Morfino iš opijaus išgavimo ir gryninimo procesas
Santrauka
Aprašomas morfino išgavimo iš opijaus procesas. Šio proceso metu opijus ekstrahuojamas baziniu alkoholio tirpalu. Bazinis alkoholio tirpalas filtruojamas, o iš filtrato pašalinamas alkoholis, paliekant likutį. Tada likutis ekstrahuojamas baziniu vandeniniu tirpalu, kurio pH ne mažesnis kaip 11. Bazinis vandeninis tirpalas gali būti filtruojamas, kad būtų pašalintos visos kietosios medžiagos, likusios po vandeninės ekstrakcijos etapo, ir maišomas su pakankamu kiekiu druskos, kad nesusidarytų emulsija. Po to bazinis vandeninis tirpalas arba filtratas ekstrahuojamas benzenu arba toluenu. Toliau bazinio vandeninio filtrato pH pakoreguojamas iki pH 8,5-9,5, kad morfinas nusėstų ir būtų išgautas.
Išradimo sritis
Šis išradimas susijęs su patobulintu morfino ekstrakcijos ir gryninimo iš opijaus procesu. Šio išradimo tikslas - sukurti ekonomiškesnį morfino paruošimo būdą, kuriam naudojami mažiau aplinkai toksiški tirpikliai.
Aplinkybės
Morfinas yra naudingas kaip analgetikas. Jis taip pat naudojamas kaip pradinė medžiaga kodeinui, kuris yra dar vienas analgetikas ir antitusiozinis vaistas, gaminti. Morfinas natūraliai aptinkamas opiumo sudėtyje - nuo 9 iki 17 % masės, priklausomai nuo opiumo šaltinio. Yra daug alternatyvių morfino ekstrahavimo ir gryninimo iš opijaus metodų. Tačiau šie metodai turi keletą trūkumų, pavyzdžiui, ilgėja ekstrakcijos laikas, yra mažai veiksmingi ir naudojami pavojingi chemikalai, tokie kaip chloroformas ir sieros dioksidas. Reikia ekonomiškai efektyvaus proceso, kuriam nereikėtų naudoti didelio kiekio potencialiai toksiškų ar pavojingų tirpiklių. Šiuo požiūriu nė vienas iš dabartinių metodų nėra visiškai patenkinamas.
Paprastai dabartiniais metodais opiumo alkaloidai ekstrahuojami vandeniu arba rūgštiniu (pvz., oksalo rūgšties) tirpalu. Dėl riboto alkaloidų tirpumo vandeniniuose tirpaluose ekstraktas yra labai praskiestas. Dėl to gaunamas didelis vandeninio ekstrakto kiekis. Alkaloidams išgauti iš vandeninio ekstrakto taip pat reikia daug organinių tirpiklių. Šis procesas taip pat yra ilgas ir reikalaujantis daug darbo. Vieną opijaus partiją paprastai reikia ekstrahuoti keturis kartus per keturias dienas, kad būtų visiškai išgauti alkaloidai. Morfino atskyrimas ir gryninimas nuo kitų vandeniniame ekstrakte esančių alkaloidų taip pat užima daug laiko ir yra gana sudėtingas dėl ekstrakto fizinių savybių ir esančių medžiagų pobūdžio.
Išradimo santrauka
Šis išradimas susijęs su morfino ekstrahavimo iš opijaus procesu. Išradimo procesas pašalina ankstesnių procesų trūkumus. Šio proceso metu opijus ekstrahuojamas baziniu alkoholiniu tirpalu. Bazinis alkoholinis tirpalas filtruojamas, iš filtrato pašalinamas alkoholis ir lieka likutis.Po to likutis ekstrahuojamas baziniu vandeniniu tirpalu, kurio pH ne mažesnis kaip 11. Bazinis vandeninis tirpalas gali būti filtruojamas, kad būtų pašalintos visos kietosios medžiagos, likusios po vandeninės ekstrakcijos etapo, ir maišomas su pakankamu kiekiu druskos, kad nesusidarytų emulsija. Po to bazinis vandeninis tirpalas ekstrahuojamas iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu, pavyzdžiui, benzenu arba toluenu. Toliau bazinio vandeninio tirpalo pH koreguojamas iki pH 8,5-9,5, kad morfinas nusėstų ir būtų išgautas.
Išradimo aprašymas
Pagal čia aprašytą išradimą morfinas iš opijaus išgaunamas maišant ir (arba) kaitinant arba, geriau, refliuksuojant opijų baziniame alkoholio, geriausiai metanolio, tirpale, kurio pH yra apie 9. pH gali būti koreguojamas pridedant neorganinės bazės (šarminio hidroksido arba karbonato), amoniako ir pan. Pageidautinos neorganinės bazės yra natrio hidroksidas ir kalio hidroksidas, bet jais neapsiribojama. Baigus ekstrakciją, alkoholio ekstraktas filtruojamas, kad būtų pašalintos neištirpusios kietosios dalelės. Po to pats alkoholis pašalinamas iš ekstrahuotų alkaloidų, pageidautina garinant sumažintame slėgyje. Gautas likutis, kuriame yra alkaloidų, sumaišomas arba ekstrahuojamas su baziniu vandeniniu tirpalu, kurio pH yra ne mažesnis kaip 11, pageidautina su šarminio hidroksido vandeniniu tirpalu. Tokiu būdu laisvoji morfino bazė paverčiama anijonine (morfinato) forma, kuri tirpsta baziniuose tirpaluose, kurių pH ne mažesnis kaip 11. Kiti opijaus alkaloidai yra santykinai netirpūs ir paprastai bent iš dalies nusėda iš bazinio vandeninio tirpalo. Pašalinus nuosėdas, geriausia filtruojant, likę alkaloidai atskiriami nuo morfino turinčio bazinio vandeninio tirpalo ekstrahuojant iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu, pavyzdžiui, toluenu arba benzenu. Galiausiai iš gauto vandeninio tirpalo nusodinama morfino neturinti bazė, vandeninio filtrato pH reguliuojant iki pH 8,5-9,5. Pageidautina, kad morfino nusodinimo pH būtų nuo maždaug 9 iki 9,3, o labiausiai pageidautina, kad jis būtų apie 9,1. Tai pasiekiama pridedant organinės arba mineralinės rūgšties. Pagal šią procedūrą gauto morfino išeiga ir grynumas yra ekonomiškai patenkinami. Šiuo būdu gautas morfinas gali būti toliau gryninamas žinomais metodais arba tiesiogiai naudojamas tolesniame procese, siekiant jį paversti kodeinu.
Kaip aptarta pirmiau, morfino ekstrakcija iš opijaus gali būti atliekama maišant ir (arba) kaitinant, pageidautina, refliuksuojant, opijų su baziniu alkoholio tirpalu, galinčiu ištirpinti morfiną neutralios, katijoninės ir (arba) anijoninės formos. Pageidautina, kad alkoholis būtų C1-C4 alkoholis. Ypač pageidaujami alkoholiai yra metanolis, etanolis ir izopropanolis. Taip pat gali būti naudojami alkoholių mišiniai. Metanolis, kuris išradimui yra tinkamiausias tirpiklis, yra puikus tirpiklis alkaloidams iš opijaus ekstrahuoti. Beveik visi alkaloidai, ypač morfinas, gerai tirpsta metanolyje. Palanku, kad alkaloidai tirpsta metanolyje neutraliomis, katijoninėmis arba anijoninėmis formomis. Pridėjus šarmų, šarminių žemių ar kitų tinkamų bazių, kad alkoholio pH būtų pakoreguotas maždaug iki 9, ekstrakcijos procesas tampa veiksmingesnis. Dėl to į alkoholį ekstrahuojama daugiau alkaloidų ir mažiau priemaišų. Maždaug 1-2 valandas refliuksuojant opijų baziniame alkoholio tirpale, pageidautina, metanolyje, kurio pH yra apie 9, ekstrahuojama daugiau kaip 90 % esančio morfino.
Pageidautina, kad 5 g opijaus, supjaustyto į mažus gabalėlius, būtų ekstrahuojama refliukso būdu su 0,2-0,6 g, geriausia 0,4 g, natrio hidroksido 25 ml metanolio nuo 1 iki 2 valandų. Papildomai ekstrahuojant opijų baziniu alkoholiu, pavyzdžiui, metanoliu, kurio pH 9, iš opijaus galima išgauti iš esmės visus alkaloidus. Antrąjį ekstraktą galima sujungti su pirmuoju arba naudoti kitai opijaus partijai ekstrahuoti. Alkoholio ekstrakto atskyrimas nuo neištirpusio likučio filtruojant ar kitais panašiais būdais paprastai yra paprastas ir greitas. Skirtingai nei vandeninės ekstrakcijos procese, šiame etape paprastai nereikia naudoti pagalbinių filtrų.
Alkoholio pašalinimas distiliuojant, esant sumažintam slėgiui, aukštesnėje temperatūroje ar kitais žinomais būdais yra daug lengvesnis ir greitesnis nei vandeninių ekstraktų ar organinių tirpalų (pvz., tolueno) koncentravimas, kurio paprastai prireikia taikant ankstesnius metodus. Prieš distiliavimą į alkoholio ekstraktą galima įpilti nedidelį kiekį pagalbinės filtravimo medžiagos, kad alkoholio ekstraktas neputotų ir nesukristų. Dar vienas privalumas yra tas, kad atgautą alkoholį, ypač metanolį, galima perdirbti ir naudoti kitai ekstrakcijai be papildomo gryninimo.
Taikant ankstesnius ekstrakcijos metodus, morfinas paprastai laikomas rūgštinės druskos pavidalu, nes susirūpinimą kelia morfino stabilumas baziniuose tirpaluose. Norint patikrinti morfinato stabilumą baziniuose vandeniniuose tirpaluose, morfinatas buvo ištirtas didelio efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC) metodu, o po to leista jam pastovėti kambario temperatūroje. Po to morfinatas buvo pakartotinai ištirtas HPLC metodu. Morfino nuostolių nenustatyta.
Remiantis išradimu, po alkoholio pašalinimo likęs likutis ekstrahuojamas baziniu vandeniniu tirpalu, kurio pH ne mažesnis kaip 11. Pageidautina, kad bazinis vandeninis tirpalas būtų šarminio hidroksido, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, tirpalas. Gali būti naudojami ir kitų bazių tirpalai. Išlaikant vandeninio ekstrakto pH al šį pH ir, pageidautina, palyginti siaurame pageidaujamame intervale, galima gauti aukštos kokybės morfiną su geru regeneravimu. Esant mažesnei pH vertei, didesnis morfino kiekis gali būti prarastas pradinėse nuosėdose. Esant didesnei pH vertei, į tolueną gali būti ekstrahuojama mažiau priemaišų. Todėl pageidautina palaikyti pH nuo 11,5 iki 11,9.
Bazinis vandeninis tirpalas gali būti filtruojamas, kad būtų pašalintos visos kietosios medžiagos, likusios po vandeninės ekstrakcijos etapo. Filtruojant bazinį vandeninį tirpalą šiuo metu pašalinami netirpūs nemorfinių alkaloidų junginiai. Visos nuosėdos gali būti nuplaunamos papildomu bazinio vandeninio tirpalo kiekiu, kad būtų užtikrintas didesnis morfino išgavimas.
Tada bazinis vandeninis tirpalas arba filtratas, jei jis filtruojamas, ekstrahuojamas iš esmės su vandeniu nesimaišančiu organiniu tirpikliu, kad iš bazinio vandeninio filtrato būtų pašalinti likę alkaloidai. Tinkami tirpikliai yra benzenas, toluenas, ksilenas, dietileteris ir chloroformas, bet jais neapsiribojama. Gautos vandeninės ir organinės fazės gali būti atskirtos taikant šioje srityje žinomus metodus.
Teoriškai nemorfiniai alkaloidai turėtų nusėsti iš koncentruotų vandeninių tirpalų esant maždaug 11-12 pH. Tačiau koncentruotų morfinato jonų buvimas gali padidinti kitų alkaloidų tirpumą. Taigi nemažas kiekis nemorfino alkaloidų gali likti tirpale. Tiesioginė bazinio vandeninio tirpalo arba filtrato, jei jis filtruojamas, ekstrakcija iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu gali pašalinti šiuos alkaloidus, tačiau gali susidaryti emulsija. Siekiant išvengti emulsijos susidarymo, prieš ekstrahuojant iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu, vandeninis tirpalas ir (arba) filtratas gali būti apdorojamas pakankamu kiekiu šarminių metalų druskos arba šarminių žemės metalų druskos, pavyzdžiui, 0,5-5 g druskos kiekvienam 5 g opijaus. Pageidaujamos druskos yra, pavyzdžiui, ličio chloridas, ličio bromidas, ličio acetatas, natrio chloridas, natrio bromidas, natrio acetatas, kalio chloridas, kalio bromidas arba kalio acetatas. Pageidautinas druskos kiekis yra 0,5-2 g 5 g opijaus. Pageidautinos natrio chlorido ir natrio acetato druskos, ypač pageidautinas natrio acetatas. Po to ekstraktą pageidautina vėl filtruoti, kad prieš ekstrahuojant iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu, pavyzdžiui, benzenu arba toluenu, būtų pašalintos bet kokios lipnios ar kitokios nuosėdos.
Tačiau morfino gryninimo procedūros seka gali turėti įtakos morfino išgavimui. Pavyzdžiui, jei, siekiant išvengti emulsijos susidarymo ekstrahuojant, į bazinį vandeninį tirpalą prieš filtruojant po vandeninės ekstrakcijos etapo pridedama druskos, kartu su kitais alkaloidais gali nusėsti iki 20 % morfino. Todėl morfino išgaunama gerokai mažiau.
Ekstrahuojant vandeninį tirpalą/filtratą iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu, pavyzdžiui, toluenu arba benzenu, nedidelis morfino kiekis, paprastai apie 8 %, gali būti ekstrahuojamas į tirpiklį. Šis kiekis gali būti išgaunamas ekstrahuojant atgal papildomu baziniu tirpalu, pavyzdžiui, natrio hidroksido tirpalu. Bet koks morfino nuostolis vandeniniame motininiame tirpale, apie 2 %, gali būti atgautas papildomai ekstrahuojant tirpikliu. Dėl sveikatos priežasčių išradimo procese pirmenybė teikiama toluenui, ypač benzenui. Bet kokie alkaloidai, nusėdę ant pagalbinio filtro arba popieriaus, gali būti išgauti ekstrahuojant alkoholiu, pageidautina metanoliu. Filtravimo pagalbinę medžiagą galima vėl naudoti be tolesnio gryninimo. Kiti opiatų alkaloidai, kurie buvo ekstrahuoti iš esmės su vandeniu nesimaišančiame tirpiklyje, gali būti sujungti su alkaloidais, nusėdusiais iš vandeninio ekstrakto, esant pH 11,5-11,9, ir toliau gryninami kitais žinomais metodais.
Po ekstrakcijos iš esmės su vandeniu nesimaišančiu tirpikliu bazinio vandeninio tirpalo ir (arba) filtrato pH koreguojamas iki maždaug 8,5-9,5, kad nusėstų morfinas. Pageidautina, kad pH būtų nuo 9 iki 9,3, o dar geriau - 9,1. pH gali būti koreguojamas naudojant rūgštį, pavyzdžiui, sieros rūgštį, druskos rūgštį arba acto rūgštį. Pageidautina naudoti 50 % acto rūgšties tirpalą vandenyje.
Tada nusodintas morfinas gali būti išgaunamas taikant tokius šioje srityje žinomus metodus kaip filtravimas ar dekantavimas. Pageidautina, kad išgautas morfinas prieš džiovinimą būtų nuplautas vandeniu.
Pirmiau aprašyta procedūra yra ekonomiškas morfino iš opijaus išskyrimo procesas. Ši procedūra užtikrina gerą regeneraciją ir aukštą produkto kokybę. 1 pav. pavaizduotas pageidaujamas išradimo procesas. Visą procesą nuo opijaus ekstrakcijos iki išgryninto morfino nusodinimo paprastai galima atlikti per vieną dieną. Tai daug veiksmingiau nei kiti esami komerciniai gryninimo metodai
Toliau pateiktas konkretus pavyzdys iliustruoja išradimą, tačiau juo nesiekiama apriboti išradimo taikymo srities.
Pavyzdys
5 g opijaus buvo supjaustyta mažais gabalėliais ir 1-2 val. ekstrahuota refliukso būdu su 0,4 g natrio hidroksido 25 ml metanolio. Po to metanolio ekstraktas buvo filtruojamas, kad būtų pašalintos kietosios dalelės. Į metanolio ekstraktą, kuriame buvo 465-485 mg morfino, pridėjus 1 g pagalbinės filtravimo medžiagos, metanolis buvo pašalintas sumažintu slėgiu. Po to likutis 10 min. 35 °C temperatūroje maišytas su 5,5 ml 1,0 N natrio hidroksido tirpalo ir pH koreguotas 50 % acto rūgštimi vandenyje iki maždaug 11,5-11,9. Po to šis vandeninis ekstraktas buvo filtruojamas, o nuosėdos nuplaunamos 5,5 ml 0,01 N natrio hidroksido tirpalo. Sujungtas vandeninis filtratas 10 minučių maišytas su 0,5 g natrio acetato ir vėl filtruotas. Po to filtratas du kartus ekstrahuotas 5 ml tolueno, o vandeninio filtrato pH sureguliuotas iki pH 9,1 50 % acto rūgštimi vandenyje. Mišinys buvo paliktas 6-10 val. kambario temperatūroje, kad visiškai nusėstų, ir tada filtruotas. Šios nuosėdos buvo nuplautos vandeniu ir išdžiovintos kambario temperatūroje. Galutinėse nuosėdose buvo 400-426 mg morfino, t. y. 86-88 % morfino kiekio pradiniame metanolio ekstrakte. Po šios procedūros morfino grynumas buvo 84-86 % masės.
erowid
