Anotacija: "Cheminė chemija ir chemijos mokslas - tai chemijos mokslas ir chemijos mokslas, kuriame yra daug chemijos mokslų.
Žmonėms, piktnaudžiaujantiems psichoaktyviosiomis medžiagomis, kyla didesnė rizika susirgti medžiagų apykaitos sutrikimais ir diabetu. Taip yra dėl padidėjusios netiesioginės ląstelių pažaidos, kurią sukelia medžiagos metabolitai, dėl disfunkcinių pokyčių b-ląstelių sekreciniame aparate ir iš dalies dėl endotelio disfunkcijos atsiradimo, kuri pasireiškia pacientams, sergantiems esama arterine hipertenzija, vartojant mefedroną, dėl ko atsiranda struktūrinių ir funkcinių kraujagyslių sienelės pokyčių. Neseniai Ispanijoje atlikto tyrimo metu nustatyta, kad 21 proc. iš 253 ketoacidotinės diabetinės komos epizodų buvo susiję su psichoaktyviųjų medžiagų (MDMA, amfetamino, kokaino) vartojimu. Panašūs rezultatai gauti ir atliekant prospektyvinį tyrimą Australijoje, kur daugiau kaip 50 % diabetu sergančių jaunų žmonių vartojo psichoaktyviąsias medžiagas, o dažniausiai vartojama medžiaga buvo kanapės, po to MDMA ir kt.
Mefedrono sintezė iš haloketono etilacetate
Mefedrono sintezė NMP
Mefedrono sintezė (bromavimas dichlormetane)
Pasitaiko diabetinės ketoacidozės atvejų, kurie baigiasi mirtimi žmonėms, sergantiems I ir II tipo cukriniu diabetu; natūralu, kad I tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams beveik bet kokių psichostimuliatorių vartojimas gali sukelti sunkias pasekmes ar net mirtį, kai, kaip ir II tipo cukriniu diabetu sergantiems kompensuotos būklės pacientams, sunkios patologinės būklės rizika vartojant tą pačią dozę yra gerokai mažesnė, todėl šiai problemai teikiama didelė reikšmė ir atliekami tyrimai, kuriais siekiama ištirti II tipo cukrinio diabeto eigą vartojant mefedroną ir koreguoti su jo progresavimu susijusias komplikacijas.
Tyrimo tikslai.
Ištirti Wistar žiurkių patinų biocheminės kraujo serumo sudėties pokyčius taikant II tipo cukrinio diabeto modelį, vienu metu geriant mefedroną, ištirti hipoglikemizuojančio gydymo poveikį laboratoriniams parametrams.
Medžiagos ir metodai.
Eksperimentas atliktas su 60 Wistar žiurkių, sveriančių 180 g., kurios buvo suskirstytos į penkias grupes po 12 žiurkių. A grupė - žiurkės, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai, B grupė - žiurkės su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, C grupė - žiurkės, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai ir su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, D grupė - žiurkės su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai kartu su dimetilbiguanidu ir kurioms hiperglikemija buvo koreguojama insulinu, E grupė - sveikos žiurkės (kontrolinė grupė). Modeliuojant II tipo cukrinį diabetą, žiurkės buvo laikomos specialioje daug riebalų turinčioje dietoje, skiriant nedideles streptozotocino dozes po 50 mg/kg.
Dimetilbiguanido dozė buvo 300 mg/kg. Anatominiams ir fiziologiniams parametrams nustatyti buvo naudojami šie rodikliai: kūno ilgis ir svoris, krūtinės ir pilvo apimtis. Glikemijos profilis buvo stebimas atliekant oralinį gliukozės toleravimo testą, skiriant gliukozės 3 g/kg dozę ir imant kraujo mėginius iš uodegos venos gliukozės koncentracijai nustatyti. Gyvūnų kraujo serumo biocheminė sudėtis buvo nustatyta naudojant standartinius rinkinius pusiau automatiniu analizatoriumi, užregistruoti šie parametrai: bendras baltymas, bendras bilirubinas, karbamidas, gliukozė, AST, ALT.
Rezultatai ir aptarimas.
Laboratoriškai nustačius cukrinio diabeto, cukraligės modelį B grupėje, vizualiai nustatytas kūno masės ir anatominių bei fiziologinių parametrų padidėjimas, kuris pasireiškė žymiu kūno masės, krūtinės apimties ir pilvo padidėjimu. B grupėje šių parametrų padidėjimas buvo santykinai mažesnis.
Atsižvelgiant į D. Filipso ir kitų mokslininkų tyrimus, metaanalizės rezultatuose nebuvo įtikinamų duomenų, apibūdinančių gliukozės koncentracijos prieš ir po valgio, taip pat glikuoto hemoglobino matavimų skirtumą tarp psichoaktyviąsias medžiagas vartojančių cukriniu diabetu sergančių asmenų. Tačiau tyrime buvo vartojami tik MDMA ir amfetaminai, o vartojimo dažnumas nebuvo struktūriškai svarbi aprašomojo proceso dalis. Šiame tyrime nustatyta, kad žiurkių grupėje, kurioje buvo modeliuojamas medžiagų apykaitos sutrikimas ir kurioje mefedronas buvo vartojamas intragastriškai, statistiškai nesiskyrė nuo kitų grupių, išskyrus B grupę. O tai tikriausiai yra riebalų deginimo efekto, kurį dideliais kiekiais sukelia išsiskyrę atitinkami hormonai, kai psichoaktyviosios medžiagos vartojamos ilgą laiką nuolat (bent 7 dienas iš eilės), rezultatas. Be to, mefedrono vartojimo pasekmė yra ir dimetilbiguanido liponiveliuojantis poveikis dėl 5-amp aktyvuotos proteinkinazės, kuri skatina riebalų oksidaciją ir lipolizę, aktyvacijos.
Statistiškai reikšmingas glikemijos profilio pokytis ir susiformavęs atsparumas insulinui B grupėje yra vienas iš neigiamų ilgalaikio apsinuodijimo mefedronu padarinių. Teoriškai pagrindinis gliukozės kiekio didėjimo mechanizmas, esant medžiagų apykaitos sutrikimui ir vartojant mefedroną, yra katecholaminų poveikio gliukoneogenezei stiprinimas, keičiant genų, koduojančių atitinkamus fermentus (gliukozės-6-fosfatazę, heksofosfatizomerazę), transkripcijos greitį. Jau egzistuojantis periferinis atsparumas insulinui vartojant mefedroną kartu sukelia mikrocirkuliacinių kraujagyslių spazmus, dėl kurių vėliau atsiranda viduląstelinių normalaus fiziologinio pagrindinių nuo insulino priklausomų audinių, daugiausia riebalų ir hepatocitų, funkcionalumo pokyčių, kai sumažėja receptorių atsakas į insuliną ir sutrinka gliukozės pernaša. Esant jau susilpnėjusiai kasos salelių audinio kontrolinei reakcijai, mefedrono vartojimas dėl B ir A ląstelių grįžtamojo ryšio trikdžių padidina hiperglikemiją ir sumažina kontroliuojantį insulino ir gliukagono poveikį kraujo plazmoje.
Todėl teorinis hiperglikemijos padidėjimo mechanizmo modelis, esant esamam medžiagų apykaitos sutrikimui ir mefedrono vartojimui, gali būti susijęs su katabolinių procesų periferiniuose audiniuose pokyčiais, kai padidėja gliukoneogenezės substratas ir padidėja gliukagono susidarymas, ir tikėtinu insulino sintezės, GLP-1 aktyvumo sumažėjimu beiKatp kanalų funkcionalumo sutrikimu. Kita vertus, daugybės katecholaminų poveikis gali reguliuoti hiperglikemiją dėl tam tikro poveikio pagumburio ir hipofizės sistemos ląstelėms per antrines sistemas, keičiant preadipocitų diferenciaciją, plazmoje esančių laisvųjų riebalų rūgščių augimo funkciją ir NPY poveikį atitinkamoms sistemoms. Neįmanoma ignoruoti monoamino veikimo sistemos vaidmens, todėl, blokuojant tam tikrus 5-HT receptorius, slopinamas neurotoksinis ir į insuliną panašus poveikis, stimuliuojama baltymų kinazė-A, fosforilinanti insulino receptorių, mažinanti tirozinkinazę ir dėl to didinanti gliukozės kiekį kraujyje.
ALT kiekio padidėjimas A (68,0 u/l) ir C (74,9 u/l) grupėse greičiausiai susijęs su ląstelės membranos stabilumo sumažėjimu, pralaidumo padidėjimu esant gliukozės ir alanino tilteliui. Atsižvelgiant į tam tikrus 4-mmc farmakokinetinius parametrus, hepatotoksinis poveikis taip pat pasireiškia aminotransferazių kiekio padidėjimu, į kurį reikia atsižvelgti esant lėtinėms kepenų ligoms. Taigi pagrindinis citochromas yra CYP2D6, atsakingas už I fazės metabolizmą, dėl kurio susidaro pagrindiniai 4-mmc metabolitai: nor-mefedronas, dehidromefedronas, 4-karboksimefedronas, sukcinil-normefedronas. Atsižvelgiant į fenotipinį alelinį šio p450 variacijos skirtumą, galima daryti išvadą, kad žmonės, kurių fermento funkcionalumas yra mažas, yra jautresni tiek neigiamam mefedrono poveikiui hepatocitams, tiek didesnei sunkios ūminės intoksikacijos su hiperglikemine koma išsivystymo rizikai. Palyginimui, E grupėje vidutinis ALT rodiklio skaičius buvo 34,44 vnt/l, D grupėje šis rodiklis buvo 64,1 vnt/l. Nepaisant aminotransferazių kiekio pokyčių rezultatų, hepatoprotekcinių vaistų vartojimo būtinybė katinonus vartojantiems žmonėms išlieka diskutuotina ir reikalauja papildomų tyrimų. Kitų statistiškai reikšmingų kraujo plazmos biocheminių rodiklių skirtumų neužfiksuota.
Šio tyrimo rezultatai atskleidė teigiamą hipoglikemizuojančių vaistų poveikį eksperimentiniams mėginiams, esant medžiagų apykaitos sutrikimo modeliui ir vartojant mefedroną. Tai esminis dalykas, leidžiantis atsakyti į klausimą, ar reikia tęsti standartinio gydymo kursą su galima jo korekcija vartojimo dažnumo didinimo arba dozės padvigubinimo linkme. Atsižvelgiant į gautus duomenis, galima daryti prielaidą, kad mefedrono vartojimas teoriškai neprisideda prie medžiagų apykaitos sutrikimo vystymosi. Tačiau jis didina cukrinio diabeto simptomų sunkumą, sutrikdo glikemijos profilio reguliavimo kontrolės ir kompensacinių sistemų darbą, mažina farmakologinio gydymo veiksmingumą.
Mefedrono sintezė iš haloketono etilacetate
Mefedrono sintezė NMP
Mefedrono sintezė (bromavimas dichlormetane)
Pasitaiko diabetinės ketoacidozės atvejų, kurie baigiasi mirtimi žmonėms, sergantiems I ir II tipo cukriniu diabetu; natūralu, kad I tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams beveik bet kokių psichostimuliatorių vartojimas gali sukelti sunkias pasekmes ar net mirtį, kai, kaip ir II tipo cukriniu diabetu sergantiems kompensuotos būklės pacientams, sunkios patologinės būklės rizika vartojant tą pačią dozę yra gerokai mažesnė, todėl šiai problemai teikiama didelė reikšmė ir atliekami tyrimai, kuriais siekiama ištirti II tipo cukrinio diabeto eigą vartojant mefedroną ir koreguoti su jo progresavimu susijusias komplikacijas.
Tyrimo tikslai.
Ištirti Wistar žiurkių patinų biocheminės kraujo serumo sudėties pokyčius taikant II tipo cukrinio diabeto modelį, vienu metu geriant mefedroną, ištirti hipoglikemizuojančio gydymo poveikį laboratoriniams parametrams.
Medžiagos ir metodai.
Eksperimentas atliktas su 60 Wistar žiurkių, sveriančių 180 g., kurios buvo suskirstytos į penkias grupes po 12 žiurkių. A grupė - žiurkės, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai, B grupė - žiurkės su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, C grupė - žiurkės, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai ir su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, D grupė - žiurkės su modeliuojamu medžiagų apykaitos sutrikimu, kurioms mefedronas buvo suleistas intragastriškai kartu su dimetilbiguanidu ir kurioms hiperglikemija buvo koreguojama insulinu, E grupė - sveikos žiurkės (kontrolinė grupė). Modeliuojant II tipo cukrinį diabetą, žiurkės buvo laikomos specialioje daug riebalų turinčioje dietoje, skiriant nedideles streptozotocino dozes po 50 mg/kg.
Dimetilbiguanido dozė buvo 300 mg/kg. Anatominiams ir fiziologiniams parametrams nustatyti buvo naudojami šie rodikliai: kūno ilgis ir svoris, krūtinės ir pilvo apimtis. Glikemijos profilis buvo stebimas atliekant oralinį gliukozės toleravimo testą, skiriant gliukozės 3 g/kg dozę ir imant kraujo mėginius iš uodegos venos gliukozės koncentracijai nustatyti. Gyvūnų kraujo serumo biocheminė sudėtis buvo nustatyta naudojant standartinius rinkinius pusiau automatiniu analizatoriumi, užregistruoti šie parametrai: bendras baltymas, bendras bilirubinas, karbamidas, gliukozė, AST, ALT.
Rezultatai ir aptarimas.
Laboratoriškai nustačius cukrinio diabeto, cukraligės modelį B grupėje, vizualiai nustatytas kūno masės ir anatominių bei fiziologinių parametrų padidėjimas, kuris pasireiškė žymiu kūno masės, krūtinės apimties ir pilvo padidėjimu. B grupėje šių parametrų padidėjimas buvo santykinai mažesnis.
Atsižvelgiant į D. Filipso ir kitų mokslininkų tyrimus, metaanalizės rezultatuose nebuvo įtikinamų duomenų, apibūdinančių gliukozės koncentracijos prieš ir po valgio, taip pat glikuoto hemoglobino matavimų skirtumą tarp psichoaktyviąsias medžiagas vartojančių cukriniu diabetu sergančių asmenų. Tačiau tyrime buvo vartojami tik MDMA ir amfetaminai, o vartojimo dažnumas nebuvo struktūriškai svarbi aprašomojo proceso dalis. Šiame tyrime nustatyta, kad žiurkių grupėje, kurioje buvo modeliuojamas medžiagų apykaitos sutrikimas ir kurioje mefedronas buvo vartojamas intragastriškai, statistiškai nesiskyrė nuo kitų grupių, išskyrus B grupę. O tai tikriausiai yra riebalų deginimo efekto, kurį dideliais kiekiais sukelia išsiskyrę atitinkami hormonai, kai psichoaktyviosios medžiagos vartojamos ilgą laiką nuolat (bent 7 dienas iš eilės), rezultatas. Be to, mefedrono vartojimo pasekmė yra ir dimetilbiguanido liponiveliuojantis poveikis dėl 5-amp aktyvuotos proteinkinazės, kuri skatina riebalų oksidaciją ir lipolizę, aktyvacijos.
Statistiškai reikšmingas glikemijos profilio pokytis ir susiformavęs atsparumas insulinui B grupėje yra vienas iš neigiamų ilgalaikio apsinuodijimo mefedronu padarinių. Teoriškai pagrindinis gliukozės kiekio didėjimo mechanizmas, esant medžiagų apykaitos sutrikimui ir vartojant mefedroną, yra katecholaminų poveikio gliukoneogenezei stiprinimas, keičiant genų, koduojančių atitinkamus fermentus (gliukozės-6-fosfatazę, heksofosfatizomerazę), transkripcijos greitį. Jau egzistuojantis periferinis atsparumas insulinui vartojant mefedroną kartu sukelia mikrocirkuliacinių kraujagyslių spazmus, dėl kurių vėliau atsiranda viduląstelinių normalaus fiziologinio pagrindinių nuo insulino priklausomų audinių, daugiausia riebalų ir hepatocitų, funkcionalumo pokyčių, kai sumažėja receptorių atsakas į insuliną ir sutrinka gliukozės pernaša. Esant jau susilpnėjusiai kasos salelių audinio kontrolinei reakcijai, mefedrono vartojimas dėl B ir A ląstelių grįžtamojo ryšio trikdžių padidina hiperglikemiją ir sumažina kontroliuojantį insulino ir gliukagono poveikį kraujo plazmoje.
Todėl teorinis hiperglikemijos padidėjimo mechanizmo modelis, esant esamam medžiagų apykaitos sutrikimui ir mefedrono vartojimui, gali būti susijęs su katabolinių procesų periferiniuose audiniuose pokyčiais, kai padidėja gliukoneogenezės substratas ir padidėja gliukagono susidarymas, ir tikėtinu insulino sintezės, GLP-1 aktyvumo sumažėjimu beiKatp kanalų funkcionalumo sutrikimu. Kita vertus, daugybės katecholaminų poveikis gali reguliuoti hiperglikemiją dėl tam tikro poveikio pagumburio ir hipofizės sistemos ląstelėms per antrines sistemas, keičiant preadipocitų diferenciaciją, plazmoje esančių laisvųjų riebalų rūgščių augimo funkciją ir NPY poveikį atitinkamoms sistemoms. Neįmanoma ignoruoti monoamino veikimo sistemos vaidmens, todėl, blokuojant tam tikrus 5-HT receptorius, slopinamas neurotoksinis ir į insuliną panašus poveikis, stimuliuojama baltymų kinazė-A, fosforilinanti insulino receptorių, mažinanti tirozinkinazę ir dėl to didinanti gliukozės kiekį kraujyje.
ALT kiekio padidėjimas A (68,0 u/l) ir C (74,9 u/l) grupėse greičiausiai susijęs su ląstelės membranos stabilumo sumažėjimu, pralaidumo padidėjimu esant gliukozės ir alanino tilteliui. Atsižvelgiant į tam tikrus 4-mmc farmakokinetinius parametrus, hepatotoksinis poveikis taip pat pasireiškia aminotransferazių kiekio padidėjimu, į kurį reikia atsižvelgti esant lėtinėms kepenų ligoms. Taigi pagrindinis citochromas yra CYP2D6, atsakingas už I fazės metabolizmą, dėl kurio susidaro pagrindiniai 4-mmc metabolitai: nor-mefedronas, dehidromefedronas, 4-karboksimefedronas, sukcinil-normefedronas. Atsižvelgiant į fenotipinį alelinį šio p450 variacijos skirtumą, galima daryti išvadą, kad žmonės, kurių fermento funkcionalumas yra mažas, yra jautresni tiek neigiamam mefedrono poveikiui hepatocitams, tiek didesnei sunkios ūminės intoksikacijos su hiperglikemine koma išsivystymo rizikai. Palyginimui, E grupėje vidutinis ALT rodiklio skaičius buvo 34,44 vnt/l, D grupėje šis rodiklis buvo 64,1 vnt/l. Nepaisant aminotransferazių kiekio pokyčių rezultatų, hepatoprotekcinių vaistų vartojimo būtinybė katinonus vartojantiems žmonėms išlieka diskutuotina ir reikalauja papildomų tyrimų. Kitų statistiškai reikšmingų kraujo plazmos biocheminių rodiklių skirtumų neužfiksuota.
Šio tyrimo rezultatai atskleidė teigiamą hipoglikemizuojančių vaistų poveikį eksperimentiniams mėginiams, esant medžiagų apykaitos sutrikimo modeliui ir vartojant mefedroną. Tai esminis dalykas, leidžiantis atsakyti į klausimą, ar reikia tęsti standartinio gydymo kursą su galima jo korekcija vartojimo dažnumo didinimo arba dozės padvigubinimo linkme. Atsižvelgiant į gautus duomenis, galima daryti prielaidą, kad mefedrono vartojimas teoriškai neprisideda prie medžiagų apykaitos sutrikimo vystymosi. Tačiau jis didina cukrinio diabeto simptomų sunkumą, sutrikdo glikemijos profilio reguliavimo kontrolės ir kompensacinių sistemų darbą, mažina farmakologinio gydymo veiksmingumą.
Last edited by a moderator: