Fenazocino (prinadolio, narfeno) sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Fenazocinas (prekiniai pavadinimai Prinadol, Narphen) yra opioidinis analgetikas, giminingas pentazocinui ir pasižymintis panašiu poveikio profiliu. Fenazocino poveikis apima analgeziją ir euforiją, taip pat gali pasireikšti disforija ir haliucinacijos, vartojant dideles dozes, greičiausiai dėl poveikio κ-opioidų ir σ receptoriams. Panašu, kad fenazocinas yra daug stipresnis analgetikas, turintis mažiau šalutinio poveikio nei pentazocinas, tikriausiai dėl palankesnio μ ir κ prisijungimo santykio. Fenazocinas yra daug stipresnis analgetikas nei pentazocinas ir kiti benzomorfanų serijos vaistai, greičiausiai dėl N-fenetilo pakaitalo, kuris, kaip žinoma, padidina μ-opioidų aktyvumą daugelyje opioidinių analgetikų klasių. Todėl fenazocinas yra maždaug 4 kartus stipresnis už morfiną kaip analgetikas.

Įranga ir indai:

• 250 ir 100 ml kolbos su apvaliu dugnu;
• 50 mL kolbos su apvaliu dugnu dviem kakleliais;
• Magnetinė maišyklė;
• Buchnerio kolba ir piltuvėlis (vietoj Buchnerio piltuvėlio galima naudoti Schott filtrą) 100-500 ml;
• Stiklinė lazdelė ir mentelė;
• Retorto stovas ir spaustukas prietaisui pritvirtinti;
• Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 ąsotėliai;
• Ledinio vandens vonia;
• Pasteuro pipetė;
• Atbulinis kondensatorius;
• Atskiriamasis piltuvas, 500 ml;
• Perdangos dangtelis;
• Azoto burbuliatorius su balionėliu ~10-20 l (1 atm);
• Laboratorinis termometras (nuo -20 °C iki 200 °C) su trijų kaklelių kolbos adapteriu;
• Dewaro vonia (-78 laipsnių temperatūros) ir sausasis ledas (CO2);
• Blykstinės chromatografijos rinkinys (kolonėlė ir silikagelis);
• Rotovap aparatas;
• Vakuumo šaltinis.

Reagentai.

• 3,4-lutidinas (1) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietileteris (Et2O) 450 ml;
• 2-feniletilbromidas (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natrio borohidridas (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanolis (MeOH) 100 ml;
• Distiliuotas vanduo (H2O) 300 mL;
• bevandenis natrio sulfatas (Na2SO4) ~100 g;
• natrio chloridas ~50 g;
• Boro trifluorido eteratas (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sek-butillitis (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoksibenzilchloridas 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• 5 % vandenilio chlorido rūgštis (HCl);
• natrio karbonatas (Na2CO3);
• Chloroformas (CHCl3) 140 ml;
• Heksanas ~200 mL;
• etilacetatas (EtOAc) ~200 mL;
• vandenilio bromo rūgštis 48 % (HBr) 10 ml;
• Amonio hidroksidas (NH4OH);
• Trietilaminas ~10 ml;

2′-hidroksi-5,9-dimetil-2-fenil-6,7-benzomorfanas:
Virimo temperatūra: 461,0±45,0 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 181-182 °C;
Molekulinė masė: 321,46 g/mol;
Tankis: 1,1±0,1 g/ml;
CAS numeris: 127-35-5.

Procedūra

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridinas (3)

Į ledu atšaldytą maišomą 3,4-lutidino (1 ) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) tirpalą sausame dietileteryje (100 ml) buvo pridėta 2-feniletilbromido ( 2) (8,25 g, 44,5 mmol) ir gautas tirpalas buvo maišomas 24 val. kambario temperatūroje 250 ml apvaliadugnėje kolboje. Išsiskyrusi piridinio druska buvo nufiltruota ir kruopščiai nuplauta dietileteriu. Į šios druskos (10 g, 40,1 mmol) ledu atšaldytą tirpalą 80 % vandeniniame metanolyje (100 ml) nedidelėmis porcijomis pridėta natrio borohidrido (2,98 g, 80 mmol). Baigus pridėti, tirpalas 1 valandą buvo kaitinamas grįžtamuoju srautu. Metanolis pašalintas sumažintu slėgiu ir į likutinę masę įpilta vandens (50 ml). Ji buvo ekstrahuota dietileteriu (5 x 40 mL), o sujungtas organinis sluoksnis nuplautas sūrymu, išdžiovintas virš bevandenio natrio sulfato ir koncentruotas vakuume. Likutis buvo distiliuotas esant sumažintam slėgiui ir gautas (3) kaip šviesiai geltonas skystis (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metoksibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridinas (4)

Į liepsnoje išdžiovintą 50 ml dviejų kaklelių kolbą su apvaliu dugnu, kurioje įrengtas maišymo strypas, pertvarinis dangtelis ir azoto burbuliatorius, azoto atmosferoje iki -78°С atvėsintas amino (3 ) (0,5 g, 2,35 mmol) tirpalas ir įpilta BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol). Turinys buvo maišomas 10 min, po to įpilta s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) ir maišymas tęsėsi 30 min. Reakcijos mišinys buvo gesinamas p-metoksibenzilchloridu (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Po 10 min. maišymo -78 °C temperatūroje per 30 min. buvo leista temperatūrai pakilti iki -30 °C. Tada turinys buvo supiltas į dietileterį (50 mL) ir ekstrahuotas 5 % HCl (4 x 10 mL). Sujungtas rūgštinis sluoksnis buvo paverstas baziniu kietuoju Na2CO3 ir ekstrahuotas chloroformu (3 x 20 mL). Sujungtas organinis sluoksnis buvo nuplautas vandeniu, sūrymu ir išdžiovintas virš bevandenio natrio sulfato. Tirpiklis buvo išgarintas vakuume, o aliejus buvo panaudotas koloninei chromatografijai virš silikagelio. Eliucionuojant heksano ir etilacetato tirpalu (6:4) gautas a-alkilintas aminas (3 ) (0,49 g, 64 %) kaip klampus skystis.

(+/-)-fenazocinas (5)

Amino (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) reakcija su 48 % HBr (10 ml) buvo kaitinama 135°С temperatūroje 24 val. 100 ml apvaliadugnėje kolboje. Atvėsęs tirpalas buvo praskiestas vandeniu (20 ml) ir paverstas baziniu amonio hidroksidu. Mišinys ekstrahuotas chloroformu (4 x 20 mL), sujungtas organinis sluoksnis nuplautas sūrymu ir išdžiovintas virš bevandenio natrio sulfato. Tirpiklis pašalintas vakuume, o likutis išgrynintas kolonėline chromatografija virš silikagelio. Išsiskyrus heksano-etilacetato-trietilamino tirpalu (60:35:5), gautas (+/-)-fenazocinas (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Tai iš tikrųjų gali būti geras sintetinimas, nes reagentas atrodo lengvai gaunamas hmmm