Nikotinas struktūriškai ir funkciškai panašus į vieną pagrindinių nervų sistemos mediatorių - acetilcholiną, todėl yra jo agonistas: jis gali paveikti vieną iš receptorių tipų - nikotininius acetilcholino receptorius (nAChR) - ir sukelti atsaką. Svarbu pažymėti, kad nAChR yra inotropinis, t. y. agonistui prisijungus prie receptoriaus, jis praleidžia jonų srautą. N tipo acetilcholino receptorius praleidžia daugiausia Na+ jonus ir, kiek mažiau, dvivalenčius katijonus. Tačiau anijonų jis visai nepraleidžia. Visi šie jonų srautai sukuriami tik tam, kad prasidėtų reakcijų kaskada, kuri savo ruožtu suteikia atitinkamą biologinį atsaką bet kurioje struktūroje, jautrioje tokio tipo signalams. Iš čia ir visas nikotino poveikis: jis veikia ne konkrečią sistemą ar anatominę nervų sistemos sritį, o vieną iš labiausiai paplitusių organizmo receptorių. Jis turi prieigą prie įvairių kūno struktūrų, o svarbiausia - prie centrinės nervų sistemos. Svarbus vaidmuo čia tenka tam, kad nikotinas gana lengvai praeina pro kraujo-smegenų barjerą (BBB), nes azoto atomas jame yra tretinis, priešingai nei acetilcholino, kuriame jis yra ketvirtinis, ir jis negali prasiskverbti pro biologinius barjerus.
Kadangi nikotinas turi tiesioginį poveikį centrinei nervų sistemai, žmonės pradėjo ieškoti priežasties ir ją rado. Ir net ne vieną. Visagaliai genetikai taip pat suvaidino tam tikrą vaidmenį: žvelgdami į situaciją iš savo pusės, jie rado kur kas daugiau nei vieną geną, susijusį su priklausomybės nuo nikotino išsivystymu. Molekuliniai biologai neatsiliko - savo dėmesio objektų rado ir centrinėje nervų sistemoje, ir už jos ribų.
Viena iš populiariausių priežasčių - nikotino panašumas į acetilcholiną. Dauguma nAChR centrinėje nervų sistemoje yra presinapsiškai ir moduliuoja acetilcholino, dopamino, serotonino, glutamato, gama-aminosviesto rūgšties (GABA) ir norepinefrino išsiskyrimą. nAChR taip pat gali būti postsinapsiškai, pavyzdžiui, ant dopaminerginių neuronų ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA). Dvi dažniausiai smegenyse išreikštos nAChR yra α4β2 arba α7 nAChR. Stimuliuojant α4β2 nAChRs, esančias ant dopaminerginių neuronų ventralinėje tegmentinėje srityje, jų neurotransmiterių gamyba iš toninio režimo pereina į fazinį. Dėl šio įvykio, pavyzdžiui, padidėja dopamino išsiskyrimas tiek gretimuose branduoliuose, tiek ventralinėje tegmentinėje srityje, kuri yra mezokortikalinio ir mezolimbinio dopamino kelių pradžia. Ventralinė tegmentinė sritis plačiai dalyvauja atlygio sistemose, tiksliau, ji yra daugelio nervinių takų klasteris.
Hipokampas.
Hipokampas yra limbinės sistemos dalis. Jis dalyvauja formuojant emocijas, išlaikant dėmesį, saugant trumpalaikę atmintį ir perkeliant ją į ilgalaikę atmintį. Jis taip pat formuoja erdvinę atmintį, dėl kurios geriau orientuojamės vietovėje ir randame trumpiausią kelią į kelionės tikslą. Kartu ji atlieka ir priešingas funkcijas: užmiršta, filtruoja reikalingą nuo nereikalingos informacijos. Verta paminėti, kad vienas iš ankstyvųjų Alzheimerio ligos diagnostinių požymių yra hipokampo audinio apimties sumažėjimas. Ši graži struktūra išreiškia didelį kiekį nAchR (su jų suaktyvėjimu susijęs sinapsinis plastiškumas ir ilgalaikis hipokampo aktyvumas): nikotino poveikis šiems receptoriams imituoja įprasto mediatoriaus veikimą. Hipokampas gauna cholinerginių aferentinių projekcijų iš dantytosios gyslos, bazinių branduolių, frenulum (habenula) ir tegmentinės srities. Be to, įrodyta, kad hipokampe išreikšti gliukokortikoidų receptoriai, taip pat visa krūva metabotropinių glutamato receptorių, pagal poveikį skirstomų į AMPA ir NMDA, taip pat pagal poveikį sužadinimui į 3 grupes: pirmoji grupė - mGlu1, mGlu5; antroji grupė - mGlu2, mGlu3; trečioji grupė - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Šių receptorių stimuliavimas turi jaudinantį poveikį neuronams, be to, padidėjus Ca2+ kiekiui. Jonotropinių glutamato AMPA ir NMDA receptorių tankis juose dar didesnis. Įdomu tai, kad metabotropiniai receptoriai reguliuoja jonotropinių receptorių darbą, aktyvina viduląstelines signalines kaskadas, lemiančias kitų baltymų, pavyzdžiui, jonų kanalų, modifikaciją. Tai galiausiai gali pakeisti sinapsės jaudrumą, pavyzdžiui, slopinti neurotransmisiją arba moduliuoti ar net sukelti postsinapsines reakcijas: pirmoji grupė didina NMDA receptorių aktyvumą ir eksitotoksiškumo riziką, 2 ir 3 grupės šiuos procesus slopina. Eksitotoksiškumas yra patologinis procesas, dėl kurio pažeidžiamos ir žūsta nervinės ląstelės, veikiamos neuromediatorių, galinčių hiperaktyvinti NMDA ir AMPA receptorius. Tuo pat metu į ląstelę patekęs per didelis kalcio kiekis suaktyvina daugybę fermentų (fosfolipazes, endonukleazes, proteazes), kurie naikina citozolio struktūras. Dėl per didelio kalcio patekimo į ląsteles taip pat prasideda ląstelių apoptozė, kuri neabejotinai yra svarbi įvairių neurodegeneracinių ligų patogenezėje.
Be to, hipokampe ekspresuojami pirmojo tipo (OX1) oreksino receptoriai (hipotalamo išskiriamiems oreksinams, atliekantiems vieną svarbiausių vaidmenų reguliuojant miegą / budrumą, taip pat bendrąją medžiagų apykaitą), taip pat leptino receptoriai, todėl jie bus aprašyti hipotalamo kontekste. Yra darbų, įrodančių, kad ūmus ir lėtinis nikotino vartojimas gerina darbinę atmintį, o receptorių blokavimas, priešingai, sukelia informacijos įsisavinimo ir įsiminimo susilpnėjimą eksperimentiniams tiriamiesiems. Be šių stebėjimų, kai kuriuos Alzheimerio ligos kognityvinius simptomus pagerina klinikinis acetilcholinesterazės inhibitorių vartojimas. Tačiau padidėjęs nikotino kiekis selektyviai neveikia nAChR, ir yra įrodymų, kad mokymosi ir atminties procesuose dalyvauja abu (nikotino ir muskarino) receptoriai.
Hibridizuojant mRNA nustatyta, kad α7 ir β2 subvienetų išreikšta daugiau nei kitų, nors apskritai yra visų tipų subvienetų. Kartu jų raiška didesnė interneuronuose, tačiau paaiškėjo, kad dauguma piramidinių labai pasižymi šiais subvienetais. Tai svarbu, nes būtent nAChR sudėtis diktuoja jų farmakologines savybes ir lemia membranos potencialo pokyčių eigą, įskaitant santykinį viduląstelinio Ca2+ pokyčių dydį. Kalcio srautas iš išorės skatina jo išsiskyrimą iš viduląstelinių atsargų. Toks yra nikotino kaip neurotransmiterio išsiskyrimo reguliatoriaus, o prireikus ir stiprintojo vaidmuo. Nors nAChR yra jonų kanalai ir Na+, ir K+, būtent viduląstelinio kalcio koncentracijos padidėjimas turi įtakos transmiterių išsiskyrimui: padidėja glutamato, sumažėja GABA ir padidėja adrenalino kiekis.
Įdomu tai, kad nikotino sukelto presinapsinio glutamato išsiskyrimo ir postsinapsinės depoliarizacijos (vien nikotinu) derinys lemia stabilų ir didelį intraląstelinio kalcio koncentracijos padidėjimą, kuris užtikrina pagarsėjusį sinapsinį plastiškumą.
Posinapsiniame neurone, be kita ko, yra išreikšti jonotropiniai glutamato AMPA ir NMDA receptoriai. Dvi nuo NMDA priklausomo ilgalaikio potencijavimo (LTP) formos C1 srities hipokampo sinapsėse gali būti klasifikuojamos pagal jų jautrumą baltymų kinazės A (PKA) inhibitoriams. PKA lygis atlieka svarbų vaidmenį formuojantis ilgalaikei atminčiai, už kurią atsakingas hipokampas. Molekuliniai nikotino poveikio atminties formavimuisi mechanizmai dar nėra iki galo išaiškinti, tačiau yra keletas išvadų: trumpalaikė atmintis įvertinama laiko intervale iki 2 val. po treniruotės, ilgalaikė atmintis viršija 4 val. Taigi, veikiant nikotinu, PKA lygis buvo matuojamas skirtingais laiko intervalais ir paaiškėjo, kad nuo pradinio lygio iki 2-3 val. jis beveik nepakito. Tačiau tik po 4 valandų jis gana smarkiai padidėjo. Padidėjimas užfiksuotas ir po 8 bei 24 valandų.
Baltymų kinazės A lygio priklausomybė nuo laiko, praėjusio nuo nikotino įvedimo (kairėje - užpakalinis hipokampas, dešinėje - priekinis hipokampas). Eksperimento metu buvo suleistas fiziologinis tirpalas ir nikotinas: ST, NT - fiziologinio tirpalo ir nikotino įvedimas, po kurio vyko mokymas, SH, NH - nikotino ir fiziologinio tirpalo įvedimas, po kurio vyko palaikymas įprastomis sąlygomis.
Taigi, buvo padaryta prielaida, kad nikotinas stimuliuoja ilgalaikę atmintį, nors nelabai aišku, kaip tiksliai: ar jis orientuotas į trumpalaikę atmintį, kuri vėliau sustiprina ilgalaikę, ar tiesiogiai veikia pastarąją. Viena aišku - nikotinas stiprina ilgalaikės atminties informacijos kaupimą, saugojimą ir atkūrimą. Tai įrodo ir ekstraląsteliniu būdu reguliuojamų signalinių kinazių (ERK½), kurios, savo ruožtu, atlieka vieną pagrindinių vaidmenų formuojantis atminčiai, lygio matavimas, o jų slopinimas neleidžia nikotinui moduliuoti hipokampo, o tai dar kartą patvirtina jų vaidmenį formuojantis atminčiai. Kol kas visi paaiškinimai susiveda į tai, kad α4β2 receptoriai hipokampe išreikšti dideliais kiekiais, perduodami į vidų kalcį, kuris ne tik sukelia depoliarizaciją, bet ir kai kuriais atvejais tarnauja kaip viduląstelinis pasiuntinys, aktyvuojantis signalinius kelius, kuriuose dalyvauja PKA ir ERK½, ir sukeliantis minėtą poveikį.
Taigi, perdavus jaudinantį signalą, padidėja viduląstelinio kalcio kiekis, kuris sustiprina visas hipokampo funkcijas. Be to, nikotino vaidmenį kognityvinių procesų moduliacijai lemia gama dažnio osciliacijų indukcija žievėje (30-80 Hz) per nikotino receptorius. Panašų poveikį turi kainato receptorių aktyvinimas: tai koreliuoja su geresniu mokymusi, atmintimi ir dėmesiu. Tuo pat metu D3 receptorių stimuliavimas dopaminu slopina šį ritmą. Ir apskritai jų stimuliacija veikia "priešingai" nei acetilcholinas, sukeldama pažinimo depresiją, darbinės atminties pablogėjimą ir paprastai įtariama kaip viena iš Alzheimerio ligos, šizofrenijos ir Parkinsono ligos priežasčių. Šių receptorių antagonistai kai kuriais atvejais vartojami kaip antipsichotikai.
Be nAChR, hipokampe išreikšti ir gliukokortikoidų receptoriai: nikotinas aktyvina simpatinę sistemą, jo veikiami suaktyvėja antinksčiai, išsiskiria liūdnai pagarsėję gliukokortikoidai. Be gerai žinomų jų funkcijų, tokių kaip kraujospūdžio, gliukozės kiekio kraujyje ir širdies susitraukimų dažnio didinimas, yra dar įdomesnis poveikis: gliukokortikoidai didina miokardo jautrumą katecholaminams, tačiau kartu sistemiškai veikia katecholaminų receptorius, turėdami daugybę jų ligandų, neleisdami jiems desensibilizuoti. Kainato receptoriai sudaro jonų kanalus, pralaidžius natrio ir kalio jonams. Natrio ir kalio kiekis, galintis praeiti per kanalą per sekundę (jų laidumas), yra panašus į AMPA receptorių kanalus. Tačiau kainato receptoriaus generuojamų postsinapsinių potencialų kilimas ir kritimas vyksta lėčiau nei AMPA receptoriaus. Kainato receptoriai ypač svarbūs ekstrasinapsinėse membranose, ypač aksonuose. Šių ekstrasinapsinių receptorių aktyvinimas lemia veikimo potencialo palengvinimą hipokampo mozaikinėse skaidulose ir interneuronuose. Jų aktyvinimas vyksta taip pat, kaip ir NMDA - dėl nAChRs veikimo fone padidėja viduląstelinis kalcio kiekis, taip pat apskritai kitų jonotropinių glutamato receptorių, o tai, žinoma, daro neuronų darbą "dinamiškesnį".
Yra įrodymų, kad rūkymas slopina MAO, tačiau įrodyta, kad ją slopina ir kiti tabako degimo produktai, nors neaišku, kurie. Nepaisant to, jei nikotinas skiriamas rūkant, MAO slopinimas akivaizdus bet kuriuo atveju. Vadinasi, galima kalbėti apie poveikį net ir metabotropiniams serotonino 5-HT4 receptoriams, kurių hipokampe yra nedaug. Tiksliau, turėtume kalbėti ne apie pačius receptorius, o apie serotonino skilimo slopinimą, kuris tarpininkauja jo poveikiui. Hipokampe taip pat yra daug kanabinoidinių receptorių. Norėdami apie juos sužinoti daugiau, galime remtis tyrimu, kuris parodė, kad kanabinoidinių receptorių aktyvinimas prisideda prie padidėjusios acetilcholino gamybos tuose neuronuose, kuriuose jie kartu išreikšti - daugiausia žievėje, hipokampe, striatume. Taigi dėl nikotino poveikio sumažėja hipokampo neuronų slopinimas. Reguliarus nikotino poveikis taip pat sukelia receptorių skaičiaus padidėjimą. Todėl, nutraukus nikotino vartojimą, hipokampas slopinamas. Dėl to sumažėja dėmesio koncentracija, dėmesys, pablogėja atmintis, sutrinka nuotaika ir medžiagų apykaita, sutrinka miego / budrumo ciklai.
Prefrontalinė žievė.
Dorsalinė prefrontalinė žievė labiausiai susijusi su smegenų sritimis, atsakingomis už dėmesį, pažintinę veiklą ir motoriką, o ventralinė prefrontalinė žievė - su smegenų sritimis, atsakingomis už emocijas. Medialinė prefrontalinė žievė dalyvauja formuojantis trečiajai ir ketvirtajai lėtųjų bangų miego fazėms (šios fazės vadinamos "giliuoju miegu"), o jos atrofija susijusi su gilaus miego laiko ir viso miego laiko santykio sumažėjimu. Dėl to pablogėja atminties konsolidavimas, t. y. jos perkėlimas iš trumpalaikės į ilgalaikę. Viena iš pagrindinių prefrontalinės žievės funkcijų yra sudėtingas psichinės ir motorinės veiklos valdymas pagal vidinius tikslus ir planus. Jai tenka svarbus vaidmuo kuriant sudėtingas kognityvines struktūras ir veiksmų planus, priimant sprendimus, kontroliuojant ir reguliuojant tiek vidinę, tiek išorinę veiklą, pavyzdžiui, socialinį elgesį ir sąveiką.
Prefrontalinės žievės valdymo funkcijos pasireiškia prieštaringų minčių ir motyvų diferencijavimu ir pasirinkimu tarp jų, objektų ir sąvokų diferencijavimu ir integravimu, šios veiklos pasekmių numatymu ir jos koregavimu pagal norimą rezultatą, emociniu reguliavimu, valios kontrole, dėmesio sutelkimu į reikiamus objektus. Prefrontalinė žievė yra glaudžiai susijusi su limbine sistema, nors ne visai jai priklauso: ji yra labiau "racionali". Ji siunčia draudžiančius signalus, kurie padeda kontroliuoti limbinę sistemą. Kitaip tariant, ji lemia galimybę mąstyti racionaliai, o ne tik emocijomis. Kai sumažėja šios smegenų srities, ypač kairiosios jos dalies, aktyvumas arba ji pažeidžiama, prefrontalinė žievė nebesugeba tinkamai paveikti limbinės sistemos, o tai gali sukelti didesnį polinkį į depresiją, tačiau tik tuo atveju, jei limbinė sistema tampa hiperaktyvi. Klasikinė to iliustracija gali būti pacientai, patyrę kraujavimą kairėje priekinėje smegenų skiltyje. Šešiasdešimčiai procentų šių pacientų per pirmuosius metus po insulto išsivysto sunki depresija. Atsižvelgiant į tai, atskleidžiamas ryšys tarp rūkymo ir depresijos, dėmesio sutrikimo ir panašių sutrikimų. Prefrontalinė žievė taip pat turi abipusių ryšių su kamienine aktyvacijos sistema, o prefrontalinių sričių funkcionavimas labai priklauso nuo aktyvacijos / slopinimo pusiausvyros. Prefrontalinėje žievėje gausu acetilcholino receptorių, D4, glutamato ir GABA. Faktas tas, kad prefrontalinė žievė atlieka daug sudėtingų funkcijų, jas reikia sudėlioti ir sutvarkyti, todėl vienur verta aktyvuoti glutamatą ar acetilcholiną, o kitur juos pristabdyti.
Amygdala.
Dėl ryšių su pagumburiu amygdala turi įtakos endokrininei sistemai, taip pat reprodukcinei elgsenai. Smilkinio funkcijos susijusios su gynybinio elgesio, vegetacinių, motorinių, emocinių reakcijų, sąlyginio reflekso elgesio motyvacijos užtikrinimu. Akivaizdu, kad jos tiesiogiai susijusios su žmogaus nuotaika, jo jausmais, instinktais ir, galbūt, su nesenų įvykių atmintimi. Amygdala daugeliu savo branduolių reaguoja į regos, klausos, interocepcijos, uoslės, kvapo, odos dirginimus. Visi šie dirginimai turi įtakos migdolinių branduolių aktyvumui, t. y. migdoliniai branduoliai yra polisensoriniai. Branduolio reakcija į išorinius dirgiklius paprastai trunka iki 85 ms, t. y. gerokai trumpiau nei naujosios žievės reakcija į tokius dirgiklius. Migdala atlieka svarbų vaidmenį formuojantis emocijoms.
Žmonėms ir gyvūnams ši poodinė smegenų struktūra dalyvauja formuojantis tiek neigiamoms (baimės), tiek teigiamoms (malonumo) emocijoms, formuojantis atminčiai, ypač nesenajai ir asociatyvinei. Smilkininės liaukos funkcionavimo sutrikimai žmonėms sukelia įvairių formų patologinę baimę, agresiją, depresiją, potrauminį šoką. Migdoloje gausu gliukokortikoidų receptorių, todėl ji ypač jautriai reaguoja į stresą. Taip pat yra delta (δ) opioidinių receptorių (DOP), atsakingų už analgeziją, antidepresinį poveikį, fizinę priklausomybę, ir kappa-opioidinių receptorių (KOP), sukeliančių aforiją, miozę, slopinančių ADH gamybą. Suaktyvėjus opioidiniams receptoriams, slopinama adenilatciklazė, kuri atlieka svarbų vaidmenį antrinio pasiuntinio cAMP (cAMP) sintezėje, taip pat jonų kanalų reguliacijoje. Užsidarius nuo potencialo priklausomiems kalcio kanalams presinapsiniame neurone, sumažėja jaudinančių neuromediatorių (pavyzdžiui, glutamato) išsiskyrimas. O kalio kanalų aktyvinimas postsinapsiniame neurone lemia membranos hiperpoliarizaciją. Dėl to sumažėja neurono jautrumas jaudinantiems neuromediatoriams. Sisteminis nikotino vartojimas sukelia endogeninių opioidų (endorfinų, enkefalinų ir dinorfinų) išsiskyrimą.
Be to, sisteminis nikotino vartojimas sukelia metionino enkefalino išsiskyrimą nugaros smegenų nugariniuose raguose. Taigi nikotinas turi ūmų neurofiziologinį poveikį, įskaitant antinocicepcinį poveikį, taip pat gali aktyvinti pagumburio, hipofizės ir antinksčių (HPA) ašį. Endogeninės opioidų sistemos dalyvavimą analgezijoje lemia α4β2 ir α7 nAChRs, o HPA ašies aktyvinimą lemia α4β2, o ne α7. Tai leidžia mokslininkams manyti, kad nikotino poveikį endogeninei opioidinei sistemai tarpininkauja α7, o ne α4β2. Opioidinių receptorių antagonistas naloksonas (NLX) po pakartotinio vartojimo sukelia nikotino abstinenciją, o NLX sukelta nikotino abstinencija slopinama įvedus opioidinių receptorių antagonistą. NLX sukeltą nikotino abstinenciją taip pat slopina α7 antagonisto, bet ne α4β2 antagonisto įvedimas. Apibendrinant galima teigti, kad šie duomenys rodo, jog NLX sukeltą analgeziją ir fizinės priklausomybės išsivystymą per a7 nAchRsF tarpininkauja endogeninės opioidinės sistemos. Glutamato AMPA receptoriai, taip pat oksitocino receptoriai, per savo receptorius aktyvuojantys migdolinę ląstelę, ir pats migdolinės ląstelės aktyvavimo faktas sukelia tą patį poveikį: nerimo sumažėjimą ir socialinių sąveikų skatinimą, stimuliuojantį poveikį. Įdomu tai, kad neuropeptido Y receptoriai moduliuoja GABA ir NMDA receptorių veikimą, o tai galiausiai sukelia jau minėtą stimuliuojantį poveikį.
Migdoloje yra didelis D1 receptorių, susijusių su G baltymais ir aktyvinančių adenilatciklazę, tankis. Jie taip pat pasižymi postsinapsiniu slopinimu, kuris yra puikus "saugiklis" dėl to, kad pernelyg didelė migdolinės liaukos stimuliacija depresijos ir lėtinio streso sąlygomis yra susijusi su padidėjusiu nerimu ir agresija. Būtent dėl emocijų formavimosi, reaguojant į nikotino vartojimą, ir formuojasi atmintis, reakcijos, refleksai. Migdala atlieka svarbų vaidmenį priklausomybei nuo nikotino ir tarpininkaujant jo poveikiui.
Hipotalamas.
Paskutinis iš svarbiausių nikotino taikinių centrinėje nervų sistemoje yra hipotalamas. Kontaktas su nikotinu suaktyvina POMK neuronus, kurie, kaip teigiama žurnale "Science" paskelbtame straipsnyje, suaktyvinę savo veiklą mažina apetitą. Be to, POMK neuronai dalyvauja analgetinėse reakcijose, kurios buvo aprašytos anksčiau. Be to, nikotinas didina neuropeptido Y sekreciją. Tačiau apie šį neuropeptidą ne viskas aišku, apie tai bus kalbama toliau. Pagumburyje taip pat ekspresuojami receptoriai leptinui, oreksinams (OX2), be to, jis išskiria ir oreksinus. Oreksinai (dar vadinami hipokretinu 1 ir 2) atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant apetitą, miegą ir priklausomybę nuo tam tikrų narkotinių medžiagų. Jei trūksta oreksinų, išsivysto narkolepsija ir nutukimas, nepaisant to, kad gali sumažėti apetitas. Jei yra oreksinų perteklius, priešingai, pasireiškia nemiga ir anoreksija. Oreksinų aktyvumas taip pat susijęs su medžiagų apykaitos procesais (lipolizė), padidėjusiu kraujospūdžiu ir net su menstruacinio ciklo reguliavimo procesais moterims ir genų raiškos reguliavimu Sertolio ląstelėse vyrams. Taip pat atrodo, kad jie reaguoja į gliukozės kiekį kraujyje.
Nustatyta, kad lėtinis nikotino vartojimas didina oreksinų kiekį, nors nėra aišku, kaip. Autoriai apsiriboja nuomone, kad poveikis pasireiškia nuo α4β2 priklausomu mechanizmu, kurį atskleidė ne vienas imunohistochemijos metodas. Pagrindinis rodiklis buvo nikotino receptorių MRNA subvienetų lygis. Asmeniškai aš daryčiau prielaidą, kad visa tai susiję su oreksino neuronų suaktyvėjimu (beje, jų nėra tiek daug, tik keli tūkstančiai smegenyse, tačiau jie turi projekcijas į kitas svarbias zonas).
Reikėtų paminėti, kad nikotino vartojimas sukelia noradrenalino išsiskyrimą iš pagumburio paraventrikulinio branduolio. Beje, tas pats tuo pat metu vyks ir migdoloje per NMDA potenciją ir per kaskadas, kuriose dalyvauja azoto oksidas. Kadangi pagumburis yra labai glaudžiai susijęs su hipofizės liauka, būtina paminėti, kad atliekant hipofizės sąveikos su nikotinu eksperimentus galiausiai buvo nustatyta, kad oksitocinas išsiskiria atskirai nuo vazopresino, o nikotinas būtent padidina pastarojo išsiskyrimą. Ši informacija buvo reikšminga žmonijai - tai paaiškino neaiškius poveikius: intrakarotidinį ar intraveninį nikotino vartojimą lydėjo kraujospūdžio padidėjimas, o intraspininį mažų dozių vartojimą - jo sumažėjimas, prie šių poveikių grįšime kitoje straipsnio dalyje.
"Periferinis" nikotino poveikis.
Yra žinoma, kad nikotinas aktyvina simpatinę sistemą, ir apskritai visi šie įvykiai yra nuspėjami: padidėja kraujospūdis, padažnėja širdies ritmas, padidėja judrumas ir nerimas dėl antinksčių gaminamų gliukokortikoidų. Tuo tarpu gliukokortikoidai turi savybę reguliuoti uždegimą ir imuninį atsaką. Jie didina neutrofilopoezę ir didina neutrofilų granuliocitų kiekį kraujyje. Jie taip pat sustiprina kaulų čiulpuose besiformuojančių neutrofilinių ląstelių atsaką į augimo veiksnius G-CSF ir GM-CSF bei interleukinus, sumažina piktybinių navikų radiacijos ir chemoterapijos žalingą poveikį kaulų čiulpams ir sumažina šių poveikių sukeltos neutropenijos laipsnį. Dėl to gliukokortikoidai plačiai naudojami medicinoje chemoterapijos ir radioterapijos sukeltai neutropenijai, leukemijoms ir limfoproliferacinėms ligoms gydyti. Tačiau tai dar ne pabaiga: acetilcholinas yra simpatinės sistemos preganglinis mediatorius, sukeliantis adrenalino išsiskyrimą ir jo simpatinį poveikį. Jie slopina įvairių audinius ardančių fermentų - proteazių ir nukleazių, matrikso metaloproteinazių, hialuronidazės, fosfolipazės A2 ir kitų - aktyvumą, slopina prostaglandinų, kininų, leukotrienų ir kitų uždegimo mediatorių sintezę iš arachidono rūgšties. Jie taip pat mažina audinių barjerų ir kraujagyslių sienelių pralaidumą, slopina skysčių ir baltymų išsiskyrimą į uždegimo židinį, leukocitų migraciją į židinį (chemotaksį) ir jungiamojo audinio proliferaciją židinyje, stabilizuoja ląstelių membranas, slopina lipidų peroksidaciją, laisvųjų radikalų susidarymą uždegimo židinyje ir daugelį kitų procesų, kurie turi įtakos uždegimo vystymuisi. Imunostimuliuojančio arba imunosupresinio poveikio pasireiškimas priklauso nuo gliukokortikoidinių hormonų koncentracijos kraujyje. Faktas tas, kad T-supresorių subpopuliacija yra gerokai jautresnė slopinamajam mažos gliukokortikoidų koncentracijos poveikiui nei T-helperių ir T-žudikų, taip pat B-ląstelių subpopuliacijos.
Taip pat verta paminėti, kad kadangi nikotinas pasižymi ypatingu kraujagysles siaurinančiu poveikiu, kai kurios problemos gali būti tiesiogiai susijusios su nepakankamu nėščiųjų vaisiaus aprūpinimu krauju. Yra ryšys tarp rūkymo nėštumo metu ir nutukimo išsivystymo vaikui vidutiniškai sulaukus 9 metų. Nežinia, ar tai susiję su nikotino poveikiu besivystančiam pagumburiui, taigi ir su endokrininės sistemos sutrikimais, tačiau kol kas ši hipotezė yra labiausiai paplitusi. Patvirtintu konkrečiai nikotino (visuose pateiktuose eksperimentuose nėščioms ir (arba) žindančioms moterims įvairiais būdais švirkščiama nikotino druskų) endokrinologinio poveikio vaisiui pavyzdžiu gali būti tai, kad jis sukelia vaisiaus prieskydinių liaukų veiklos sutrikimus kartu su skydliaukės ląstelių veiklos padidėjimu. Kartu su motinos ir vaisiaus simpatinės sistemos suaktyvėjimu galima paaiškinti, kodėl motinų, kurios yra veikiamos nikotino, vaikai dažnai būna hiperaktyvūs, kaprizingi ir dirglūs. Šis poveikis išlieka akivaizdus pirmąjį žiurkių gyvenimo mėnesį, tačiau daugiau tyrimų nebuvo atlikta.
Su hiperaktyvumu ankstyvame amžiuje kyla ir kitų problemų: slopinama neuronų skatinamųjų funkcijų veikla; vaikas pernelyg verkia, vėliau tampa apatiškas ir mieguistas; blyškumas; sunkiais atvejais vaikui trūksta miego; vėluoja atmintis ir atsiranda mokymosi problemų (manoma, kad, kaip ir hiperaktyvumą, vaikų astmą taip pat sukelia nikotinas. Tačiau ji pasireiškia ir motinų, nėštumo metu patyrusių stresą, vaikams).
Be to, dėl nikotino prenataliniu laikotarpiu padidėja dopaminerginių neuronų ir dopamino receptorių skaičius, o tai nėra teigiamas įvykis vaisiui: po gimimo anksčiau ar vėliau (žindymo metu ir jį nutraukus, o motinai toliau vartojant nikotiną) jo vartojimas bus nutrauktas, dopamino kiekis sumažės, o tai būtų žalinga visiems dalyviams. Nikotino veikiamos motinos gimdo vaikus, kurių kūno svoris yra mažesnis. Tačiau tai ne taip įdomu, kaip tai, kad pas juos taip pat padidėja TGF-β ir azoto oksido - uždegimo žymenų - kiekis. Spėjama, kad azoto oksidas išsiskiria dėl straipsnyje aptarto mechanizmo. Be to, prie vėlyvų pasekmių priskiriama tai, kad "nikotino vartotojų" palikuonims dažniau susiformuoja hipertenzinis fenotipas: prenatalinis nikotino poveikis suaktyvina DNR metilinimo mechanizmą, kuris reguliuoja angiotenzino-II receptorių genų (AT-1aR, bet ne AT-1bR) raišką.
Oksidacinis stresas ir apoptozė dėl nikotino vartojimo.
Cigarečių dūmuose yra azoto ir anglies monoksidų, taip pat daug kitų medžiagų (tarp jų yra tik medžiagos iš kancerogenų sąrašo registro). Taip pat yra dervų, kurios tiesiog neleidžia plaučiuose normaliai vykti dujų apykaitai. Apoptozė vyksta būtent dėl aktyviosios deguonies formų aktyvuotos kaspazės-3 aktyvavimo; beje, šią kaskadą sėkmingai blokuoja askorbo rūgštis. Pats nikotinas nėra įtrauktas į kancerogeninių medžiagų sąrašą, jis ne tik nesukelia apoptozės, bet ir užkerta jai kelią. Jis turi daugiau citoprotekcinį poveikį, ypač neuronams. Pats rūkymas yra savotiškas imunosupresinis veiksnys, o slopinant imuninį atsaką, didėja rizika susirgti įvairiais navikais.
Pacientams, kurių anamnezėje yra buvę rūkymo atvejų, displazijos procesai vystosi dėl to, kad dervos nusėda ant bronchų, alveolių sienelių, pasunkėja dujų apykaita - tada ląstelės pradeda daugintis. Be to, yra atliktas tyrimas, rodantis, kad jei chemoterapijos ir (arba) spindulinės terapijos metu žmogus toliau rūko, gydymo veiksmingumas gerokai sumažėja dėl nikotino sukeliamo atsparumo. Nikotinas ir kiti tabako degimo produktai, slopindami imuninę sistemą, didina jau esamų vėžinių ląstelių dauginimosi riziką, kad ir kur jos būtų. Be to, vėžinės ląstelės daugiausia gyvena iš glikolizės, todėl kraujagyslių susiaurėjimas sukelia organo hipoksiją, sutrinka jo funkcija, o vėžinės ląstelės ten klesti. Dažniausias rūkančiųjų vėžys yra plaučių vėžys, nes čia, be nikotino, nusėda pagrindiniai degimo produktai.
Be kita ko, didelį susidomėjimą kelia nikotino poveikis imuninei sistemai. Šia tema galite rasti įvairių teiginių, kurie gali jus lengvai suklaidinti. Pabandykime išsiaiškinti, nikotinas mažina sisteminį imunitetą, bet didina vietinį imunitetą - pavyzdžiui, nikotinas vartojamas sergant Krono liga, t. y. Clostridium Difficile toksino sukeltu kolitu (bet ne nuo ileito), didina IL-4, substancijos P ir kitų prouždegiminių peptidų kiekį. Tačiau nudegimų atveju jis mažina prouždegiminių citokinų, kurie per daug susidaro terminių sužalojimų metu, kiekį (turime omenyje kontrolines grupes, kurios buvo nudegusios ne mažiau kaip 30 % kūno paviršiaus, taigi prouždegiminė reakcija buvo sisteminio pobūdžio). Toll tipo receptoriams tenka svarbus vaidmuo vystantis sepsiui, intraperitoniniu būdu suleidus nikotino (400 µg/kg) nustatyta, kad jis slopina šiuos receptorius per a7nAchR, aktyvuodamas fosfoinozitido-3 kinazę. Nors diskutuotina, ar tai gerai, ar blogai esant infekcijai. Pasitelkus tą patį a7nAchR, kaip bebūtų keista, jis mažina nutukimo eigą.
Be to, rūkantys diabetikai / nutukę žmonės rečiau serga opiniu kolitu, kuris taip pat atsiranda dėl vietinio uždegimo. Tokiu pat priešuždegiminiu būdu per α7nAchR apsaugo inkstus nuo išemijos, sumažindamas naviko nekrozės faktoriaus alfa, įvairių chemokinų kiekį, taip pat užkirsdamas kelią neutrofilų infiltracijai. Nepaisant to, klausimas dėl vaikų, kuriems gimsta padidėjęs uždegimo žymenų kiekis, lieka atviras.
Kalbant apie genetiką, dabartiniai duomenys rodo, kad nikotinas gali reguliuoti genų / baltymų, dalyvaujančių įvairiose funkcijose, pavyzdžiui, ERK1/2, CREB ir C-FOS, raišką, taip pat moduliuoti kai kuriuos biocheminius kelius, pavyzdžiui, su mitogenu - aktyvuota baltymų kinaze A (MARK), fosfatidilinozitolio fosfatazės, signalinio augimo veiksnio, ir ubikvitino-proteazomų keliu. Trys genai, susiję su priklausomybe nuo nikotino, yra estrogeno receptorius 1 (ESR1), aretinas beta 1 (ARRB1) ir ARRB2. ESR1, kaip specifinis branduolinis lytinio hormono receptorius, yra plačiai paplitęs viduriniųjų smegenų dopaminerginiuose neuronuose ir gali moduliuoti smegenų atlygio sistemos neuromediatorių išsiskyrimą. Be to, ESR1 taip pat atlieka svarbų vaidmenį apoptozės procese. ARRB1 ir ARRB2 plačiai naudojami kaip statybiniai baltymai. Jie gali reguliuoti keletą viduląstelinių signalinių baltymų, dalyvaujančių ląstelių proliferacijoje ir diferenciacijoje, ir atlieka lemiamą vaidmenį nikotino mitogeninėms ir antiapoptozinėms savybėms. Buvo atlikti eksperimentai su žiurkėmis, kurioms buvo daromas nikotino poveikis, o paskui staiga nutrauktas jo vartojimas (3,2 mg / kg per dieną, 14 dienų): nepažeistoms patelėms pasireiškė nerimas ir padidėjo CRF, UCN ir DRD1 genų raiška. Vartojant nikotiną, nesugadintoms patelėms sumažėjo CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genų raiška ir padidėjo CRF-BP. Tokio rezultatų modelio nebuvo patelėms, kurioms buvo atlikta kiaušidžių pašalinimo operacija.
Šie procesai lokalizuoti branduoliuose. Kitaip tariant, nutraukus nikotino vartojimą, su stresu susiję genai suaktyvėjo branduolyje accumbens. Ryšį su nikotinu gana reikšmingai lemia ir vieno nukleotido polimorfizmas rs16969968 gene, koduojančiame acetilcholino receptoriaus α5 subvienetą. Tiriamųjų buvo prašoma reguliariai rūkyti cigaretes, kuriose buvo nikotino (0,60 mg) ir placebo (<0,05 mg). Homozigotai, nešiojantys analizuojamą alelį (G: G), parodė reikšmingai sumažėjusį surūkytų cigarečių kiekį, o polimorfinių alelių (A: G arba A: A) nešiotojai įkvėpė vienodą kiekį ir placebo, ir tikrų cigarečių. Gauti duomenys leidžia manyti, kad iškvėpimo tūris gali būti naudingesnis objektyvus fenotipinis kriterijus nei cigarečių skaičius per dieną.
Kadangi nikotinas turi tiesioginį poveikį centrinei nervų sistemai, žmonės pradėjo ieškoti priežasties ir ją rado. Ir net ne vieną. Visagaliai genetikai taip pat suvaidino tam tikrą vaidmenį: žvelgdami į situaciją iš savo pusės, jie rado kur kas daugiau nei vieną geną, susijusį su priklausomybės nuo nikotino išsivystymu. Molekuliniai biologai neatsiliko - savo dėmesio objektų rado ir centrinėje nervų sistemoje, ir už jos ribų.
Viena iš populiariausių priežasčių - nikotino panašumas į acetilcholiną. Dauguma nAChR centrinėje nervų sistemoje yra presinapsiškai ir moduliuoja acetilcholino, dopamino, serotonino, glutamato, gama-aminosviesto rūgšties (GABA) ir norepinefrino išsiskyrimą. nAChR taip pat gali būti postsinapsiškai, pavyzdžiui, ant dopaminerginių neuronų ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA). Dvi dažniausiai smegenyse išreikštos nAChR yra α4β2 arba α7 nAChR. Stimuliuojant α4β2 nAChRs, esančias ant dopaminerginių neuronų ventralinėje tegmentinėje srityje, jų neurotransmiterių gamyba iš toninio režimo pereina į fazinį. Dėl šio įvykio, pavyzdžiui, padidėja dopamino išsiskyrimas tiek gretimuose branduoliuose, tiek ventralinėje tegmentinėje srityje, kuri yra mezokortikalinio ir mezolimbinio dopamino kelių pradžia. Ventralinė tegmentinė sritis plačiai dalyvauja atlygio sistemose, tiksliau, ji yra daugelio nervinių takų klasteris.
Hipokampas.
Hipokampas yra limbinės sistemos dalis. Jis dalyvauja formuojant emocijas, išlaikant dėmesį, saugant trumpalaikę atmintį ir perkeliant ją į ilgalaikę atmintį. Jis taip pat formuoja erdvinę atmintį, dėl kurios geriau orientuojamės vietovėje ir randame trumpiausią kelią į kelionės tikslą. Kartu ji atlieka ir priešingas funkcijas: užmiršta, filtruoja reikalingą nuo nereikalingos informacijos. Verta paminėti, kad vienas iš ankstyvųjų Alzheimerio ligos diagnostinių požymių yra hipokampo audinio apimties sumažėjimas. Ši graži struktūra išreiškia didelį kiekį nAchR (su jų suaktyvėjimu susijęs sinapsinis plastiškumas ir ilgalaikis hipokampo aktyvumas): nikotino poveikis šiems receptoriams imituoja įprasto mediatoriaus veikimą. Hipokampas gauna cholinerginių aferentinių projekcijų iš dantytosios gyslos, bazinių branduolių, frenulum (habenula) ir tegmentinės srities. Be to, įrodyta, kad hipokampe išreikšti gliukokortikoidų receptoriai, taip pat visa krūva metabotropinių glutamato receptorių, pagal poveikį skirstomų į AMPA ir NMDA, taip pat pagal poveikį sužadinimui į 3 grupes: pirmoji grupė - mGlu1, mGlu5; antroji grupė - mGlu2, mGlu3; trečioji grupė - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Šių receptorių stimuliavimas turi jaudinantį poveikį neuronams, be to, padidėjus Ca2+ kiekiui. Jonotropinių glutamato AMPA ir NMDA receptorių tankis juose dar didesnis. Įdomu tai, kad metabotropiniai receptoriai reguliuoja jonotropinių receptorių darbą, aktyvina viduląstelines signalines kaskadas, lemiančias kitų baltymų, pavyzdžiui, jonų kanalų, modifikaciją. Tai galiausiai gali pakeisti sinapsės jaudrumą, pavyzdžiui, slopinti neurotransmisiją arba moduliuoti ar net sukelti postsinapsines reakcijas: pirmoji grupė didina NMDA receptorių aktyvumą ir eksitotoksiškumo riziką, 2 ir 3 grupės šiuos procesus slopina. Eksitotoksiškumas yra patologinis procesas, dėl kurio pažeidžiamos ir žūsta nervinės ląstelės, veikiamos neuromediatorių, galinčių hiperaktyvinti NMDA ir AMPA receptorius. Tuo pat metu į ląstelę patekęs per didelis kalcio kiekis suaktyvina daugybę fermentų (fosfolipazes, endonukleazes, proteazes), kurie naikina citozolio struktūras. Dėl per didelio kalcio patekimo į ląsteles taip pat prasideda ląstelių apoptozė, kuri neabejotinai yra svarbi įvairių neurodegeneracinių ligų patogenezėje.
Be to, hipokampe ekspresuojami pirmojo tipo (OX1) oreksino receptoriai (hipotalamo išskiriamiems oreksinams, atliekantiems vieną svarbiausių vaidmenų reguliuojant miegą / budrumą, taip pat bendrąją medžiagų apykaitą), taip pat leptino receptoriai, todėl jie bus aprašyti hipotalamo kontekste. Yra darbų, įrodančių, kad ūmus ir lėtinis nikotino vartojimas gerina darbinę atmintį, o receptorių blokavimas, priešingai, sukelia informacijos įsisavinimo ir įsiminimo susilpnėjimą eksperimentiniams tiriamiesiems. Be šių stebėjimų, kai kuriuos Alzheimerio ligos kognityvinius simptomus pagerina klinikinis acetilcholinesterazės inhibitorių vartojimas. Tačiau padidėjęs nikotino kiekis selektyviai neveikia nAChR, ir yra įrodymų, kad mokymosi ir atminties procesuose dalyvauja abu (nikotino ir muskarino) receptoriai.
Hibridizuojant mRNA nustatyta, kad α7 ir β2 subvienetų išreikšta daugiau nei kitų, nors apskritai yra visų tipų subvienetų. Kartu jų raiška didesnė interneuronuose, tačiau paaiškėjo, kad dauguma piramidinių labai pasižymi šiais subvienetais. Tai svarbu, nes būtent nAChR sudėtis diktuoja jų farmakologines savybes ir lemia membranos potencialo pokyčių eigą, įskaitant santykinį viduląstelinio Ca2+ pokyčių dydį. Kalcio srautas iš išorės skatina jo išsiskyrimą iš viduląstelinių atsargų. Toks yra nikotino kaip neurotransmiterio išsiskyrimo reguliatoriaus, o prireikus ir stiprintojo vaidmuo. Nors nAChR yra jonų kanalai ir Na+, ir K+, būtent viduląstelinio kalcio koncentracijos padidėjimas turi įtakos transmiterių išsiskyrimui: padidėja glutamato, sumažėja GABA ir padidėja adrenalino kiekis.
Įdomu tai, kad nikotino sukelto presinapsinio glutamato išsiskyrimo ir postsinapsinės depoliarizacijos (vien nikotinu) derinys lemia stabilų ir didelį intraląstelinio kalcio koncentracijos padidėjimą, kuris užtikrina pagarsėjusį sinapsinį plastiškumą.
Posinapsiniame neurone, be kita ko, yra išreikšti jonotropiniai glutamato AMPA ir NMDA receptoriai. Dvi nuo NMDA priklausomo ilgalaikio potencijavimo (LTP) formos C1 srities hipokampo sinapsėse gali būti klasifikuojamos pagal jų jautrumą baltymų kinazės A (PKA) inhibitoriams. PKA lygis atlieka svarbų vaidmenį formuojantis ilgalaikei atminčiai, už kurią atsakingas hipokampas. Molekuliniai nikotino poveikio atminties formavimuisi mechanizmai dar nėra iki galo išaiškinti, tačiau yra keletas išvadų: trumpalaikė atmintis įvertinama laiko intervale iki 2 val. po treniruotės, ilgalaikė atmintis viršija 4 val. Taigi, veikiant nikotinu, PKA lygis buvo matuojamas skirtingais laiko intervalais ir paaiškėjo, kad nuo pradinio lygio iki 2-3 val. jis beveik nepakito. Tačiau tik po 4 valandų jis gana smarkiai padidėjo. Padidėjimas užfiksuotas ir po 8 bei 24 valandų.
Baltymų kinazės A lygio priklausomybė nuo laiko, praėjusio nuo nikotino įvedimo (kairėje - užpakalinis hipokampas, dešinėje - priekinis hipokampas). Eksperimento metu buvo suleistas fiziologinis tirpalas ir nikotinas: ST, NT - fiziologinio tirpalo ir nikotino įvedimas, po kurio vyko mokymas, SH, NH - nikotino ir fiziologinio tirpalo įvedimas, po kurio vyko palaikymas įprastomis sąlygomis.
Taigi, buvo padaryta prielaida, kad nikotinas stimuliuoja ilgalaikę atmintį, nors nelabai aišku, kaip tiksliai: ar jis orientuotas į trumpalaikę atmintį, kuri vėliau sustiprina ilgalaikę, ar tiesiogiai veikia pastarąją. Viena aišku - nikotinas stiprina ilgalaikės atminties informacijos kaupimą, saugojimą ir atkūrimą. Tai įrodo ir ekstraląsteliniu būdu reguliuojamų signalinių kinazių (ERK½), kurios, savo ruožtu, atlieka vieną pagrindinių vaidmenų formuojantis atminčiai, lygio matavimas, o jų slopinimas neleidžia nikotinui moduliuoti hipokampo, o tai dar kartą patvirtina jų vaidmenį formuojantis atminčiai. Kol kas visi paaiškinimai susiveda į tai, kad α4β2 receptoriai hipokampe išreikšti dideliais kiekiais, perduodami į vidų kalcį, kuris ne tik sukelia depoliarizaciją, bet ir kai kuriais atvejais tarnauja kaip viduląstelinis pasiuntinys, aktyvuojantis signalinius kelius, kuriuose dalyvauja PKA ir ERK½, ir sukeliantis minėtą poveikį.
Taigi, perdavus jaudinantį signalą, padidėja viduląstelinio kalcio kiekis, kuris sustiprina visas hipokampo funkcijas. Be to, nikotino vaidmenį kognityvinių procesų moduliacijai lemia gama dažnio osciliacijų indukcija žievėje (30-80 Hz) per nikotino receptorius. Panašų poveikį turi kainato receptorių aktyvinimas: tai koreliuoja su geresniu mokymusi, atmintimi ir dėmesiu. Tuo pat metu D3 receptorių stimuliavimas dopaminu slopina šį ritmą. Ir apskritai jų stimuliacija veikia "priešingai" nei acetilcholinas, sukeldama pažinimo depresiją, darbinės atminties pablogėjimą ir paprastai įtariama kaip viena iš Alzheimerio ligos, šizofrenijos ir Parkinsono ligos priežasčių. Šių receptorių antagonistai kai kuriais atvejais vartojami kaip antipsichotikai.
Be nAChR, hipokampe išreikšti ir gliukokortikoidų receptoriai: nikotinas aktyvina simpatinę sistemą, jo veikiami suaktyvėja antinksčiai, išsiskiria liūdnai pagarsėję gliukokortikoidai. Be gerai žinomų jų funkcijų, tokių kaip kraujospūdžio, gliukozės kiekio kraujyje ir širdies susitraukimų dažnio didinimas, yra dar įdomesnis poveikis: gliukokortikoidai didina miokardo jautrumą katecholaminams, tačiau kartu sistemiškai veikia katecholaminų receptorius, turėdami daugybę jų ligandų, neleisdami jiems desensibilizuoti. Kainato receptoriai sudaro jonų kanalus, pralaidžius natrio ir kalio jonams. Natrio ir kalio kiekis, galintis praeiti per kanalą per sekundę (jų laidumas), yra panašus į AMPA receptorių kanalus. Tačiau kainato receptoriaus generuojamų postsinapsinių potencialų kilimas ir kritimas vyksta lėčiau nei AMPA receptoriaus. Kainato receptoriai ypač svarbūs ekstrasinapsinėse membranose, ypač aksonuose. Šių ekstrasinapsinių receptorių aktyvinimas lemia veikimo potencialo palengvinimą hipokampo mozaikinėse skaidulose ir interneuronuose. Jų aktyvinimas vyksta taip pat, kaip ir NMDA - dėl nAChRs veikimo fone padidėja viduląstelinis kalcio kiekis, taip pat apskritai kitų jonotropinių glutamato receptorių, o tai, žinoma, daro neuronų darbą "dinamiškesnį".
Yra įrodymų, kad rūkymas slopina MAO, tačiau įrodyta, kad ją slopina ir kiti tabako degimo produktai, nors neaišku, kurie. Nepaisant to, jei nikotinas skiriamas rūkant, MAO slopinimas akivaizdus bet kuriuo atveju. Vadinasi, galima kalbėti apie poveikį net ir metabotropiniams serotonino 5-HT4 receptoriams, kurių hipokampe yra nedaug. Tiksliau, turėtume kalbėti ne apie pačius receptorius, o apie serotonino skilimo slopinimą, kuris tarpininkauja jo poveikiui. Hipokampe taip pat yra daug kanabinoidinių receptorių. Norėdami apie juos sužinoti daugiau, galime remtis tyrimu, kuris parodė, kad kanabinoidinių receptorių aktyvinimas prisideda prie padidėjusios acetilcholino gamybos tuose neuronuose, kuriuose jie kartu išreikšti - daugiausia žievėje, hipokampe, striatume. Taigi dėl nikotino poveikio sumažėja hipokampo neuronų slopinimas. Reguliarus nikotino poveikis taip pat sukelia receptorių skaičiaus padidėjimą. Todėl, nutraukus nikotino vartojimą, hipokampas slopinamas. Dėl to sumažėja dėmesio koncentracija, dėmesys, pablogėja atmintis, sutrinka nuotaika ir medžiagų apykaita, sutrinka miego / budrumo ciklai.
Prefrontalinė žievė.
Dorsalinė prefrontalinė žievė labiausiai susijusi su smegenų sritimis, atsakingomis už dėmesį, pažintinę veiklą ir motoriką, o ventralinė prefrontalinė žievė - su smegenų sritimis, atsakingomis už emocijas. Medialinė prefrontalinė žievė dalyvauja formuojantis trečiajai ir ketvirtajai lėtųjų bangų miego fazėms (šios fazės vadinamos "giliuoju miegu"), o jos atrofija susijusi su gilaus miego laiko ir viso miego laiko santykio sumažėjimu. Dėl to pablogėja atminties konsolidavimas, t. y. jos perkėlimas iš trumpalaikės į ilgalaikę. Viena iš pagrindinių prefrontalinės žievės funkcijų yra sudėtingas psichinės ir motorinės veiklos valdymas pagal vidinius tikslus ir planus. Jai tenka svarbus vaidmuo kuriant sudėtingas kognityvines struktūras ir veiksmų planus, priimant sprendimus, kontroliuojant ir reguliuojant tiek vidinę, tiek išorinę veiklą, pavyzdžiui, socialinį elgesį ir sąveiką.
Prefrontalinės žievės valdymo funkcijos pasireiškia prieštaringų minčių ir motyvų diferencijavimu ir pasirinkimu tarp jų, objektų ir sąvokų diferencijavimu ir integravimu, šios veiklos pasekmių numatymu ir jos koregavimu pagal norimą rezultatą, emociniu reguliavimu, valios kontrole, dėmesio sutelkimu į reikiamus objektus. Prefrontalinė žievė yra glaudžiai susijusi su limbine sistema, nors ne visai jai priklauso: ji yra labiau "racionali". Ji siunčia draudžiančius signalus, kurie padeda kontroliuoti limbinę sistemą. Kitaip tariant, ji lemia galimybę mąstyti racionaliai, o ne tik emocijomis. Kai sumažėja šios smegenų srities, ypač kairiosios jos dalies, aktyvumas arba ji pažeidžiama, prefrontalinė žievė nebesugeba tinkamai paveikti limbinės sistemos, o tai gali sukelti didesnį polinkį į depresiją, tačiau tik tuo atveju, jei limbinė sistema tampa hiperaktyvi. Klasikinė to iliustracija gali būti pacientai, patyrę kraujavimą kairėje priekinėje smegenų skiltyje. Šešiasdešimčiai procentų šių pacientų per pirmuosius metus po insulto išsivysto sunki depresija. Atsižvelgiant į tai, atskleidžiamas ryšys tarp rūkymo ir depresijos, dėmesio sutrikimo ir panašių sutrikimų. Prefrontalinė žievė taip pat turi abipusių ryšių su kamienine aktyvacijos sistema, o prefrontalinių sričių funkcionavimas labai priklauso nuo aktyvacijos / slopinimo pusiausvyros. Prefrontalinėje žievėje gausu acetilcholino receptorių, D4, glutamato ir GABA. Faktas tas, kad prefrontalinė žievė atlieka daug sudėtingų funkcijų, jas reikia sudėlioti ir sutvarkyti, todėl vienur verta aktyvuoti glutamatą ar acetilcholiną, o kitur juos pristabdyti.
Amygdala.
Dėl ryšių su pagumburiu amygdala turi įtakos endokrininei sistemai, taip pat reprodukcinei elgsenai. Smilkinio funkcijos susijusios su gynybinio elgesio, vegetacinių, motorinių, emocinių reakcijų, sąlyginio reflekso elgesio motyvacijos užtikrinimu. Akivaizdu, kad jos tiesiogiai susijusios su žmogaus nuotaika, jo jausmais, instinktais ir, galbūt, su nesenų įvykių atmintimi. Amygdala daugeliu savo branduolių reaguoja į regos, klausos, interocepcijos, uoslės, kvapo, odos dirginimus. Visi šie dirginimai turi įtakos migdolinių branduolių aktyvumui, t. y. migdoliniai branduoliai yra polisensoriniai. Branduolio reakcija į išorinius dirgiklius paprastai trunka iki 85 ms, t. y. gerokai trumpiau nei naujosios žievės reakcija į tokius dirgiklius. Migdala atlieka svarbų vaidmenį formuojantis emocijoms.
Žmonėms ir gyvūnams ši poodinė smegenų struktūra dalyvauja formuojantis tiek neigiamoms (baimės), tiek teigiamoms (malonumo) emocijoms, formuojantis atminčiai, ypač nesenajai ir asociatyvinei. Smilkininės liaukos funkcionavimo sutrikimai žmonėms sukelia įvairių formų patologinę baimę, agresiją, depresiją, potrauminį šoką. Migdoloje gausu gliukokortikoidų receptorių, todėl ji ypač jautriai reaguoja į stresą. Taip pat yra delta (δ) opioidinių receptorių (DOP), atsakingų už analgeziją, antidepresinį poveikį, fizinę priklausomybę, ir kappa-opioidinių receptorių (KOP), sukeliančių aforiją, miozę, slopinančių ADH gamybą. Suaktyvėjus opioidiniams receptoriams, slopinama adenilatciklazė, kuri atlieka svarbų vaidmenį antrinio pasiuntinio cAMP (cAMP) sintezėje, taip pat jonų kanalų reguliacijoje. Užsidarius nuo potencialo priklausomiems kalcio kanalams presinapsiniame neurone, sumažėja jaudinančių neuromediatorių (pavyzdžiui, glutamato) išsiskyrimas. O kalio kanalų aktyvinimas postsinapsiniame neurone lemia membranos hiperpoliarizaciją. Dėl to sumažėja neurono jautrumas jaudinantiems neuromediatoriams. Sisteminis nikotino vartojimas sukelia endogeninių opioidų (endorfinų, enkefalinų ir dinorfinų) išsiskyrimą.
Be to, sisteminis nikotino vartojimas sukelia metionino enkefalino išsiskyrimą nugaros smegenų nugariniuose raguose. Taigi nikotinas turi ūmų neurofiziologinį poveikį, įskaitant antinocicepcinį poveikį, taip pat gali aktyvinti pagumburio, hipofizės ir antinksčių (HPA) ašį. Endogeninės opioidų sistemos dalyvavimą analgezijoje lemia α4β2 ir α7 nAChRs, o HPA ašies aktyvinimą lemia α4β2, o ne α7. Tai leidžia mokslininkams manyti, kad nikotino poveikį endogeninei opioidinei sistemai tarpininkauja α7, o ne α4β2. Opioidinių receptorių antagonistas naloksonas (NLX) po pakartotinio vartojimo sukelia nikotino abstinenciją, o NLX sukelta nikotino abstinencija slopinama įvedus opioidinių receptorių antagonistą. NLX sukeltą nikotino abstinenciją taip pat slopina α7 antagonisto, bet ne α4β2 antagonisto įvedimas. Apibendrinant galima teigti, kad šie duomenys rodo, jog NLX sukeltą analgeziją ir fizinės priklausomybės išsivystymą per a7 nAchRsF tarpininkauja endogeninės opioidinės sistemos. Glutamato AMPA receptoriai, taip pat oksitocino receptoriai, per savo receptorius aktyvuojantys migdolinę ląstelę, ir pats migdolinės ląstelės aktyvavimo faktas sukelia tą patį poveikį: nerimo sumažėjimą ir socialinių sąveikų skatinimą, stimuliuojantį poveikį. Įdomu tai, kad neuropeptido Y receptoriai moduliuoja GABA ir NMDA receptorių veikimą, o tai galiausiai sukelia jau minėtą stimuliuojantį poveikį.
Migdoloje yra didelis D1 receptorių, susijusių su G baltymais ir aktyvinančių adenilatciklazę, tankis. Jie taip pat pasižymi postsinapsiniu slopinimu, kuris yra puikus "saugiklis" dėl to, kad pernelyg didelė migdolinės liaukos stimuliacija depresijos ir lėtinio streso sąlygomis yra susijusi su padidėjusiu nerimu ir agresija. Būtent dėl emocijų formavimosi, reaguojant į nikotino vartojimą, ir formuojasi atmintis, reakcijos, refleksai. Migdala atlieka svarbų vaidmenį priklausomybei nuo nikotino ir tarpininkaujant jo poveikiui.
Hipotalamas.
Paskutinis iš svarbiausių nikotino taikinių centrinėje nervų sistemoje yra hipotalamas. Kontaktas su nikotinu suaktyvina POMK neuronus, kurie, kaip teigiama žurnale "Science" paskelbtame straipsnyje, suaktyvinę savo veiklą mažina apetitą. Be to, POMK neuronai dalyvauja analgetinėse reakcijose, kurios buvo aprašytos anksčiau. Be to, nikotinas didina neuropeptido Y sekreciją. Tačiau apie šį neuropeptidą ne viskas aišku, apie tai bus kalbama toliau. Pagumburyje taip pat ekspresuojami receptoriai leptinui, oreksinams (OX2), be to, jis išskiria ir oreksinus. Oreksinai (dar vadinami hipokretinu 1 ir 2) atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant apetitą, miegą ir priklausomybę nuo tam tikrų narkotinių medžiagų. Jei trūksta oreksinų, išsivysto narkolepsija ir nutukimas, nepaisant to, kad gali sumažėti apetitas. Jei yra oreksinų perteklius, priešingai, pasireiškia nemiga ir anoreksija. Oreksinų aktyvumas taip pat susijęs su medžiagų apykaitos procesais (lipolizė), padidėjusiu kraujospūdžiu ir net su menstruacinio ciklo reguliavimo procesais moterims ir genų raiškos reguliavimu Sertolio ląstelėse vyrams. Taip pat atrodo, kad jie reaguoja į gliukozės kiekį kraujyje.
Nustatyta, kad lėtinis nikotino vartojimas didina oreksinų kiekį, nors nėra aišku, kaip. Autoriai apsiriboja nuomone, kad poveikis pasireiškia nuo α4β2 priklausomu mechanizmu, kurį atskleidė ne vienas imunohistochemijos metodas. Pagrindinis rodiklis buvo nikotino receptorių MRNA subvienetų lygis. Asmeniškai aš daryčiau prielaidą, kad visa tai susiję su oreksino neuronų suaktyvėjimu (beje, jų nėra tiek daug, tik keli tūkstančiai smegenyse, tačiau jie turi projekcijas į kitas svarbias zonas).
Reikėtų paminėti, kad nikotino vartojimas sukelia noradrenalino išsiskyrimą iš pagumburio paraventrikulinio branduolio. Beje, tas pats tuo pat metu vyks ir migdoloje per NMDA potenciją ir per kaskadas, kuriose dalyvauja azoto oksidas. Kadangi pagumburis yra labai glaudžiai susijęs su hipofizės liauka, būtina paminėti, kad atliekant hipofizės sąveikos su nikotinu eksperimentus galiausiai buvo nustatyta, kad oksitocinas išsiskiria atskirai nuo vazopresino, o nikotinas būtent padidina pastarojo išsiskyrimą. Ši informacija buvo reikšminga žmonijai - tai paaiškino neaiškius poveikius: intrakarotidinį ar intraveninį nikotino vartojimą lydėjo kraujospūdžio padidėjimas, o intraspininį mažų dozių vartojimą - jo sumažėjimas, prie šių poveikių grįšime kitoje straipsnio dalyje.
"Periferinis" nikotino poveikis.
Yra žinoma, kad nikotinas aktyvina simpatinę sistemą, ir apskritai visi šie įvykiai yra nuspėjami: padidėja kraujospūdis, padažnėja širdies ritmas, padidėja judrumas ir nerimas dėl antinksčių gaminamų gliukokortikoidų. Tuo tarpu gliukokortikoidai turi savybę reguliuoti uždegimą ir imuninį atsaką. Jie didina neutrofilopoezę ir didina neutrofilų granuliocitų kiekį kraujyje. Jie taip pat sustiprina kaulų čiulpuose besiformuojančių neutrofilinių ląstelių atsaką į augimo veiksnius G-CSF ir GM-CSF bei interleukinus, sumažina piktybinių navikų radiacijos ir chemoterapijos žalingą poveikį kaulų čiulpams ir sumažina šių poveikių sukeltos neutropenijos laipsnį. Dėl to gliukokortikoidai plačiai naudojami medicinoje chemoterapijos ir radioterapijos sukeltai neutropenijai, leukemijoms ir limfoproliferacinėms ligoms gydyti. Tačiau tai dar ne pabaiga: acetilcholinas yra simpatinės sistemos preganglinis mediatorius, sukeliantis adrenalino išsiskyrimą ir jo simpatinį poveikį. Jie slopina įvairių audinius ardančių fermentų - proteazių ir nukleazių, matrikso metaloproteinazių, hialuronidazės, fosfolipazės A2 ir kitų - aktyvumą, slopina prostaglandinų, kininų, leukotrienų ir kitų uždegimo mediatorių sintezę iš arachidono rūgšties. Jie taip pat mažina audinių barjerų ir kraujagyslių sienelių pralaidumą, slopina skysčių ir baltymų išsiskyrimą į uždegimo židinį, leukocitų migraciją į židinį (chemotaksį) ir jungiamojo audinio proliferaciją židinyje, stabilizuoja ląstelių membranas, slopina lipidų peroksidaciją, laisvųjų radikalų susidarymą uždegimo židinyje ir daugelį kitų procesų, kurie turi įtakos uždegimo vystymuisi. Imunostimuliuojančio arba imunosupresinio poveikio pasireiškimas priklauso nuo gliukokortikoidinių hormonų koncentracijos kraujyje. Faktas tas, kad T-supresorių subpopuliacija yra gerokai jautresnė slopinamajam mažos gliukokortikoidų koncentracijos poveikiui nei T-helperių ir T-žudikų, taip pat B-ląstelių subpopuliacijos.
Taip pat verta paminėti, kad kadangi nikotinas pasižymi ypatingu kraujagysles siaurinančiu poveikiu, kai kurios problemos gali būti tiesiogiai susijusios su nepakankamu nėščiųjų vaisiaus aprūpinimu krauju. Yra ryšys tarp rūkymo nėštumo metu ir nutukimo išsivystymo vaikui vidutiniškai sulaukus 9 metų. Nežinia, ar tai susiję su nikotino poveikiu besivystančiam pagumburiui, taigi ir su endokrininės sistemos sutrikimais, tačiau kol kas ši hipotezė yra labiausiai paplitusi. Patvirtintu konkrečiai nikotino (visuose pateiktuose eksperimentuose nėščioms ir (arba) žindančioms moterims įvairiais būdais švirkščiama nikotino druskų) endokrinologinio poveikio vaisiui pavyzdžiu gali būti tai, kad jis sukelia vaisiaus prieskydinių liaukų veiklos sutrikimus kartu su skydliaukės ląstelių veiklos padidėjimu. Kartu su motinos ir vaisiaus simpatinės sistemos suaktyvėjimu galima paaiškinti, kodėl motinų, kurios yra veikiamos nikotino, vaikai dažnai būna hiperaktyvūs, kaprizingi ir dirglūs. Šis poveikis išlieka akivaizdus pirmąjį žiurkių gyvenimo mėnesį, tačiau daugiau tyrimų nebuvo atlikta.
Su hiperaktyvumu ankstyvame amžiuje kyla ir kitų problemų: slopinama neuronų skatinamųjų funkcijų veikla; vaikas pernelyg verkia, vėliau tampa apatiškas ir mieguistas; blyškumas; sunkiais atvejais vaikui trūksta miego; vėluoja atmintis ir atsiranda mokymosi problemų (manoma, kad, kaip ir hiperaktyvumą, vaikų astmą taip pat sukelia nikotinas. Tačiau ji pasireiškia ir motinų, nėštumo metu patyrusių stresą, vaikams).
Be to, dėl nikotino prenataliniu laikotarpiu padidėja dopaminerginių neuronų ir dopamino receptorių skaičius, o tai nėra teigiamas įvykis vaisiui: po gimimo anksčiau ar vėliau (žindymo metu ir jį nutraukus, o motinai toliau vartojant nikotiną) jo vartojimas bus nutrauktas, dopamino kiekis sumažės, o tai būtų žalinga visiems dalyviams. Nikotino veikiamos motinos gimdo vaikus, kurių kūno svoris yra mažesnis. Tačiau tai ne taip įdomu, kaip tai, kad pas juos taip pat padidėja TGF-β ir azoto oksido - uždegimo žymenų - kiekis. Spėjama, kad azoto oksidas išsiskiria dėl straipsnyje aptarto mechanizmo. Be to, prie vėlyvų pasekmių priskiriama tai, kad "nikotino vartotojų" palikuonims dažniau susiformuoja hipertenzinis fenotipas: prenatalinis nikotino poveikis suaktyvina DNR metilinimo mechanizmą, kuris reguliuoja angiotenzino-II receptorių genų (AT-1aR, bet ne AT-1bR) raišką.
Oksidacinis stresas ir apoptozė dėl nikotino vartojimo.
Cigarečių dūmuose yra azoto ir anglies monoksidų, taip pat daug kitų medžiagų (tarp jų yra tik medžiagos iš kancerogenų sąrašo registro). Taip pat yra dervų, kurios tiesiog neleidžia plaučiuose normaliai vykti dujų apykaitai. Apoptozė vyksta būtent dėl aktyviosios deguonies formų aktyvuotos kaspazės-3 aktyvavimo; beje, šią kaskadą sėkmingai blokuoja askorbo rūgštis. Pats nikotinas nėra įtrauktas į kancerogeninių medžiagų sąrašą, jis ne tik nesukelia apoptozės, bet ir užkerta jai kelią. Jis turi daugiau citoprotekcinį poveikį, ypač neuronams. Pats rūkymas yra savotiškas imunosupresinis veiksnys, o slopinant imuninį atsaką, didėja rizika susirgti įvairiais navikais.
Pacientams, kurių anamnezėje yra buvę rūkymo atvejų, displazijos procesai vystosi dėl to, kad dervos nusėda ant bronchų, alveolių sienelių, pasunkėja dujų apykaita - tada ląstelės pradeda daugintis. Be to, yra atliktas tyrimas, rodantis, kad jei chemoterapijos ir (arba) spindulinės terapijos metu žmogus toliau rūko, gydymo veiksmingumas gerokai sumažėja dėl nikotino sukeliamo atsparumo. Nikotinas ir kiti tabako degimo produktai, slopindami imuninę sistemą, didina jau esamų vėžinių ląstelių dauginimosi riziką, kad ir kur jos būtų. Be to, vėžinės ląstelės daugiausia gyvena iš glikolizės, todėl kraujagyslių susiaurėjimas sukelia organo hipoksiją, sutrinka jo funkcija, o vėžinės ląstelės ten klesti. Dažniausias rūkančiųjų vėžys yra plaučių vėžys, nes čia, be nikotino, nusėda pagrindiniai degimo produktai.
Be kita ko, didelį susidomėjimą kelia nikotino poveikis imuninei sistemai. Šia tema galite rasti įvairių teiginių, kurie gali jus lengvai suklaidinti. Pabandykime išsiaiškinti, nikotinas mažina sisteminį imunitetą, bet didina vietinį imunitetą - pavyzdžiui, nikotinas vartojamas sergant Krono liga, t. y. Clostridium Difficile toksino sukeltu kolitu (bet ne nuo ileito), didina IL-4, substancijos P ir kitų prouždegiminių peptidų kiekį. Tačiau nudegimų atveju jis mažina prouždegiminių citokinų, kurie per daug susidaro terminių sužalojimų metu, kiekį (turime omenyje kontrolines grupes, kurios buvo nudegusios ne mažiau kaip 30 % kūno paviršiaus, taigi prouždegiminė reakcija buvo sisteminio pobūdžio). Toll tipo receptoriams tenka svarbus vaidmuo vystantis sepsiui, intraperitoniniu būdu suleidus nikotino (400 µg/kg) nustatyta, kad jis slopina šiuos receptorius per a7nAchR, aktyvuodamas fosfoinozitido-3 kinazę. Nors diskutuotina, ar tai gerai, ar blogai esant infekcijai. Pasitelkus tą patį a7nAchR, kaip bebūtų keista, jis mažina nutukimo eigą.
Be to, rūkantys diabetikai / nutukę žmonės rečiau serga opiniu kolitu, kuris taip pat atsiranda dėl vietinio uždegimo. Tokiu pat priešuždegiminiu būdu per α7nAchR apsaugo inkstus nuo išemijos, sumažindamas naviko nekrozės faktoriaus alfa, įvairių chemokinų kiekį, taip pat užkirsdamas kelią neutrofilų infiltracijai. Nepaisant to, klausimas dėl vaikų, kuriems gimsta padidėjęs uždegimo žymenų kiekis, lieka atviras.
Kalbant apie genetiką, dabartiniai duomenys rodo, kad nikotinas gali reguliuoti genų / baltymų, dalyvaujančių įvairiose funkcijose, pavyzdžiui, ERK1/2, CREB ir C-FOS, raišką, taip pat moduliuoti kai kuriuos biocheminius kelius, pavyzdžiui, su mitogenu - aktyvuota baltymų kinaze A (MARK), fosfatidilinozitolio fosfatazės, signalinio augimo veiksnio, ir ubikvitino-proteazomų keliu. Trys genai, susiję su priklausomybe nuo nikotino, yra estrogeno receptorius 1 (ESR1), aretinas beta 1 (ARRB1) ir ARRB2. ESR1, kaip specifinis branduolinis lytinio hormono receptorius, yra plačiai paplitęs viduriniųjų smegenų dopaminerginiuose neuronuose ir gali moduliuoti smegenų atlygio sistemos neuromediatorių išsiskyrimą. Be to, ESR1 taip pat atlieka svarbų vaidmenį apoptozės procese. ARRB1 ir ARRB2 plačiai naudojami kaip statybiniai baltymai. Jie gali reguliuoti keletą viduląstelinių signalinių baltymų, dalyvaujančių ląstelių proliferacijoje ir diferenciacijoje, ir atlieka lemiamą vaidmenį nikotino mitogeninėms ir antiapoptozinėms savybėms. Buvo atlikti eksperimentai su žiurkėmis, kurioms buvo daromas nikotino poveikis, o paskui staiga nutrauktas jo vartojimas (3,2 mg / kg per dieną, 14 dienų): nepažeistoms patelėms pasireiškė nerimas ir padidėjo CRF, UCN ir DRD1 genų raiška. Vartojant nikotiną, nesugadintoms patelėms sumažėjo CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genų raiška ir padidėjo CRF-BP. Tokio rezultatų modelio nebuvo patelėms, kurioms buvo atlikta kiaušidžių pašalinimo operacija.
Šie procesai lokalizuoti branduoliuose. Kitaip tariant, nutraukus nikotino vartojimą, su stresu susiję genai suaktyvėjo branduolyje accumbens. Ryšį su nikotinu gana reikšmingai lemia ir vieno nukleotido polimorfizmas rs16969968 gene, koduojančiame acetilcholino receptoriaus α5 subvienetą. Tiriamųjų buvo prašoma reguliariai rūkyti cigaretes, kuriose buvo nikotino (0,60 mg) ir placebo (<0,05 mg). Homozigotai, nešiojantys analizuojamą alelį (G: G), parodė reikšmingai sumažėjusį surūkytų cigarečių kiekį, o polimorfinių alelių (A: G arba A: A) nešiotojai įkvėpė vienodą kiekį ir placebo, ir tikrų cigarečių. Gauti duomenys leidžia manyti, kad iškvėpimo tūris gali būti naudingesnis objektyvus fenotipinis kriterijus nei cigarečių skaičius per dieną.
Last edited by a moderator: