Įvadas
Yra trys gana tiesioginiai PCP ir jo darinių sintezės metodai: tie, kuriuose naudojamas nitrilo tarpinis junginys (I schema), tie, kuriuose naudojamas enamino tarpinis junginys (II schema). Metodo pasirinkimas priklauso nuo to, kokio konkretaus analogo norima, taip pat nuo turimų reagentų. Yra ir kitų perspektyvių PCP analogų gavimo būdų, kurie pasirodė literatūroje, tačiau nesulaukė tokio didelio slaptųjų chemikų dėmesio. III keliu gaunamas 1-fenil-1-cikloheksilaminas (PCA), kuris pats savaime yra aktyvus narkotikas, taip pat gali būti naudojamas kaip tarpinis produktas sintetinant PCP ir kitus stipresnius analogus. III schemoje kaip tarpinis produktas naudojamas 1-fenil-1-cikloheksanolis (PCOH). III schemoje PCOH reaguoja su NaCN ir H2SO4 ir gaunamas N-formil PCA (Ritterio reakcija), kuris vėliau gali būti hidrolizuojamas iki PCA naudojant rūgštį arba bazę. Šioms reakcijoms naudojamas PCOH gali būti paruoštas iš cikloheksanono ir fenilmagnio bromido arba fenillitio arba gautas komerciniais tikslais. Tikriausiai perspektyviausias alternatyvus sintezės būdas parodytas IV schemoje. Taikant šį metodą, N-benzoil piperidinas reaguoja su 1,5-dibromopentano ličio arba magnio dariniu ir vienu etapu gaunamas PCP.
Virimo temperatūra: 340 °C, esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 233-235 °C (hidrochlorido druska);
Molekulinė masė: 279,85 g/mol;
Tankis: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 956-90-1.
Virimo temperatūra: 340 °C, esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 233-235 °C (hidrochlorido druska);
Molekulinė masė: 279,85 g/mol;
Tankis: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 956-90-1.
I schema. PCC sintezė
Dažniausiai slaptose laboratorijose naudojamas PCC gamybos metodas pagrįstas Bruilanto reakcija, t. y. alfa-amino nitrilo išstūmimas organiniu metaliniu reagentu. Bendroji šios reakcijos schema parodyta I schemoje. Yra du etapai: nitrilo tarpinio junginio (PCC) paruošimas ir šio tarpinio junginio reakcija su Grignardo reagentu. PCC tarpinį junginį galima susintetinti keliais būdais, iš kurių du čia pavaizduoti. Tipiška slapta partija gali būti atliekama 3-5 molų skalėje ir paprastai ribojama naudojamo piperidino kiekiu (paprastai ne daugiau kaip 500 g). Šio būdo bendra išeiga yra ~60 %, jo sudėtingumas įvertintas 2 iš 10, o pavojingumas - 4 iš 10.
1 metodas:
Pirmuoju metodu cikloheksanonas reaguoja su piperidino hidrochlorido druska ir vandeniniu NaCN arba KCN (nuoroda 11) . Tai pats tiesiausias metodas, dažniausiai naudojamas slaptose laboratorijose. Nors apie tai nepranešta, atrodo, kad taikant šią procedūrą kyla tam tikras pavojus išsiskirti mirtinai pavojingoms HCN dujoms. Kad šis pavojus būtų mažesnis, reakcija turėtų būti atliekama labai gerai vėdinant, o rūgšties kiekis turėtų būti kruopščiai reguliuojamas, kad tirpalo pH būtų tinkamas. Jei tirpalas bus per rūgštus, padidės HCN išsiskyrimo pavojus. Tirpalui pastovėjus per naktį, PCC paprastai kristalizuojasi gražiomis ledo formomis. Jei PCC po stovėjimo per naktį nesusikristalizavo, slaptose laboratorijose įprasta procedūra yra išgauti tirpalą baltuoju benzinu (Colemano degalais) arba benzenu ir išdžiovinti tirpalą pridedant bevandenės druskos, pavyzdžiui, magnio sulfato, kalcio chlorido arba kalio karbonato. Šis PCC tirpalas tirpiklyje dabar gali būti tiesiogiai naudojamas kitame etape pridedant fenil magnio bromidą.
Procedūra
Piperidinas, 85 g (99 ml, 1 mol), atsargiai sumaišomas su 84 ml konc. HCl ir 200 g ledinio vandens, o pH sureguliuojamas iki 3-4. Į šį tirpalą įpilama 98 g (104 ml, 1 molis) cikloheksanono, po to 68 g (1,0 molis) KCN 150 ml H2O (arba 116 ml 40 % vandeninio NaCN) be išorinio aušinimo, bet veiksmingai maišant. Po 2 val. tirpalas paliekamas stovėti per naktį, kristalinės nuosėdos surenkamos, nuplaunamos šaltu vandeniu ir išdžiovinamos. Gaunama 169-182 g (88-95 %) pakankamai gryno PCC, tinkamo kitam etapui, mp 63-68 °C.
1 metodas:
Pirmuoju metodu cikloheksanonas reaguoja su piperidino hidrochlorido druska ir vandeniniu NaCN arba KCN (nuoroda 11) . Tai pats tiesiausias metodas, dažniausiai naudojamas slaptose laboratorijose. Nors apie tai nepranešta, atrodo, kad taikant šią procedūrą kyla tam tikras pavojus išsiskirti mirtinai pavojingoms HCN dujoms. Kad šis pavojus būtų mažesnis, reakcija turėtų būti atliekama labai gerai vėdinant, o rūgšties kiekis turėtų būti kruopščiai reguliuojamas, kad tirpalo pH būtų tinkamas. Jei tirpalas bus per rūgštus, padidės HCN išsiskyrimo pavojus. Tirpalui pastovėjus per naktį, PCC paprastai kristalizuojasi gražiomis ledo formomis. Jei PCC po stovėjimo per naktį nesusikristalizavo, slaptose laboratorijose įprasta procedūra yra išgauti tirpalą baltuoju benzinu (Colemano degalais) arba benzenu ir išdžiovinti tirpalą pridedant bevandenės druskos, pavyzdžiui, magnio sulfato, kalcio chlorido arba kalio karbonato. Šis PCC tirpalas tirpiklyje dabar gali būti tiesiogiai naudojamas kitame etape pridedant fenil magnio bromidą.
Procedūra
Piperidinas, 85 g (99 ml, 1 mol), atsargiai sumaišomas su 84 ml konc. HCl ir 200 g ledinio vandens, o pH sureguliuojamas iki 3-4. Į šį tirpalą įpilama 98 g (104 ml, 1 molis) cikloheksanono, po to 68 g (1,0 molis) KCN 150 ml H2O (arba 116 ml 40 % vandeninio NaCN) be išorinio aušinimo, bet veiksmingai maišant. Po 2 val. tirpalas paliekamas stovėti per naktį, kristalinės nuosėdos surenkamos, nuplaunamos šaltu vandeniu ir išdžiovinamos. Gaunama 169-182 g (88-95 %) pakankamai gryno PCC, tinkamo kitam etapui, mp 63-68 °C.
Antrasis PCC sintezės būdas: cikloheksanonas pridedamas prie natrio bisulfito (NaHSO3) vandeninio tirpalo, gaunant bisulfito aduktą. Pridėjus KCN arba NaCN, susidaro PCC. Šis metodas yra labai paprastas ir leidžia išvengti HCN išsiskyrimo galimybės.
Procedūra
12,6 g natrio bisulfito ištirpinama 42 ml H2O. Intensyviai maišant įpilama 10,6 g cikloheksanono. Bisulfito aduktas iš karto susidaro kaip tiršta balta suspensija. Tada suspensija atšaldoma ledo vonelėje ir įpilama 7,86 g KCN ir 9,48 g piperidino tirpalo. Maišant per naktį kambario temperatūroje, po to atšaldžius ledo vonioje, KCK kristalizuojasi. Tada produktas filtruojamas, nuplaunamas vandeniu ir džiovinamas (jei įmanoma, vakuume 30 °C temperatūroje), gaunama 10,9 g (86,6 %) medžiagos, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distiliuoti nerekomenduojama ir nebūtina. Jei PCC nesikristalizuoja, jį galima ekstrahuoti tirpikliu ir išdžiovinti, kaip nurodyta pirmiau.
Procedūra
12,6 g natrio bisulfito ištirpinama 42 ml H2O. Intensyviai maišant įpilama 10,6 g cikloheksanono. Bisulfito aduktas iš karto susidaro kaip tiršta balta suspensija. Tada suspensija atšaldoma ledo vonelėje ir įpilama 7,86 g KCN ir 9,48 g piperidino tirpalo. Maišant per naktį kambario temperatūroje, po to atšaldžius ledo vonioje, KCK kristalizuojasi. Tada produktas filtruojamas, nuplaunamas vandeniu ir džiovinamas (jei įmanoma, vakuume 30 °C temperatūroje), gaunama 10,9 g (86,6 %) medžiagos, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distiliuoti nerekomenduojama ir nebūtina. Jei PCC nesikristalizuoja, jį galima ekstrahuoti tirpikliu ir išdžiovinti, kaip nurodyta pirmiau.
1-fenilcikloheksilpiperidinas (PCP) nitrilo metodu
Procedūra39 g (0,203 molo) PCC tirpalas paruošiamas 50:50 eterio:benzeno arba geresniuose tirpikliuose, tokiuose kaip THF, heksanai/ eteris arba toluenas/ eteris. Jis lėtai pridedamas prie fenil magnio bromido, paruošto iš 79 g (57 ml, 0,53 molio) bromobenzeno ir 12,3 g (0,505 molio) Mg virtimo 200 ml sauso eterio. Po to mišinys kaitinamas ir maišomas 3 val. ir atvėsinamas. Atvėsus lėtai įpilama 175 ml (0,7 ekvivalento) 4 N vandeninio HBr, po to per naktį atvėsinama šaldytuve. Nusodintas PCP hidrombromidas nufiltruojamas, išdžiovinamas ore ir ištirpinamas mažiausiame karšto etanolio kiekyje. Karštas tirpalas bazifikuojamas etanoliniu NaOH, iš kurio išsiskiria sunkus geltonas aliejus, kuris greitai kristalizuojasi. Atvėsę PCP bazės kristalai su nedideliais neorganinių medžiagų kiekiais nufiltruojami, išdžiovinami ir ištirpinami benzene (arba toluene). Trečdalis benzeno distiliuojama, kad iš tirpalo būtų pašalintas vanduo azeotropinio džiovinimo būdu. Tirpalui atvėsus, jis skiedžiamas 2 tūrio dalimis sauso eterio. Sotinant sausu HCl, susidaro PCP hidrochloridas, kuris filtruojamas ir gaunama apie 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Šiuo metodu paruošto pirolidino analogo (PCPy) fizikinės savybės yra bp 114-123 °C esant 0,14 mm Hg ir mp. 44-45 °C po rekristalizacijos iš izooktano. Hidrochlorido druskos mp yra 235-237 °C.
Šiuo metodu paruošto pirolidino analogo (PCPy) fizikinės savybės yra bp 114-123 °C esant 0,14 mm Hg ir mp. 44-45 °C po rekristalizacijos iš izooktano. Hidrochlorido druskos mp yra 235-237 °C.
Pastabos apie reakciją.
Grignardo reagento susidarymas: Reakciją patogiausia atlikti dviejų kaklelių kolboje, tačiau tinka ir vieno kaklelio kolba. Į iš anksto išdžiovintą apvaliadugnę kolbą įdedamos magnio drožlės ir magnetinė maišyklė. Tada kolba laikoma virš dujų liepsnos ir sukama, kol magnis tampa gana karštas. Taip nuo jos paviršiaus pašalinamas vanduo. Prie kolbos pritvirtinamas kondensatorius ir džiovinimo vamzdelis, ir kolba atvėsinama. Antroje kolboje bromobenzenas (arba lygiavertis chlorobenzeno kiekis) sumaišomas su THF arba eteriu ir supilamas į pridėtinį piltuvėlį. Į kolbą įpilama tiek tirpiklio, kad jis padengtų Mg drožles. Maišant į kolbą įpilama maždaug ketvirtadalis bromobenzeno tirpalo ir įjungiamas aušinimo vanduo į kondensatorių. Jei reakcija neprasideda per 10 min., imamasi veiksmų jai pradėti (1 pastaba). Reakcijos pradžia matoma pagal tai, kad atsiranda burbuliukų, susidaro pilkšvos nuosėdos ir tirpiklis pradeda grįžtamąjį srautą.
Kai reakcija vyksta sklandžiai, eteris/bromobenzenas pamažu pridedamas tokiu greičiu, kad būtų palaikomas grįžtamasis srautas be išorinio kaitinimo. Po to, kai jis visas įpiltas, kolba švelniai kaitinama refliukso temperatūroje, kol beveik visas magnis išnyksta.
1 pastaba. Grignardo reakcijos inicijavimas: Jei reakcija neprasideda per 10 min, ją galima pradėti keliais būdais. Svarbu nepridėti daugiau bromobenzeno, kol reakcija neprasidėjo. Priešingu atveju reakcija gali staiga prasidėti ir tapti nekontroliuojama. Jei taip atsitiktų, po ranka turėtų būti indas su lediniu vandeniu, kad būtų galima atvėsinti kolbą. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad susidaręs reagentas gali smarkiai reaguoti su vandeniu ir galbūt užsidegti. Jei kolba vandens vonioje sudužtų, rezultatai gali būti pražūtingi.
Reakcijai inicijuoti naudojami įvairūs metodai.
Kai reakcija vyksta sklandžiai, eteris/bromobenzenas pamažu pridedamas tokiu greičiu, kad būtų palaikomas grįžtamasis srautas be išorinio kaitinimo. Po to, kai jis visas įpiltas, kolba švelniai kaitinama refliukso temperatūroje, kol beveik visas magnis išnyksta.
1 pastaba. Grignardo reakcijos inicijavimas: Jei reakcija neprasideda per 10 min, ją galima pradėti keliais būdais. Svarbu nepridėti daugiau bromobenzeno, kol reakcija neprasidėjo. Priešingu atveju reakcija gali staiga prasidėti ir tapti nekontroliuojama. Jei taip atsitiktų, po ranka turėtų būti indas su lediniu vandeniu, kad būtų galima atvėsinti kolbą. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad susidaręs reagentas gali smarkiai reaguoti su vandeniu ir galbūt užsidegti. Jei kolba vandens vonioje sudužtų, rezultatai gali būti pražūtingi.
Reakcijai inicijuoti naudojami įvairūs metodai.
- Į kolbos kaklelį įkišamas sausas stiklinis strypas ir juo prie dugno sutraiškomos Mg drožlės.
- Į liepsnoje išdžiovintą mėgintuvėlį įdedama keli gramai Mg drožlių, po to po kelis ml eterio ir bromobenzeno. Tuomet į mėgintuvėlį įdedama sausa stiklinė lazdelė ir kai kurios Mg drožlės sutraiškomos į jos dugną. Ši nedidelės apimties reakcija turėtų prasidėti beveik iš karto. Jai prasidėjus, turinys supilamas į reakcijos indą.
- Maišymas nutraukiamas, į kolbą įdedama mažyčio jodo kristalo ir reakcija paliekama stovėti, kol prasidės.
- Kolba švelniai kaitinama, kol tirpiklis pradeda refliuksuoti. Tuomet karštis nuimamas ir kolba stebima, ar neprasideda reakcija.
Pastabos dėl PCC ir Griganardo reagento reakcijos:
Jei tirpikliui naudojamas THF, PCC ištirpinamas nedidelėje kolboje. Jei naudojamas eteris, PCC ištirpinti reikės papildomo tirpiklio. Tinkami tirpikliai yra sausas heksanas, toluenas, benzenas, pirminis benzinas arba baltasis benzinas (distiliuotas). Baltasis benzinas yra tirpiklis, dažnai naudojamas slaptose laboratorijose. Reikėtų naudoti mažiausiai 1,25 molio Grignardo reagento ir 1 molio PCC santykį. Jei Grignardo santykį galima padidinti iki 2:1, galutinio produkto išeiga gali siekti 65 %, atsižvelgiant į naudojamo piperidino kiekį.
Į kolbą įpilama pakankamai tirpiklio, kad ištirptų PCC, ir maždaug perpus mažiau eterio. Tada PCC tirpalas lėtai ir maišant per pridėtinį piltuvėlį įpilamas į reakciją. Kai į kolbą įpilama viso tirpalo, kolba kaitinama ir mažiausiai 3 val. palaikoma refliukso temperatūroje. Atkreipkite dėmesį, kad fenillitį naudojant vietoj fenilmagnio bromido, nepavyksta ne išstumti, o pridėti nitrilo. Tačiau, esant Lewiso rūgščiai, fenillitis išstumia nitrilo grupę ir gaunamas norimas produktas. Pirminiai PCC aminorūgščių analogai, tokie kaip N-etilaminocikloheksanekarbonitrilas, reakcijos su 3 moliais fenilitio metu duoda pageidaujamus PCP analogus.
Pastabos apie reakcijos gesinimą ir galutinio junginio išskyrimą.
Jei tirpikliui naudojamas THF, PCC ištirpinamas nedidelėje kolboje. Jei naudojamas eteris, PCC ištirpinti reikės papildomo tirpiklio. Tinkami tirpikliai yra sausas heksanas, toluenas, benzenas, pirminis benzinas arba baltasis benzinas (distiliuotas). Baltasis benzinas yra tirpiklis, dažnai naudojamas slaptose laboratorijose. Reikėtų naudoti mažiausiai 1,25 molio Grignardo reagento ir 1 molio PCC santykį. Jei Grignardo santykį galima padidinti iki 2:1, galutinio produkto išeiga gali siekti 65 %, atsižvelgiant į naudojamo piperidino kiekį.
Į kolbą įpilama pakankamai tirpiklio, kad ištirptų PCC, ir maždaug perpus mažiau eterio. Tada PCC tirpalas lėtai ir maišant per pridėtinį piltuvėlį įpilamas į reakciją. Kai į kolbą įpilama viso tirpalo, kolba kaitinama ir mažiausiai 3 val. palaikoma refliukso temperatūroje. Atkreipkite dėmesį, kad fenillitį naudojant vietoj fenilmagnio bromido, nepavyksta ne išstumti, o pridėti nitrilo. Tačiau, esant Lewiso rūgščiai, fenillitis išstumia nitrilo grupę ir gaunamas norimas produktas. Pirminiai PCC aminorūgščių analogai, tokie kaip N-etilaminocikloheksanekarbonitrilas, reakcijos su 3 moliais fenilitio metu duoda pageidaujamus PCP analogus.
Pastabos apie reakcijos gesinimą ir galutinio junginio išskyrimą.
Šismetodas yra paprasčiausias ir dažniausiai naudojamas slaptose laboratorijose. Vienas iš trūkumų yra tas, kad gali susidaryti varginančios emulsijos iš Mg druskų, kurios nusėda esant baziniam pH ekstrahuojant. Tai gali būti ypač didelė problema, jei reakcijos metu PCC ištirpinti buvo naudojamas eteris ir (arba) benzenas.
Keli šimtai cm3 susmulkinto ledo dedami į ąsotį kartu su ~15 g amonio chlorido ir 10 ml amonio hidroksido. Amonio hidroksido galima nedėti, tačiau jis yra naudingas. Reakcijos kolbos turinys lėtai supilamas ant ledo/NH4Cl maišant. Nustojus burbuliuoti ir ledui ištirpus, kolba perpilama į skiriamąjį piltuvą kartu su 30 ml tirpiklio, pavyzdžiui, heksano, tolueno, chloroformo, dichlormetano ir kt. Pirmą kartą ekstrahuojant piltuvas švelniai pakratomas, kad nesusidarytų emulsija. Vandeninis sluoksnis dar du kartus ekstrahuojamas tirpikliu, o tirpiklio sluoksniai sujungiami. Tada sujungti organiniai sluoksniai 3 kartus ekstrahuojami praskiesta HCl. Rūgštiniai sluoksniai bazuojami NaOH, o produktas ekstrahuojamas organiniu tirpikliu. Išgarinus tirpiklį, gaunama riebi PCP laisvoji bazė, kuri gali kristalizuotis lėtai, gali užtrukti nuo kelių dienų iki kelių savaičių.
Jei norimas vartojimo būdas yra rūkymas, junginys paliekamas kaip laisvoji bazė. Jei junginys turi būti vartojamas į nosį, švirkščiant arba per burną, bazė kristalizuojasi kaip HCl druska. Tam bazė ištirpinama eteryje, o HCl dujos įpurškiamos burbuliukais. HCl druska nusėda, nuplaunama eteriu ir leidžiama išdžiūti. Alternatyvus, mažai technologiškai sudėtingas ir nešvarus metodas, dažnai naudojamas slaptose laboratorijose, yra įpilti apskaičiuotą koncentruoto HCl kiekį ir išgarinti, kad būtų gauta druska.
2 metodas: reakcijos mišiniui hidrolizuoti taip pat galima naudoti vandeninį HBr. Šis metodas pavaizduotas pirmiau. Šis metodas turi didelį privalumą, nes leidžia atskirti bet kokį nesureagavusį PCC. Taip pat išvengiama varginančių emulsijų dėl nusėdusių magnio druskų susidarymo proceso metu. Tačiau šis būdas gali būti mažiau tinkamas, jei Grignardo reakcijai kaip tirpiklis buvo naudojamas THF. Tokiu atveju THF gali ištirpinti dalį PCP hidrobromido ir sumažinti išeigą. Be to, PCP HBr druską iš gesinto reakcijos mišinio galima išskirti chloroformu.
3 metodas: Produktą taip pat galima išskirti tiesiog dekantuojant tirpiklį iš reakcijos mišinio, po to pridedant koncentruoto HCl, kad susidarytų HCl druska, ir gryninant rūgštine/bazine ekstrakcija. Šis metodas buvo naudojamas didelėse žemos technologijos slaptose PCP laboratorijose.
Prekursoriai
Pagrindinė kliūtis slaptai PCP sintezei JAV yra piperidino įsigijimas. Piperidinas yra atidžiai stebima cheminė medžiaga, kuri paprastai gaunama diversijos būdu iš didmeninių gamintojų. Jis mažai teisėtai naudojamas ne farmacijos gamyboje. Švarus butelis (t. y. toks, kuris nėra stebimas ar atsekamas) juodojoje rinkoje gali būti parduodamas už 1000 USD/kg. Jį galima susintetinti redukuojant piridiną, tačiau reikėtų pažymėti, kad pats piridinas yra šiek tiek stebimas dėl jo naudojimo metamfetamino sintezėje. Jis taip pat gali būti gaunamas piperino, pagrindinės juodųjų pipirų aliejaus sudedamosios dalies, hidrolizės būdu, hidrolizuojant vandeniniu KOH arba ciklizuojant 1,5-diaminopentaną. Žinoma, piperidino būtinybės galima atsisakyti sintetinant PCP analogą, kuriame nėra piperidino žiedo, pavyzdžiui, PCPy. Piperidino žiedą taip pat galima sukurti PCA alkilinant 1,5-dibromopentanu, kaip aptarta V schemoje.
Cikloheksanonas. Nors cikloheksanonas nėra taip atidžiai stebimas kaip piperidinas, gerai žinoma, kad jis yra labai svarbus PCP gamybos ingredientas. Jo paprastai galima įsigyti dideliais kiekiais dervų pramonėje, kur jis naudojamas kaip tirpiklis, be to, didžiuliais kiekiais naudojamas gaminant kai kuriuos polimerus. Jį taip pat galima susintetinti laboratoriniu mastu oksiduojant cikloheksanolį.
Cikloheksanonas. Nors cikloheksanonas nėra taip atidžiai stebimas kaip piperidinas, gerai žinoma, kad jis yra labai svarbus PCP gamybos ingredientas. Jo paprastai galima įsigyti dideliais kiekiais dervų pramonėje, kur jis naudojamas kaip tirpiklis, be to, didžiuliais kiekiais naudojamas gaminant kai kuriuos polimerus. Jį taip pat galima susintetinti laboratoriniu mastu oksiduojant cikloheksanolį.
Procedūra: Į 60 g susmulkinto ledo atsargiai įpilkite 20 ml koncentruotos sieros rūgšties ir gerai išmaišykite. Įpilkite 20 g cikloheksanolio ir į mišinį įkiškite termometrą (temperatūra turi būti <30 °C). Paruoškite 21 g natrio dichromato dihidrato tirpalą 10 ml vandens. Į reakcijos kolbą įpilkite apie 1 mL šio tirpalo stipriai sukdami. Likusį dichromato tirpalą įpilkite nuolat sukdami taip, kad temperatūra būtų 25-35 °C. Baigus pilti tirpalo, toliau maišykite, kol temperatūra nukris 1 ar 2 laipsniais. Įpilkite apie 1 g kietosios oksalo rūgšties, kad sunaikintumėte dichromato perteklių. Reakcijos mišinį perpilkite į 500 ml distiliavimo kolbą su 100 ml vandens, įdėkite verdantį akmenį ir greitai distiliuokite produktą. Cikloheksanonas distiliuosis kaip mišinys su vandeniu (azeotropas) maždaug 95 C temperatūroje. Į distiliatą įpilkite apie 15 g natrio chlorido ir sukite, kol didžioji jo dalis ištirps. Perpilkite mišinį į skiriamąjį piltuvą ir išmeskite apatinį vandeninį sluoksnį. Viršutinį sluoksnį nusausinkite 1-2 g kalio karbonato ir dekantuokite. Dabar cikloheksanono grynumas bus pakankamas, kad jį būtų galima naudoti PCP sintezėje, tačiau, jei reikia dar labiau išgryninti, jį galima dar kartą distiliuoti.
2 schema. PCP sintezė
Šis metodas rečiau naudojamas požeminėje sintezėje, tačiau jo privalumas tas, kad jame nenaudojami toksiški cianido junginiai. Pirmasis reakcijos etapas - piperidino ir cikloheksanono dehidratacija, kad susidarytų enaminas. Pridėjus bevandenės p-toluensulfoninės rūgšties arba sauso HBr, gaunama tarpinė iminio druska. Reaguojant šiai druskai su fenilmagnio bromidu, gaunamas PCP. Šis metodas labiausiai tinka cikliniams antrinių aminų analogams, tokiems kaip piperidinas, pirolidinas ar morfolinas, o ne acikliniams N-dubliams, tokiems kaip etilas ar dimetilas. Šio būdo bendra išeiga yra ~70 %, jo sudėtingumas įvertintas 3 iš 10, o pavojingumas - 2 iš 10.
Procedūra
1 žingsnis. Cikloheksenil piperidino paruošimas: 98 g (1,0 molo) cikloheksanono, 100 g (1,17 molo) piperidino ir 2 g (0,0105 molo) p-toluensulfonrūgšties tirpalas 300 ml tolueno refliuksuojamas azeotropinės distiliacijos sąlygomis, kol nustoja išsiskirti vanduo (apie 13 val.). Geriausia naudoti Dean Stark arba Barrett vandens gaudyklę, tačiau jei tokios nėra, ją galima improvizuoti naudojant distiliavimo galvutę, kaip aprašyta Vogelio praktinės organinės chemijos vadovėlyje.
Kitame etape galima naudoti p-toluensulfonrūgštį arba sausas HBr dujas. Ankstesniame etape gautą tarpinį produktą cikloheksenil-piperidiną (enaminą) geriausia naudoti neapdorotą, tačiau jį galima distiliuoti naudojant tinkamą vakuumą.
2 etapas, A metodas. p-toluensulfonrūgšties naudojimas: 190 g p-toluensulfonrūgšties monohidrato 250 ml tolueno kaitinama po Dekano Starko gaudykle, kol pašalinamas visas vanduo. Po to jis pridedamas prie 165 g cikloheksenil-piperidino 500 mL eterio, šaldant ledu, kad temperatūra būtų 0 laipsnių C. Iš 157 g bromobenzeno ir 24 g Mg virintinių medžiagų 750 mL eterio paruošiamas 1 molio fenilmagnio bromido tirpalas, kaip nurodyta I schemoje. Jis pridedamas prie cikloheksenil piperidino, išlaikant 0-5 °C temperatūrą. Mišinys maišomas dar 30 min. po to, kai baigiamas lašinis pridėjimas.
2 etapas, A metodas. p-toluensulfonrūgšties naudojimas: 190 g p-toluensulfonrūgšties monohidrato 250 ml tolueno kaitinama po Dekano Starko gaudykle, kol pašalinamas visas vanduo. Po to jis pridedamas prie 165 g cikloheksenil-piperidino 500 mL eterio, šaldant ledu, kad temperatūra būtų 0 laipsnių C. Iš 157 g bromobenzeno ir 24 g Mg virintinių medžiagų 750 mL eterio paruošiamas 1 molio fenilmagnio bromido tirpalas, kaip nurodyta I schemoje. Jis pridedamas prie cikloheksenil piperidino, išlaikant 0-5 °C temperatūrą. Mišinys maišomas dar 30 min. po to, kai baigiamas lašinis pridėjimas.
Fenilmagnio bromido pertekliui neutralizuoti įpilamas sotaus vandeninio amonio chlorido ir amonio hidroksido mišinys (maždaug 100 g NH4Cl ir 20 ml stipraus NH4OH tiek vandens, kad susidarytų sotus tirpalas). Tada eterinis sluoksnis pašalinamas atskiriamuoju piltuvėliu, išdžiovinamas pridedant kalio karbonato, filtruojamas ir išgarinamas, kad būtų gautas PCP. Šią druską galima paversti hidrochlorido druska, ištirpinant ją izopropanolio, prisotinto HCl dujomis, pertekliuje ir nusodinant eteriu, po to kristalizuojant iš eterio ir izopropanolio mišinio.
2 etapas, B metodas. HBr dujų naudojimas: Pirmojo etapo reakcijos mišinys praskiedžiamas sausu toluenu iki 2 l ir per jį pumpuojamos sausos HBr dujos, kol tirpalas tampa rūgštus. Gautas tirpalas iš karto įpilamas į šaltą (5 °C) maišomą fenilmagnio bromido tirpalą, paruoštą iš 236 g (1,51 molio) bromobenzeno ir 38 g Mg (1,56 molio) 1 L sauso eterio. Temperatūra pakils iki 45 °C, ir mišinys turėtų būti maišomas dar 30 minučių. Tada įpilama 300 ml 48 % vandeninio HBr, taip gaunama PCP HBr druska, kuri išfiltruojama iš reakcijos mišinio. Tada neapdorota HBr druska bazuojama NaOH, ekstrahuojama heksanais, toluenu ir t. t. ir išgarinama, kad būtų gauta PCP laisvoji bazė, arba apdorojama izopropanoliu, prisotintu HCL, po to skiedžiama eteriu, kad būtų gautas PCP hidrochloridas.
3 schema. PCP sintezė
Šis metodas paprastai yra paprastas ir pradedamas nuo nebrangaus ir komerciškai prieinamo 1-fenilciklohekseno arba alternatyviai nuo 1-fenilcikloheksanolio (PCOH). PCOH arba fenilcikloheksenas reaguoja su natrio cianidu ir H2SO4 ir gaunamas N-formil PCA, kurio išeiga yra apie 50-60 %. N-formil PCA lengvai hidrolizuojamas rūgštinėmis arba bazinėmis sąlygomis, gaunant PCA, kuris vėliau gali būti alkilinamas, siekiant gauti PCP ir kitus analogus, kaip parodyta IV schemoje. Šio būdo bendra išeiga yra ~30 %, jo sudėtingumas įvertintas 1-2 balais iš 10, o pavojingumas - 3 balais iš10.
Procedūra
PCA paruošimasĮ 15,8 g 1-fenilciklohekseno (0,1 molo) ir 12,2 g NaCN (0,25 molo) mišinį 50 ml dibutilo eterio per 1 val. buvo įpilta 30 ml H2SO4. Maišant dar 1 val., reakcijos mišinys buvo supiltas į vandenį ir ekstrahuotas eteriu.
Tirpikliai pašalinti vakuume, į likutį įpilta 30 ml HCl ir mišinys refliuksuotas 3 val. Atvėsus, vandeninis sluoksnis buvo atskirtas, bazifikuotas NaOH ir ekstrahuotas eteriu. HCl druska buvo paruošta į izopropanolį įpylus sauso HCl ir išgarinus. Tada į likutį buvo įpilta 20 ml acetono, po to du kartus perkristalizuota iš metanolio ir eterio ir gautos adatos (mp 247-248 °C).
PCP paruošimas iš PCA
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentano ir 8,0 g bevandenio K2CO3 mišinys 50 ml sauso DMF buvo maišomas ir kaitinamas. Esant 50-55 °C temperatūrai, vyko egzoterminė reakcija ir temperatūra pakilo iki 95-100 °C. Kolba 1 val. buvo kaitinama garų vonelėje, perpilta į ledinį vandenį ir ekstrahuota eteriu, po to distiliuota ir rekristalizuota, kad būtų gautas galutinis junginys.
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentano ir 8,0 g bevandenio K2CO3 mišinys 50 ml sauso DMF buvo maišomas ir kaitinamas. Esant 50-55 °C temperatūrai, vyko egzoterminė reakcija ir temperatūra pakilo iki 95-100 °C. Kolba 1 val. buvo kaitinama garų vonelėje, perpilta į ledinį vandenį ir ekstrahuota eteriu, po to distiliuota ir rekristalizuota, kad būtų gautas galutinis junginys.
4 schema. PCP sintezė
Tai perspektyvus nepakankamai naudojamas metodas, kuris atliekamas vienu etapu. Pradinė medžiaga yra N-benzoilpiperidinas, kurį galima lengvai paruošti iš benzoilchlorido ir piperidino (išeiga ~ 90 %) arba įsigyti komerciniais tikslais. Reaguojant N-benzoilpiperidinui su 1,5-dibromopentano ličio arba magnio organometaliniu dariniu, gaunamas PCP. Vienintelis šio būdo sunkumas yra dibromopentano Grignardo reagento paruošimas, nes jam griežtai keliamas bevandenių sąlygų reikalavimas. Šio būdo išeiga yra ~75 %, o jo sudėtingumas įvertintas 2 balais iš 10, o pavojingumas - 2 balais iš 10. Šiuo metodu taip pat būtų galima paruošti kitus analogus, reakcijoje su benzoilchloridu piperidiną pakeičiant kitu antriniu aminu (pvz., dimetilaminu arba dietilaminu).
Procedūra
Grignardo reagentas ruošiamas iš 56 g magnio sukinių ir 230 g 1,5-dibromopentano 2 litruose eterio, mišinys maišomas ir refliuksuojamas 3 h. Įmaišoma 151 g N-benzoil piperidino, eteris pašalinamas distiliuojant, kol reakcijos indo temperatūra pasiekia apie 83 °C. Tada reakcijos mišinys maišomas šioje temperatūroje šešiolika valandų, atvėsinamas ir apdorojamas pakankamu amonio hidroksido kiekiu ir sočiu NH4Cl tirpalu, kol ištirpsta nuosėdos. Tirpalas buvo praskiestas 2 l eterio, o eterio sluoksnis pašalintas dekantuojant. Po to eterio sluoksnis nuplaunamas, išdžiovinamas virš natrio hidroksido, o eteris distiliuojamas. Likutis distiliuojamas vakuume ir gaunamas PCP (bp 128-134 °C/0,8 mm Hg).
Last edited:
