdžiui, atropinu. Morfinano analgeziniai agonistai paprastai analgetiškai pranašesni už morfiną.
Racemorfanas yra levorfanolo ir dekstroorfano racematas. Tai reiškia, kad tai yra lygus dviejų optinių izomerų mišinys, iš kurių vienas yra labai stiprus opioidas levorfanolis, o kitas - junginys dekstrofanas, kuris didesnėmis dozėmis yra disociacinis ir savo veikimu primena ketaminą. Dekstrorfanas yra toks pat kaip dekstrometorfanas, be recepto parduodamas kosulį slopinantis vaistas, taip pat vartojamas kaip disociantas, tačiau be metilo (eterio) grupės prie fenolinio hidroksilo. Kitaip tariant, dekstrometorfanas yra dekstrometorfano metilo eteris, o dekstrometorfanas yra neopioidinis optinis levorfanolo izomeras. Beje, levometorfanas arba levorfanolo metilo eteris yra stiprus opioidinis analgetikas, kurį opioidų skalėje priskirčiau (remdamasis "spėjimu") maždaug tokiam pačiam stiprumo lygiui kaip hidrokodonas ("Vicodin") arba perpus silpnesniam už morfiną.
Racemorfanas, jei rasite knygose, parodytas kaip tokios pat cheminės struktūros, nors pusė molekulių iš esmės yra veidrodiniai kitų atvaizdai. Akivaizdu, kad jo molekulinė masė tokia pati, taip pat jis turi tokį patį cheminį pavadinimą, išskyrus tai, kad vietoj priešdėlio d, l-(dextro-, levo-) vartojamas priešdėlis l-(levo-). Formulė 17-metil-morfinan-3-olis yra USP nomenklatūra, specialiai skirta levorfanolui, apibūdinanti tik levoroto izomerą - ne racematą.
Racemorfanas, jei rasite knygose, parodytas kaip tokios pat cheminės struktūros, nors pusė molekulių iš esmės yra veidrodiniai kitų atvaizdai. Akivaizdu, kad jo molekulinė masė tokia pati, taip pat jis turi tokį patį cheminį pavadinimą, išskyrus tai, kad vietoj priešdėlio d, l-(dextro-, levo-) vartojamas priešdėlis l-(levo-). Formulė 17-metil-morfinan-3-olis yra USP nomenklatūra, specialiai skirta levorfanolui, apibūdinanti tik levoroto izomerą - ne racematą.
Įranga ir indai.
- 1 l ir 200 ml kolbos su apvaliu dugnu;
- grįžtamasis kondensatorius;
- Magnetinė maišyklė su kaitinamuoju paviršiumi;
- Rotovap aparatas;
- Vakuumo šaltinis;
- 1 L Buchnerio kolba ir piltuvas;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 ąsočiai;
- Vandenilio dujų (H2) šaltinis;
- Stiklinis strypas;
- Įprastas piltuvas;
- Filtravimo popierius;
- pH indikatorinis popierius;
- Blykstinės chromatografijos rinkinys su aliuminio oksidu;
- Ledo ir aliejaus vonelės;
- 1 L skiriamasis piltuvas.
Reagentai.
- 2-(1cikloheksadienil)etilaminas 6,2 g;
- p-metoksifenilacetilchloridas 9,4 g;
- Fosforilchloridas 3 g;
- Hidrobromo rūgšties tirpalas (HBr);
- praskiestas druskos rūgšties tirpalas (HCl);
- Kaustinė soda (NaOH) ~100 g;
- l-vyno rūgštis - neprivaloma (jei gaminamas levorfanolis)
- Alternatyvos (jei nėra katalizinio redukavimo kaip paskutinis etapas; jei pageidaujama):
- CH2O: metileno oksidas (alternatyvi galutinė procedūra);
- skruzdžių rūgštis (taip pat alternatyvi procedūra);
- Fosforo rūgštis (taip pat alternatyvi procedūra);
- Benzenas 130 ml;
- Naftos eteris;
- Metanolis 100 ml;
- Distiliuotas vanduo;
- Anizolas;
- Degtinė, Everclear arba denatūruotas etanolis (pastarasis yra toksiškas): (jei pageidaujama), kad būtų galima pagaminti praskiestą tirpalą galutiniam produktui (ypač racemorfanui) kristalizuoti;
- natrio bikarbonato (NaHCO3) 5 % tirpalas, 200 mililitrų;
- Raney nikelio 1,5 g;
- Spalvą šalinanti anglis;
- Formaldehidas;
- Dietilo eteris (Et2O);
(-)-3-hidroksi-N-metilmorfinanas:
Virimo temperatūra: 401 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 198-199 °C;
Molekulinė masė: 257,377 g/mol;
Tankis: 0,9711 g/ml;
CAS numeris: 77-07-6.
Procedūra
1. 6,2 g 2-(1cikloheksadienil)etilamino (1), kuris įdedamas į 1 L kolbą su apvaliu dugnu ir 80 ml benzeno, po to, dalyvaujant natrio bikarbonatui (5 % tirpalas, 200 ml), apdorojamas 9,4 g p-metoksifenilacetilchlorido ( 2) benzene. Tai darant, mišinys maišomas ir išoriškai aušinamas (ledo vonioje).
2. Gauta cheminė medžiaga yra aliejingas amidas, kuris kristalizuojasi, jei įbrėžiamas stikline lazdele. Dabar jį perkristalizuokite iš n-heksano ir benzeno mišinio. Gaunama 12,5 g N-2-(1-cikloheksadienil)etil-p-metoksifenilacetamido (3), kuris yra bespalvių žvynelių pavidalo ir lydosi 86-86,5°С temperatūroje.
3. Gaunama 12,5 g cheminės medžiagos, N-2-(1-cikloheksadienil)etil-p-metoksifenilacetamido (3). 3 g šios medžiagos mišinyje su 3 g fosforilchlorido (POCl3) ir 50 ml benzeno 30 minučių refliuksuojama 200 ml apvaliadugnėje kolboje ir grįžtamuoju kondensatoriumi. Susidarorausvai geltonos spalvos tirpalas ir išsiskiria vandenilio chloridas.
3. Gaunama 12,5 g cheminės medžiagos, N-2-(1-cikloheksadienil)etil-p-metoksifenilacetamido (3). 3 g šios medžiagos mišinyje su 3 g fosforilchlorido (POCl3) ir 50 ml benzeno 30 minučių refliuksuojama 200 ml apvaliadugnėje kolboje ir grįžtamuoju kondensatoriumi. Susidarorausvai geltonos spalvos tirpalas ir išsiskiria vandenilio chloridas.
4. Rm turi būti atšaldytas iki r.t. Tada įpilama petroleterio - tiek, kad susidarytų rausvos spalvos nuosėdos. Leisdami šiam laikui pastovėti, įsitikinkite, kad nuosėdų daugiau neliks (kad nusodinimo procesas baigtas), tada atskirkite nuosėdas filtruodami.
5. Ištirpinkite praskiestos druskos rūgšties vandenilio rūgšties šarminiame tirpale. Suplakite su benzenu ir filtruokite per filtravimo popierių, sudrėkintą benzenu.
6. Dabar, išoriškai aušinant ir maišant, atsargiai įpilkite stiprios kaustinės sodos (NaOH aq. tirpalas) į atskiriamąjį piltuvą ir padarykite jį šarminį. Šiam procesui reikia pH popieriaus. Tada atskirkite benzeno sluoksnį ir išdžiovinkite, išgarindami benzeną, in vacuo.
7. Raudona liekana (4) ištirpinama 50 ml metanolio. Redukuokite jį virš 1,5 g Raney nikelio katalizatoriaus vandenilio dujomis (H2).
5. Ištirpinkite praskiestos druskos rūgšties vandenilio rūgšties šarminiame tirpale. Suplakite su benzenu ir filtruokite per filtravimo popierių, sudrėkintą benzenu.
6. Dabar, išoriškai aušinant ir maišant, atsargiai įpilkite stiprios kaustinės sodos (NaOH aq. tirpalas) į atskiriamąjį piltuvą ir padarykite jį šarminį. Šiam procesui reikia pH popieriaus. Tada atskirkite benzeno sluoksnį ir išdžiovinkite, išgarindami benzeną, in vacuo.
7. Raudona liekana (4) ištirpinama 50 ml metanolio. Redukuokite jį virš 1,5 g Raney nikelio katalizatoriaus vandenilio dujomis (H2).
8. Raney nikelis pašalinamas filtruojant, o metanolis pašalinamas garinant vakuume.
9. Likutį ištirpinkite benzene. Jį galima išgryninti praleidžiant per chromatografijos kolonėlę, pripildytą aliuminio oksido. Išgarinus benzeno tirpiklį vakuume, geltonos spalvos ir aliejingą bazę ištirpinti dar 50 ml metanolio.
10. Tai neutralizuojama hidrobromo rūgštimi (ne per daug, nes kitaip ji paveiks fenolinio esterio metoksi grupę, kuri kol kas išlieka) iki pH 7 ir išgarinama vakuume. Likutis kristalizuojasi subraižytas stikline lazdele.
11. Ištirpinkite tai, naudodami nedidelį kiekį vandens (bet pakankamai). Įkaitinus iki virimo temperatūros, įpilkite dekolorizuotos anglies. Tada karštą tirpalą nufiltruokite. Taip gausite 1,5 g junginio 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizochinolino hidrobromido (druskos) (5), kuris yra bespalvių prizmių pavidalo ir kurio lydymosi temperatūra 197-198°С.
Šis izochinolino produktas vienu iš kelių būdų paverčiamas į racemorfaną (levorfanolis+dekstrofanas). Gali būti atrasti ir kiti gerai veikiantys būdai, tačiau šis metodas yra bene geriausias, nes tuo pačiu metu, kai vyksta redukcija, junginys yra metilinamas.
9. Likutį ištirpinkite benzene. Jį galima išgryninti praleidžiant per chromatografijos kolonėlę, pripildytą aliuminio oksido. Išgarinus benzeno tirpiklį vakuume, geltonos spalvos ir aliejingą bazę ištirpinti dar 50 ml metanolio.
10. Tai neutralizuojama hidrobromo rūgštimi (ne per daug, nes kitaip ji paveiks fenolinio esterio metoksi grupę, kuri kol kas išlieka) iki pH 7 ir išgarinama vakuume. Likutis kristalizuojasi subraižytas stikline lazdele.
11. Ištirpinkite tai, naudodami nedidelį kiekį vandens (bet pakankamai). Įkaitinus iki virimo temperatūros, įpilkite dekolorizuotos anglies. Tada karštą tirpalą nufiltruokite. Taip gausite 1,5 g junginio 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizochinolino hidrobromido (druskos) (5), kuris yra bespalvių prizmių pavidalo ir kurio lydymosi temperatūra 197-198°С.
Šis izochinolino produktas vienu iš kelių būdų paverčiamas į racemorfaną (levorfanolis+dekstrofanas). Gali būti atrasti ir kiti gerai veikiantys būdai, tačiau šis metodas yra bene geriausias, nes tuo pačiu metu, kai vyksta redukcija, junginys yra metilinamas.
Chinolinas redukuojamas kataliziniu būdu, dalyvaujant formaldehidui, vienu iš daugelio priimtinų metodų (bendrasis katalizinis redukavimas - daugelis iš jų veikia su pusiau sudėtingu, cikliniu aril-aminu, kaip šis). Tik nepamirškite naudoti formaldehido! Priešingu atveju naudokite kitą metodą.
Kitas, kitoks, proceso užbaigimo būdas yra toks.
Kitas, kitoks, proceso užbaigimo būdas yra toks.
Po Raney nikelio redukcijos atskirkite produktą nuo katalizatoriaus, išgrynindami, kaip aprašyta anksčiau. Dabar reaguokite su formaldehidu ( CH2O) ir vandenilio dujomis (H2) arba skruzdžių rūgštimi, taip izochinoliną pakeičiant 2-metilu. Kaitinkite jį su dešimt kartų (x10) didesne nei jo masė fosforo rūgštimi (savitasis sunkis 1,75, 88 %) 140-150 °C temperatūroje maždaug 70 valandų arba šiek tiek ilgiau. Gautas rudas tirpalas atšaldomas ledu (vandeniu, taip pat ir išoriškai) ir kruopščiai šarminamas amoniaku, naudojant pH indikatorių fenolftaleiną. Žr. toliau kristalizaciją, nes ji čia labai konkrečiai taikoma.
Darant prielaidą, kad produktas yra racemorfano stadijos ir kristalizuojamas, tai galima atlikti naudojant anizolį ir praskiestą etilo alkoholį.
Racemorfano rekristalizavimas.
(Tiksliau, pradedant nuo tos vietos, kur baigėsi priešpaskutinė pastraipa)
Ekstrakcijos metu laisvąją bazę sukrėskite su dietileteriu ir išgarinkite eterį vakuume. Po to racemorfanas sublimuojamas aliejinėje vonioje 180-199 °C temperatūroje, esant 0,3 mm Hg vakuume. Šį produktą galima perkristalizuoti vieną kartą iš anizolio (ir praskiesto etanolio?). Taip pat, išgarinus eterį, galima perkristalizuoti du kartus, naudojant anizolį arba anizolį ir praskiestą etilo alkoholį po antrosios perkristalizacijos (?). Geriausiai tirpstanti racemorfano druska, matyt, yra hidrobromido druska, tačiau galima naudoti ir hidrochloridą arba, matyt, net sulfatą (įdomu, ar būtų galima sukurti šią druską prieš rekristalizuojant? Būtų tikrai naudinga). Vis dėlto, kad įsitikintumėte, ar sulfatas yra gyvybingas, galite patikrinti jo gyvybingumą.
Ekstrakcijos metu laisvąją bazę sukrėskite su dietileteriu ir išgarinkite eterį vakuume. Po to racemorfanas sublimuojamas aliejinėje vonioje 180-199 °C temperatūroje, esant 0,3 mm Hg vakuume. Šį produktą galima perkristalizuoti vieną kartą iš anizolio (ir praskiesto etanolio?). Taip pat, išgarinus eterį, galima perkristalizuoti du kartus, naudojant anizolį arba anizolį ir praskiestą etilo alkoholį po antrosios perkristalizacijos (?). Geriausiai tirpstanti racemorfano druska, matyt, yra hidrobromido druska, tačiau galima naudoti ir hidrochloridą arba, matyt, net sulfatą (įdomu, ar būtų galima sukurti šią druską prieš rekristalizuojant? Būtų tikrai naudinga). Vis dėlto, kad įsitikintumėte, ar sulfatas yra gyvybingas, galite patikrinti jo gyvybingumą.
Levorfanolis
Tačiau jei norima dvigubai stipresnio ir mažiau toksiško (tarsi pirmasis būtų toksiškas kaip martinis) junginio levorfanolo (gryno opioido iš šio raceminio opioido ir NMDA receptorius veikiančios medžiagos mišinio, kuris, kaip minėta anksčiau, yra dekstrofanas), optinio išskyrimo su l-vyno rūgštimi metu gaunamas levorfanolo tartratas, kurį galima atskirti nuo likusios dekstrofano bazės. Dekstrorfaną taip pat galima išsaugoti ir iš jo pagaminti hidrobromido druską, kuri būtų naudojama kaip į ketaminą panašus disociatyvus ir psichotomimetinis preparatas, vartojamas daug didesnėmis dozėmis nei tos, kuriomis racemorfanas veikia kaip opioidinis analgetikas. Tiesą sakant, nerekomenduočiau šio paskutinio etapo (skirstymo), nors manau, kad levorfanolis yra vienas geriausių visų laikų opioidų, nes gali sumažėti išeiga optiniam skirstymui atlikti ir tikrai neverta papildomai stengtis, nes jums paprasčiausiai tereikia pagaminti dvigubai didesnę racemorfano dozę nei levorfanolis (mano instrukcijų ieškokite viršuje). Jis nėra žymiai toksiškesnis ar panašiai, todėl tikrai raginčiau racemorfaną palikti tokį, koks yra. Galingesnis už heroiną: tačiau nesitikėkite, kad jis ar levorfanolis sukels kokį nors greitą pliūpsnį ar euforijos blyksnį, kaip heroinas, fentanilis ar morfinas, nors jie sukelia pliūpsnį, kai yra uostomi ar švirkščiami, ir (nesvarbu, kaip jie vartojami) tiek racemorfanas, tiek levorfanolis iš tikrųjų galiausiai sukelia pastovesnę būseną ir net stipresnį euforijos jausmą nei net morfinas ar demerolis. Jie sukelia stiprią euforiją, tačiau reikia šiek tiek laiko: maždaug 30-45 minučių ar daugiau, kad prasidėtų pagrindinis poveikis, kai vartojama per burną; arba maždaug penkias minutes po injekcijos (maždaug penkiolika minučių po švirkštimo), todėl nevartokite daugiau, jei manote, kad tai neveikia (!), nes taip ir bus! Pikas pasiekiamas maždaug po pusantros (net po dviejų) valandų (ir tada pikas tęsiasi valandų valandas). Po injekcijos pikas pasiekiamas maždaug po valandos; arba po valandos ir penkiolikos minučių po insufliacijos.
Nesvarbu, ar vartojamas racemorfanas, ar levorfanolis, labai svarbu turėti svarstykles, galinčias tiksliai matuoti 1-2 miligramų tikslumu. Per burną vartojama 3-4 mg levorfanolo yra labai stipri dozė. Patikėkite tuo žmogui, kuris turi daug asmeninės patirties su šiuo nuostabiu, tačiau labai stipriu junginiu (farmaciniu būdu pagamintu levorfanoliu). Racemorfanas iš esmės yra perpus mažiau stiprus. Švirkščiamos abi medžiagos yra maždaug dvigubai veiksmingesnės nei geriamos. Įspėjame! Tai labai stiprūs narkotiniai analgetikai!
Nesvarbu, ar vartojamas racemorfanas, ar levorfanolis, labai svarbu turėti svarstykles, galinčias tiksliai matuoti 1-2 miligramų tikslumu. Per burną vartojama 3-4 mg levorfanolo yra labai stipri dozė. Patikėkite tuo žmogui, kuris turi daug asmeninės patirties su šiuo nuostabiu, tačiau labai stipriu junginiu (farmaciniu būdu pagamintu levorfanoliu). Racemorfanas iš esmės yra perpus mažiau stiprus. Švirkščiamos abi medžiagos yra maždaug dvigubai veiksmingesnės nei geriamos. Įspėjame! Tai labai stiprūs narkotiniai analgetikai!
Last edited by a moderator:
