Įkėliau leidinio PDF failą, šio įrašo tikslas - apžvelgti kai kurią svarbiausią informaciją, susijusią su slaptu chemiku benzo sintezės srityje. Šiandien atlikau keletą eksperimentų, kurių metu metanolyje ir etanolyje rekristalizavau nordiazepamą. Bandžiau atlikti vidutinio dydžio populiaraus alprazolamo sintezės būdo partiją, tačiau daugiausia dėmesio skyriau nordiazepamo sintezės daliai.
I dalis: nedidelė ataskaita apie šiandieninę partiją, kurioje iškilo problema, kurią reikėjo pašalinti.
Sintezės metodas:
"Į 500 ml stiklinę, kurioje yra 2-amino-5-chloro benzofenono (62,68 g), po lašą buvo įpilta chloracetilchlorido (316 ml). Šis papildymas vyko kambario temperatūroje ir po 45 minučių visas 2-amino-5-chlorbenzofenonas ištirpo. Reakcijai pasibaigus, į mišinį kambario temperatūroje be tirpiklio buvo įpilta NH4OAc (62 g, 3 mmol) ir K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ir maišyta 2,5 val. Po 2,5 val. įpilta 100 ml vandens ir kietosios medžiagos buvo filtruotos. Po to kietosios medžiagos buvo tritūruotos 2 l kolboje su vandeniu, filtruotos ir 3 val. džiovintos vakuuminėje džiovykloje 60 C temperatūroje."
Originali procedūra yra labai mažos apimties (pradedama nuo 0,213 g 2-amino-5-chloro benzofenono ir 1,2 ml chloroacetilchlorido. Dabar apie mano padarytą klaidą (pažymėta paryškintu šriftu). Pirmiausia įpylus NH4OAc, jokių problemų nekilo. Kai pridėjau K2CO3, prasidėjo problemos. Pradinėje procedūroje nebuvo paminėta, kad K2CO3 reikia pilti LĖTAI (aš nepilau jo iš karto, bet turėjau pilti lėčiau). Įpylus K2CO3, reakcija ėmė virti ir susidarė balti garai. Deja, susidarė juodos nuosėdos. Maniau, kad sintezė baigta, bet vis dėlto tęsiau toliau. Po plovimo vandeniu gavau šviesiai ar tamsiai rudą pusiau kristalinę medžiagą. Pirmoji mano mintis buvo rekristalizuoti.
II dalis: Pridėto leidinio panaudojimas siekiant padėti išspręsti problemas
Alprazolamo LogP: 2,37
LogP nordiazepamo: 3.21
Iš leidinio:
"Plokštelės formos bevandenio alprazolamo kristalai (vadinami I forma arba b-alprazolamu, lydymosi temperatūra: 224-228C) gaunami rekristalizuojant iš sauso metanolio, o dihidratas susidaro, kai ši rekristalizacija vyksta esant ne visai sausam metanoliui. Kita vertus, desolvuojant acetonitrilo solvatą susidaro neidentifikuotas polimorfas. Atliekant susijusį tyrimą buvo nustatytos šio vaisto I formos, dihidrato, ir kito polimorfo (II formos arba a-alprazolamo, kaip jie vadinami) monokristalinės struktūros ir miltelių difrakcijos duomenys. Šie autoriai pranešė, kad II formą galima gauti rekristalizuojant etilacetate, o I formą - žaibiškai aušinant izopropanolio tirpalą."
III dalis: problemos sprendimas
Planas: Ketinau perkristalizuoti savo nešvarų nordiazepamą metanoliu ir etanoliu (mėginiai A1 ir B1). Norėdamas fiksuoti spalvą, paruošiau dvi rekristalizacijas (metanoliu ir etanoliu), taip pat pridėjau aktyvuotos anglies (mėginiai A2 ir B2). Kai radau man patinkantį derinį, metodą panaudojau vidutinei rekristalizacijai (mėginys C1) ir didžiajai rekristalizacijai (C2). Galbūt rytoj galėsiu paskelbti mėginių nuotraukas. Visiems mėginiams buvo leista atvėsti kambario temperatūroje, tada jie 10 minučių buvo įdėti į šaldiklį, po to buvo filtruojami ir džiovinami.
A1 mėginys (metanolio rekristilizacija):
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio iki visiško ištirpimo.
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai raudonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -270 mg (90 % išgaunamumas)
A2 mėginys (metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvuotos anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -240 mg (80 % išgaunamumas)
B1 mėginys (rekristilizacija etanoliu)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir iki visiško ištirpimo įpilta karšto etanolio.
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai rudos spalvos ir sudarytas iš į pluoštus panašių kristalų.
Išgauta -270 mg (90 % išgaunamumas)
B2 mėginys (rekristilizacija etanoliu su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto etanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvuotos anglies. Po to karštai filtruota ir padėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -240 mg (80 % išgaunamumas)
Mano mėgstamiausias mėginys ir metodas: A2 mėginys (metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
Man nepatiko pluoštinės adatėlės, susidariusios naudojant etanolį
C1 mėginys (vidutinio dydžio metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (5 g) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvintosios anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Buvo išgauta -3,75 g (75 % regeneracija)
Dabar aš pasidariau įžūlus...
C2 mėginys (didelio dydžio metanolio rekristalizacija su aktyvuotąja anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (20 g) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 20 % masės aktyvuotos anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai geltonai rudos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -10 g (50 % išgaunamumas), didžioji dalis buvo prarasta juodosios anglies RIP bedugnėje.
Apibendrinimas: vis dar turiu 50 g neapdoroto nordiazepamo, todėl liksiu prie 15 % masės aktyvintosios anglies. Turiu pasakyti, kad C1 mėginys atrodo neįtikėtinai! Trumpi, geltoni, adatiniai kristalai. Tai padarysiu rytoj.
Ar man pavyko pagaminti X polimorfą su EtOH ir Z polimorfą su MeOH? Negaliu tiksliai pasakyti (norėčiau turėti DSC), bet sprendžiant iš kristalų išvaizdos skirtumų (pluoštiniai ir adatiniai), tikėtina, kad tai skirtingi polimorfai!
Taip pat žaisiu su etilacetato ir ACN rekristalizacijomis.
EKSTRASAI:
1,08 g nordiazepamo pavyko paversti į 0,88 g 1-acetil-7-chlor-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepino-2(3H)-ono (galutinis alprazolamo pirmtakas!!!).
Tikiuosi, kad jums patiko, ir tikiuosi, kad netrukus galėsiu paskelbti išsamią alprazolamo sintezės ataskaitą (dideliu mastu), pradedant nuo 2-amino-5-chloro benzofenono
Noriu, kad būtų daugiau slaptos alprazolamo gamybos, nes dauguma žino šią medžiagą, palyginti su kai kuriais neaiškiais RC.
Artimiausiu metu taip pat pradėsiu kurti pailginto atpalaidavimo alprazolamo pastilę, taip pat 24 val. transderminį pleistrą.
I dalis: nedidelė ataskaita apie šiandieninę partiją, kurioje iškilo problema, kurią reikėjo pašalinti.
Sintezės metodas:
"Į 500 ml stiklinę, kurioje yra 2-amino-5-chloro benzofenono (62,68 g), po lašą buvo įpilta chloracetilchlorido (316 ml). Šis papildymas vyko kambario temperatūroje ir po 45 minučių visas 2-amino-5-chlorbenzofenonas ištirpo. Reakcijai pasibaigus, į mišinį kambario temperatūroje be tirpiklio buvo įpilta NH4OAc (62 g, 3 mmol) ir K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ir maišyta 2,5 val. Po 2,5 val. įpilta 100 ml vandens ir kietosios medžiagos buvo filtruotos. Po to kietosios medžiagos buvo tritūruotos 2 l kolboje su vandeniu, filtruotos ir 3 val. džiovintos vakuuminėje džiovykloje 60 C temperatūroje."
Originali procedūra yra labai mažos apimties (pradedama nuo 0,213 g 2-amino-5-chloro benzofenono ir 1,2 ml chloroacetilchlorido. Dabar apie mano padarytą klaidą (pažymėta paryškintu šriftu). Pirmiausia įpylus NH4OAc, jokių problemų nekilo. Kai pridėjau K2CO3, prasidėjo problemos. Pradinėje procedūroje nebuvo paminėta, kad K2CO3 reikia pilti LĖTAI (aš nepilau jo iš karto, bet turėjau pilti lėčiau). Įpylus K2CO3, reakcija ėmė virti ir susidarė balti garai. Deja, susidarė juodos nuosėdos. Maniau, kad sintezė baigta, bet vis dėlto tęsiau toliau. Po plovimo vandeniu gavau šviesiai ar tamsiai rudą pusiau kristalinę medžiagą. Pirmoji mano mintis buvo rekristalizuoti.
II dalis: Pridėto leidinio panaudojimas siekiant padėti išspręsti problemas
Alprazolamo LogP: 2,37
LogP nordiazepamo: 3.21
Iš leidinio:
"Plokštelės formos bevandenio alprazolamo kristalai (vadinami I forma arba b-alprazolamu, lydymosi temperatūra: 224-228C) gaunami rekristalizuojant iš sauso metanolio, o dihidratas susidaro, kai ši rekristalizacija vyksta esant ne visai sausam metanoliui. Kita vertus, desolvuojant acetonitrilo solvatą susidaro neidentifikuotas polimorfas. Atliekant susijusį tyrimą buvo nustatytos šio vaisto I formos, dihidrato, ir kito polimorfo (II formos arba a-alprazolamo, kaip jie vadinami) monokristalinės struktūros ir miltelių difrakcijos duomenys. Šie autoriai pranešė, kad II formą galima gauti rekristalizuojant etilacetate, o I formą - žaibiškai aušinant izopropanolio tirpalą."
III dalis: problemos sprendimas
Planas: Ketinau perkristalizuoti savo nešvarų nordiazepamą metanoliu ir etanoliu (mėginiai A1 ir B1). Norėdamas fiksuoti spalvą, paruošiau dvi rekristalizacijas (metanoliu ir etanoliu), taip pat pridėjau aktyvuotos anglies (mėginiai A2 ir B2). Kai radau man patinkantį derinį, metodą panaudojau vidutinei rekristalizacijai (mėginys C1) ir didžiajai rekristalizacijai (C2). Galbūt rytoj galėsiu paskelbti mėginių nuotraukas. Visiems mėginiams buvo leista atvėsti kambario temperatūroje, tada jie 10 minučių buvo įdėti į šaldiklį, po to buvo filtruojami ir džiovinami.
A1 mėginys (metanolio rekristilizacija):
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio iki visiško ištirpimo.
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai raudonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -270 mg (90 % išgaunamumas)
A2 mėginys (metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvuotos anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -240 mg (80 % išgaunamumas)
B1 mėginys (rekristilizacija etanoliu)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir iki visiško ištirpimo įpilta karšto etanolio.
-Po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai rudos spalvos ir sudarytas iš į pluoštus panašių kristalų.
Išgauta -270 mg (90 % išgaunamumas)
B2 mėginys (rekristilizacija etanoliu su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (300 mg) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto etanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvuotos anglies. Po to karštai filtruota ir padėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -240 mg (80 % išgaunamumas)
Mano mėgstamiausias mėginys ir metodas: A2 mėginys (metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
Man nepatiko pluoštinės adatėlės, susidariusios naudojant etanolį
C1 mėginys (vidutinio dydžio metanolio rekristalizacija su aktyvuota anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (5 g) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 15 % masės aktyvintosios anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-Po galutinio filtravimo mėginys buvo šviesiai geltonos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Buvo išgauta -3,75 g (75 % regeneracija)
Dabar aš pasidariau įžūlus...
C2 mėginys (didelio dydžio metanolio rekristalizacija su aktyvuotąja anglimi per karštąjį filtravimą)
-Nordiazepamas (20 g) buvo įdėtas į Erlenmejerio kolbą ir įpilta karšto metanolio, kol užvirė, į verdantį tirpalą įpilta 20 % masės aktyvuotos anglies. Vėliau buvo atliktas karštas filtravimas ir įdėta į šaldiklį,
-po galutinio filtravimo šis mėginys buvo šviesiai geltonai rudos spalvos, sudarytas iš trumpų adatinių kristalų.
Išgauta -10 g (50 % išgaunamumas), didžioji dalis buvo prarasta juodosios anglies RIP bedugnėje.
Apibendrinimas: vis dar turiu 50 g neapdoroto nordiazepamo, todėl liksiu prie 15 % masės aktyvintosios anglies. Turiu pasakyti, kad C1 mėginys atrodo neįtikėtinai! Trumpi, geltoni, adatiniai kristalai. Tai padarysiu rytoj.
Ar man pavyko pagaminti X polimorfą su EtOH ir Z polimorfą su MeOH? Negaliu tiksliai pasakyti (norėčiau turėti DSC), bet sprendžiant iš kristalų išvaizdos skirtumų (pluoštiniai ir adatiniai), tikėtina, kad tai skirtingi polimorfai!
Taip pat žaisiu su etilacetato ir ACN rekristalizacijomis.
EKSTRASAI:
1,08 g nordiazepamo pavyko paversti į 0,88 g 1-acetil-7-chlor-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepino-2(3H)-ono (galutinis alprazolamo pirmtakas!!!).
Tikiuosi, kad jums patiko, ir tikiuosi, kad netrukus galėsiu paskelbti išsamią alprazolamo sintezės ataskaitą (dideliu mastu), pradedant nuo 2-amino-5-chloro benzofenono
Noriu, kad būtų daugiau slaptos alprazolamo gamybos, nes dauguma žino šią medžiagą, palyginti su kai kuriais neaiškiais RC.
Artimiausiu metu taip pat pradėsiu kurti pailginto atpalaidavimo alprazolamo pastilę, taip pat 24 val. transderminį pleistrą.
