Įvadas
Metoksetaminas (dar žinomas kaip MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoksifenil)cikloheksan-1-onas) yra arilcikloheksilaminas ir eticiklindino (PCE) darinys. Jis taip pat gali būti laikomas 3-metoksieticiklindino (3-MeO-PCE) β-keto dariniu arba metoksmetamino (MXM) ir metokspropamino (MXPr) N-etilo homologu. Jis struktūriškai glaudžiai susijęs su ketaminu, o dar labiau - su PCP.
Metoksetamino sintezė elementari, išskyrus paskutinį etapą, kuriam reikalingas mikrobangų reaktorius. Mikrobangų krosnelės reaktorių galima pakeisti trijų kaklelių RBF su termometru ir grįžtamuoju kondensatoriumi, reakciją reikia užtikrinti inertinėje atmosferoje (tai daug paprasčiau, nei manote). 3-metoksibenzonitrilas buvo veikiamas Grignardo reakcijos, kurios metu susidarė 3-metoksifenil ciklopentilketonas (1). Toliau bromuojant buvo gautas alfa-bromo ketonas (2), kuris buvo apdorotas etilaminu ir susidarė Schiffo bazė (3 ), o galutinai kaitinant buvo gautas metoksetaminas (4).
Metoksetamino sintezė elementari, išskyrus paskutinį etapą, kuriam reikalingas mikrobangų reaktorius. Mikrobangų krosnelės reaktorių galima pakeisti trijų kaklelių RBF su termometru ir grįžtamuoju kondensatoriumi, reakciją reikia užtikrinti inertinėje atmosferoje (tai daug paprasčiau, nei manote). 3-metoksibenzonitrilas buvo veikiamas Grignardo reakcijos, kurios metu susidarė 3-metoksifenil ciklopentilketonas (1). Toliau bromuojant buvo gautas alfa-bromo ketonas (2), kuris buvo apdorotas etilaminu ir susidarė Schiffo bazė (3 ), o galutinai kaitinant buvo gautas metoksetaminas (4).
Įranga ir indai.
- 10 ml piltuvėlis;
- 100 ml ir 50 ml kolbos su apvaliu dugnu (RBF) arba kriaušės formos kolbos;
- Mikrobangų reaktorius arba 10-50 ml trijų kaklelių RBF su laboratoriniu termometru (nuo 0 °C iki 200 °C) ir kolbos adapteriu;
- Magnetinė maišyklė su kaitinamuoju paviršiumi;
- grįžtamasis kondensatorius;
- 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Stiklinė lazdelė;
- Įprastas piltuvėlis;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-100 g);
- Aspiratorius su vandens srove (neprivalomas);
- Blykstinės chromatografijos rinkinys (neprivalomas);
- Buchnerio kolba ir piltuvėlis (vietoj Buchnerio piltuvėlio galima naudoti Schott filtrą) 100-500 ml;
- Pakanka 10-20 l azoto arba argono baliono;
- Atskiriamasis piltuvas 200 ml ir (arba) 500 ml;
- Vandens vonia ir ledas;
- Rotovap aparatas (pasirinktinai);
- Stiklinė lazdelė ir mentelė.
Reagentai.
- Ciklopentilbromidas 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofuranas (THF) 20 ml;
- Magnis Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jodo (I2) kat. vnt;
- 3-metoksibenzonitrilas 0,5 g, 3,8 mmol;
- Amonio chlorido (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Distiliuotas vanduo (H2O) 50 ml;
- Dietileteris (Et2O) ~ 410 ml;
- Bevandenis magnio sulfatas (MgSO4) ~100 g;
- etilacetatas (EtOAc) ~ 100 ml;
- Heksanas ~100 ml;
- Tetrachlormetanas (CCl4) 10 ml;
- Bromas (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- prisotintas natrio hidrokarbonato (NaHCO3) vandenilis, 15 ml
- Dichlormetanas (DCM) 110 ml;
- Etilaminas (EtNH2) 5 ml;
- Dekalinas 2 ml;
- 15 % vandenilio chlorido rūgštis (HCl) 45 ml;
- Natrio hidroksidas (NaOH) ~20 g;
- Izopropilo alkoholis (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Lydymosi temperatūra: 244,9 °C (hidrochlorido druska);
Molekulinė masė: 247,33 g/mol;
Tankis: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 1239943-76-0;
MXE hidrochloridas tirpsta etanolyje iki 10 mg/ml, esant 25 °C temperatūrai.
Procedūra
Ciklopentil-(3-(metoksifenil)ketono (1) sintezėĮ Mg (98 mg, 4,1 mmol) ir I2 (kat. kiekis) mišinį (10 ml) sausame THF (10 ml) argono arba azoto atmosferoje, kambario temperatūroje, 100 ml RBF, lašinant per 10 ml lašinamąjį piltuvą, lašiniu būdu buvo įpiltas ciklopentilbromido (0,6 g, 4 mmol) tirpalas sausame THF (5 ml). Reakcijos mišinys 1 valandą buvo kaitinamas grįžtamuoju srautu, po to atvėsintas iki 0 °C (ledinio vandens vonelėje). 3-Metoksibenzonitrilas (0,5 g, 3,8 mmol) sausame THF (5 ml) buvo įpiltas lašiniu būdu 0 °C temperatūroje ir reakcijos mišinys maišytas 72 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys buvo apdorotas prisotintu NH4Cl (aq, 10 ml), praskiestas vandeniu (50 ml) ir ekstrahuotas Et2O (3 x 60 ml). Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas ir koncentruotas sumažintu slėgiu. Tolesnis gryninimas atliktas blykstinės chromatografijos būdu (EtOAc/Heksanas, 1:10). Junginys ciklopentil-(3-metoksifenil)-metanonas (1) buvo išskirtas kaip bespalvis skystis (253 mg, išeiga 33 %).
1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)-ketono (2) sintezė
Junginys (1) (1 g, 4,9 mmol) buvo ištirpintas CCl4 (5 ml) ir Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4 (5 ml) buvo lašinamas lašeliniu būdu per 10 ml lašelinį piltuvą 0 °C temperatūroje į 50 ml RBF. Reakcijos mišinys maišytas 30 minučių RT temperatūroje. Reakcijos mišinys buvo apdorotas prisotintu NaHCO3 (aq., 15 ml) ir ekstrahuotas DCM (3 x 30 ml). Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas ir koncentruotas esant sumažintam slėgiui, kad būtų gautas 1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)metanonas (2) kaip bespalvis skystis (973 mg, išeiga 80 %).
Junginys (1) (1 g, 4,9 mmol) buvo ištirpintas CCl4 (5 ml) ir Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4 (5 ml) buvo lašinamas lašeliniu būdu per 10 ml lašelinį piltuvą 0 °C temperatūroje į 50 ml RBF. Reakcijos mišinys maišytas 30 minučių RT temperatūroje. Reakcijos mišinys buvo apdorotas prisotintu NaHCO3 (aq., 15 ml) ir ekstrahuotas DCM (3 x 30 ml). Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas ir koncentruotas esant sumažintam slėgiui, kad būtų gautas 1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)metanonas (2) kaip bespalvis skystis (973 mg, išeiga 80 %).
1-((etilimino)(3-metoksifenil)metil)ciklopentan-1-olio (3) sintezė
Junginio (2) ( 0,9 g, 3,2 mmol) ir EtNH2 (5 ml) mišinys buvo maišomas 0 °C temperatūroje 2 valandas. Reakciją galima atlikti 50 ml kolboje arba paimti 10 ml kolbą. Etilaminas buvo išgarintas, į likutį buvo įpilta Et2O ir kietosios medžiagos buvo nufiltruotos per Buchnerio kolbą ir piltuvėlį (arba Šoto filtrą). Filtratas buvo išgarintas ir gautas junginys 1-((etilamino)(3-metoksifenil)metil)ciklopentan-1-olis (3 ) kaip gelsvas skystis (694 mg, išeiga 88 %).
Junginio (2) ( 0,9 g, 3,2 mmol) ir EtNH2 (5 ml) mišinys buvo maišomas 0 °C temperatūroje 2 valandas. Reakciją galima atlikti 50 ml kolboje arba paimti 10 ml kolbą. Etilaminas buvo išgarintas, į likutį buvo įpilta Et2O ir kietosios medžiagos buvo nufiltruotos per Buchnerio kolbą ir piltuvėlį (arba Šoto filtrą). Filtratas buvo išgarintas ir gautas junginys 1-((etilamino)(3-metoksifenil)metil)ciklopentan-1-olis (3 ) kaip gelsvas skystis (694 mg, išeiga 88 %).
Metoksetamino (4) sintezė
Junginys (3) (600 mg, 2,4 mmol) buvo ištirpintas dekaline (2 ml) ir maišomas 15 valandų 190 °C temperatūroje mikrobangų reaktoriuje arba paprastame kaitinime su asbesto ar aliuminio mantija, taip pat reikia naudoti apvaliadugnę 10-50 ml kolbą su termometru, grįžtamuoju kondensatoriumi ir inertine atmosfera. Reakcijos mišinys buvo atvėsintas iki kambario temperatūros, praskiestas DCM (20 ml) ir ekstrahuotas 15 % HCl (3 x 15 ml). Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas, tada jis buvo šarminamas sočiu vandeniniu NaOH (30 ml) ir ekstrahuojamas Et2O (3 x 40 ml). Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas, apdorotas HCl tirpalu Et2O (2 ml) ir tirpiklis išgarintas. Toliau gryninta rekristalizuojant iš izopropilo alkoholio. Metoksetamino hidrochloridas buvo išskirtas kaip gelsva kieta medžiaga ir patvirtintas NMR analize (130 mg, 19 % išeiga). Lydymosi temperatūra: 248-249 °C (izopropanolis).
Junginys (3) (600 mg, 2,4 mmol) buvo ištirpintas dekaline (2 ml) ir maišomas 15 valandų 190 °C temperatūroje mikrobangų reaktoriuje arba paprastame kaitinime su asbesto ar aliuminio mantija, taip pat reikia naudoti apvaliadugnę 10-50 ml kolbą su termometru, grįžtamuoju kondensatoriumi ir inertine atmosfera. Reakcijos mišinys buvo atvėsintas iki kambario temperatūros, praskiestas DCM (20 ml) ir ekstrahuotas 15 % HCl (3 x 15 ml). Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas, tada jis buvo šarminamas sočiu vandeniniu NaOH (30 ml) ir ekstrahuojamas Et2O (3 x 40 ml). Organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas, apdorotas HCl tirpalu Et2O (2 ml) ir tirpiklis išgarintas. Toliau gryninta rekristalizuojant iš izopropilo alkoholio. Metoksetamino hidrochloridas buvo išskirtas kaip gelsva kieta medžiaga ir patvirtintas NMR analize (130 mg, 19 % išeiga). Lydymosi temperatūra: 248-249 °C (izopropanolis).
Last edited by a moderator:
