Psilocibinas (3-[2-(2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogeno fosfatas) yra triptaminų šeimos alkaloidas, fosforilinto psilocino darinys, turintis psichodelinių savybių. Iš visų biologinių psilocibino šaltinių daugiausia psilocibino turi Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe genčių grybų rūšys, tačiau apie 200 kitų grybų rūšių turi psilocibino. Psilocibino turinčių grybų šeima, gerai žinoma "magiškųjų grybų" pavadinimu, dėl haliucinogeninio poveikio buvo vartojama per visą istoriją. XX a. šeštojo dešimtmečio pabaigoje Albertas Hoffmanas iš kompanijos "Sandoz Laboratories" iš grybų, turinčių psilocibino, išskyrė ir susintetino psichoaktyvius junginius psilociną ir psilociną. Psilocibiną "Sandoz" pardavė kaip indocibiną, skirtą fundamentaliems psichofarmakologiniams ir terapiniams klinikiniams tyrimams. Šiuo metu Psilocybe rūšys žinomos Azijoje, Australijoje, Jungtinėse Amerikos Valstijose, Kanadoje, Meksikoje, Centrinėje ir Pietų Amerikoje, Afrikoje ir Europoje. Yra daug įrodymų, kad psilocibino turinčios rūšys pradėtos auginti Afrikoje ir Europoje, taip pat požymių, kad Psilocybe Senajame pasaulyje buvo prieš atsirandant šiuolaikiniams žmonėms. Psilocibino turinčių grybų galima rasti laukinėje gamtoje arba užauginti kontroliuojamoje aplinkoje iš sporų atspaudų. Psilocibino populiarumas sparčiai augo 1960-aisiais. 1970 m. jis buvo įtrauktas į I sąrašą, todėl psilocibino tyrimai buvo gerokai sumažinti. Tačiau naujausi preliminarūs psilocibino tyrimai parodė jo taikymo perspektyvas gydant obsesinį-kompulsinį sutrikimą, priklausomybę nuo alkoholio, didįjį depresinį sutrikimą ir terminaliniu vėžiu sergančių pacientų depresiją. Pagal 1971 m. Kontroliuojamų medžiagų įstatymą psilocibinas Jungtinėse Amerikos Valstijose priskiriamas I sąrašo medžiagoms, todėl kasmet jo galima pagaminti tik ribotą kiekį. Nepaisant I sąrašo statuso, psilocibinas nuo 1960 m. buvo populiarus pramoginis narkotikas, ir nors jo vartojimas sumažėjo, kai jis tapo kontroliuojama medžiaga, pramoginis vartojimas tęsiasi. Dauguma kitų išsivysčiusių šalių psilocibiną ir psilocibino turinčius grybus taip pat priskyrė prie nelegalių. Didžiausia šio bendrumo išimtis yra Nyderlandai, kuriuose yra teisinė spraga, leidžianti auginti, pardavinėti ir vartoti psilocibino turinčius psichoaktyvius "triufelius". Ankstyvieji Centrinės ir Pietų Amerikos šamanų vartojimo įrodymai nustatyti daugelyje vietovių. Šiuolaikinius tyrimus XX a. šeštojo dešimtmečio pabaigoje pradėjo etnomikologas R. Gordonas Vassonas (R. Gordon Wasson), o septintajame dešimtmetyje ir aštuntojo dešimtmečio pradžioje juos tęsė garsūs psichodelikos tyrinėtojai Timotis Leris (Timothy Leary), Ralfas Metzneris (Ralph Metzner) ir Ramas Dasas (Ram Dass) Harvardo universitete, Albertas Hofmanas (Albert Hofmann) Sandoz laboratorijoje, Terensas Makkenija (Terrence McKenna) ir Džonatanas Otas (Jonathan Ott). XX a. šeštajame dešimtmetyje juo susidomėjo psichiatrai ir psichologai dėl įžvelgto potencialo sutrumpinti psichoterapiją. Tyrimai, kuriuose domėtasi psichodeliniu priklausomybės gydymu, prasidėjo dar XX a. šeštajame dešimtmetyje. Dažnai buvo pastebimas įžvalgus poveikis, padedantis blaivėti, todėl Humphry Osmondas, norėdamas apibūdinti šios klasės narkotikų "proto manifestacijos" galimybes, sugalvojo terminą "psichedelikas"." Dauguma klinikinių tyrimų buvo atlikta XX a. septintajame dešimtmetyje, dažnai naudojant sintetinę indocibino versiją.
Pcilocibino sintezė
Pcilocino sintezė
Psilocibino rasta daugiau kaip 100 grybų rūšių, kurių daugelis priklauso Psilocybe genčiai. Alkaloidas psilocibinas Inocybeacede šeimoje pasirodė tarp 10 ir 20 mya, todėl tikėtina, kad maždaug tuo metu Psilocybe šeimoje atsirado ir psilocibinas. Šiuo metu Psilocybe rūšys žinomos Azijoje, Australijoje, Jungtinėse Amerikos Valstijose, Kanadoje, Meksikoje, Centrinėje ir Pietų Amerikoje, Afrikoje ir Europoje. Yra daug įrodymų, kad psilocibino turinčios rūšys atsirado Afrikoje ir Europoje, taip pat požymių, kad Psilocybe buvo Senajame pasaulyje prieš atsirandant šiuolaikiniams žmonėms. Psilocibino turinčių grybų galima rasti laukinėje gamtoje arba užauginti kontroliuojamoje aplinkoje iš sporų atspaudų, kurie gaunami uždėjus žinomo grybo kepurėlę ant vaškinio popieriaus lapo ir leidus sporoms nukristi ant popieriaus, taip sukuriant unikalų grybo pirštų atspaudą. Nors pastarasis būdas yra gerokai labiau paplitęs ir daug saugesnis, kai kurie vartotojai vis dar ieško "stebuklingųjų grybų" laukinėje gamtoje. Klaidingo atpažinimo pavojus yra nuolatinis, ir tai yra klaida, kurią gali padaryti net labiausiai patyrę mikologai. Dėl klaidingo atpažinimo gali įvykti klaida, į kurią linkę net labiausiai patyrę mikologai. Klaidingas identifikavimas gali sukelti nuo lengvo diskomforto iki mirties. Staigi mirtis dažniausiai ištinka mėgėjus mikologus, ieškančius psilocibino turinčių grybų ir kitos rūšies psichoaktyviųjų grybų, paprastai vadinamų "Fly Agaric" (Amanita muscaria), t. y. ikoninės raudonai baltai taškuotos grybo kepurėlės, dažnai matomos pasakose (vietoj psilocibino A. muscaria sudėtyje yra psichoaktyviųjų medžiagų muscimolio ir iboteno rūgšties). Deja, kelios Amanita rūšys yra mirtinai pavojingos, įskaitant taikliai pavadintas "Mirties kepurėle" (Amanita phalloides) ir "Naikinantis angelas" (Amanita virosa), kurios gali atrodyti labai panašios į Amanita muscaria ir giminingas rūšis. Magiškųjų grybų palikimas ir vartojimas pastebimas ankstyvojoje istorijoje ir tęsiasi iki šių dienų. Daugelyje vietovių aptikta ankstyvųjų Centrinės ir Pietų Amerikos šamanų vartojimo įrodymų. Šiuolaikinius tyrimus XX a. šeštojo dešimtmečio pabaigoje pradėjo etnomikologas R. Gordonas Vassonas (R. Gordon Wasson), o septintajame dešimtmetyje ir aštuntojo dešimtmečio pradžioje juos tęsė garsūs psichodelikos tyrinėtojai Timotis Leris (Timothy Leary), Ralfas Metzneris (Ralph Metzner) ir Ramas Dasas (Ram Dass) Harvardo universitete, Albertas Hofmanas (Albert Hofmann) Sandoz laboratorijoje, Terensas Makkenija (Terrence McKenna) ir Džonatanas Otas (Jonathan Ott). Psichiatrų ir psichologų susidomėjimas šeštajame dešimtmetyje kilo dėl įžvelgto potencialo sutrumpinti psichoterapiją. Tyrimai, kuriuose domėtasi psichodeliniu priklausomybės gydymu, prasidėjo dar XX a. šeštajame dešimtmetyje. Dažnai buvo pastebimas įžvalgus poveikis, padedantis blaiviai gyventi, todėl Humphry Osmondas sugalvojo terminą "psichedelikas", kaip būdą apibūdinti šios klasės narkotikų "proto manifestacijos" galimybes.
Psilocibino ir kitų indolalkilamino haliucinogenų struktūra panaši į endogeninį neuromediatorių serotoniną, hormoną melatoniną ir numanomą endogeninį psichodeliką N, N-dimetiltriptaminą. Visi jie yra kilę iš to paties junginio - triptamino. Psilocibinas (O-fosforil-4-hidroksi-N, N-dimetiltriptaminas) ir jo aktyvusis defosforilintas metabolitas psilocinas (N, N-dimetiltriptaminas) struktūriškai priklauso triptamino ir (arba) indolamino haliucinogenų grupei ir yra struktūriškai giminingi serotoninui. Ekvimolinė 1 mol psilocino dozė yra 1,4 mol psilocino. Indolo branduolio pakeitimas 4 padėtyje tikriausiai atlieka esminį vaidmenį jo haliucinogeniniam poveikiui. Grynosios psilocibino ir psilocino formos yra balti kristaliniai milteliai. Psilocibinas tirpsta vandenyje, o psilocinas, kita vertus, labiau tirpsta lipiduose. Tačiau psilocinas taip pat gali būti skiedžiamas parūgštintame vandeniniame tirpale ir dimetilsulfokside (DMSO; iki 100 mM). Be to, abi medžiagos tirpsta metanolyje ir etanolyje, tačiau beveik netirpsta petroleteryje ir chloroforme. Abu vaistai yra nestabilūs šviesoje (ypač tirpalų pavidalu), jų stabilumas žemoje temperatūroje tamsoje inertinėje atmosferoje yra labai geras. Psilocibinas yra termolabilus junginys, tirpsta vandenyje, metanolyje, etanolyje, bet netirpsta organiniuose tirpikliuose. Pats savaime jis pasižymi itin mažu aktyvumu; jis daugiausia veikia kaip psilocino prodrugas. Jo pKa vertė svyruoja nuo 1,3 iki 6,5. Veikiant ultravioletinei šviesai, sutrinka jo stabilumas tirpale, todėl jis oksiduojasi. Tirpsta 120 dalių verdančio metanolio; sunkiai tirpsta etanolyje; praktiškai netirpsta chloroforme, benzene, garų slėgis - 1,9X10-12 mm Hg esant 25 °C temperatūrai. Molekulinė masė - 285,25; amoniako skonio, lydymosi temperatūra - 224 laipsniai Celsijaus, pH 5,2 50 % vandens etanolyje, TDLo 75 mkg/kg suleidus žmogui į raumenis, TDLo 60 mkg/kg suleidus žmogui per burną, LD50 280 mg/kg suleidus žiurkėms į veną. Manoma, kad psilocibinas, palyginti su psilocinu, prastai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Taip yra dėl vandenilinių ryšių skirtumo, dėl kurio pastarasis yra labiau lipofilinis, palengvinantis prasiskverbimą pro hematoencefalinį barjerą. Vizualiai apžiūrint išgrynintą psilociną ir psilociną galima atskirti. Vienas jų atrodo kaip baltas arba beveik baltas adatinis kristalas, kitas sudaro aliejingą tamsiai rudos arba juodos spalvos rutuliuką.
Teisinis statusas.
1968 m. vyriausybė įteisino psilocibino ir psilocino laikymo draudimą. 1970 m. psilocibinas ir psilocinas buvo įtraukti į I sąrašą narkotikų. JAV Denverio, Oklando, Čikagos, Anno Arboro ir Santa Kruso miestuose magiškųjų grybų laikymas dekriminalizuotas, tačiau grybų pardavimas vis dar draudžiamas. 2020 m. Oregonas legalizavo psilocibiną, o Kolumbijos apygarda dekriminalizavo magiškųjų grybų vartojimą. Parduoti ir gabenti psilocibiną iš Austrijos yra neteisėta. Laikymas dekriminalizuotas, o auginimas yra teisėtas, jei grybai nėra skirti vartoti. Asmenims, pagautiems turintiems grybų, skirtų asmeniniam vartojimui, gali būti taikomas nemokamas gydymas. Portugalijoje psilocibino grybai yra nelegalūs, tačiau dekriminalizuoti. Asmenims, pagautiems turint asmeniniam vartojimui skirtų grybų kiekį, gali tekti vykti į reabilitaciją arba gydymą. Nyderlanduose psilocibino grybai yra legalūs triufelių pavidalu. Laikantis JT politikos, Italijoje psilocibinas yra nelegalus, tačiau psilocibo grybai yra dekriminalizuoti. Auginimo rinkinius ir sporas galima legaliai parduoti ir įsigyti, tačiau administracinės nuobaudos, pavyzdžiui, vairuotojo pažymėjimo praradimas, gali būti pasekmė už tai, kad būsite pagauti su grybais. Ispanijoje dekriminalizuotas asmeninis psilocibino grybų laikymas ir vartojimas, tačiau pats psilocibinas tebėra nelegalus. Auginimas ir pardavimas yra neteisėtas, o sporų ir auginimo rinkinių teisėtumas neaiškus. Britų Mergelių salose leidžiama laikyti ir auginti psilocibino grybus. Nors jų pardavimas ar gabenimas yra neteisėtas (bet nevykdomas). Psilocibino grybų laikymas, pardavimas, gabenimas ir auginimas yra legalūs Jamaikoje. Jamaikoje atvirai prekiaujama psilocibino grybais. Brazilijoje magiškuosius grybus laikyti, parduoti, gabenti ir auginti yra legalu. Psilocibinas ir psilocinas yra įtraukti į nelegalių grybų sąrašą, tačiau patys grybai nelaikomi nelegaliais. Meksikoje magiškųjų grybų laikymas yra neteisėtas, nors nėra jokių vykdymo priemonių, jei magiškieji grybai yra vietinių kultūrų. Grybų auginimas yra neteisėtas, nebent grybai auginami laukinėje gamtoje. Pardavimas ir gabenimas yra neteisėti. Magiškieji grybai yra legalūs Samoa. Nuo 2018 m. jie yra nelegalūs Vietname.
Šiuo metu priskiriami I sąrašui, Džono Hopkinso universiteto mokslininkai teigia, kad psilocibino grybai turėtų būti iš I sąrašo perkelti į IV sąrašą. 2019 m. Ouklando miestas Kalifornijoje nubalsavo už magiškųjų grybų dekriminalizavimą, praėjus vos mėnesiui po to, kai tai nusprendė padaryti Denveris (CO). Kalifornijoje siekiama dekriminalizuoti psilocibino grybus visos valstijos mastu, o daugelis psichodelikos žinomumo ir propagavimo grupių remia šį pokytį. Be to, Oregono valstijos įstatymų leidžiamoji valdžia svarsto galimybę priimti įstatymo projektą, kuriuo būtų dekriminalizuoti psilocibino grybai ir suteiktos licencijos juos auginti. Daugelį šių daug žadančių tyrimų atlieka Daugiadisciplininė psichodelinių studijų asociacija (MAPS).MAPS šiuo metu atlieka medicininius tyrimus su MDMA, psilocibinu, LSD, marihuana, ibogainu ir ayahuasca. Kita organizacija, Heffterio tyrimų institutas, specializuojasi psilocibino tyrimuose. Tarp Heffter Research Institute direktorių tarybos narių yra vienas iš įkūrėjų Dr. David Nichols, plačiai žinomas mokslininkas, profesorius ir haliucinogenų chemijos ekspertas. Tarp kitų tyrėjų yra daktaras Dennisas McKenna, gerbiamas rašytojas, etnofarmakologas, psichonautas ir mirusio Terrence'o McKenna'os brolis, ir daktaras Rolandas Griffithsas, kuris Džono Hopkinso universitete atlieka fenomenalius psilocibino ir priklausomybės tyrimus. Šiuo metu tarptautiniu mastu taip pat atliekami keli psilocibino tyrimai. Jungtinėje Karalystėje įsikūręs Beklio fondas (Beckley Foundation) remia vienus pažangiausių šiuo metu vykdomų psilocibino tyrimų. Beklio fondas, kurį 1996 m. įkūrė Amanda Filding - gerbiama psichonautė ir mokslininkė - šiuo metu kartu su MAPS ir Heffter remia psilocibino neurobiologinius tyrimus. Šie tyrimai atliekami Londono imperatoriškajame koledže kartu su daktaru Deividu Nutu (David Nutt) ir daktare Robin Karhart-Haris (Robin Carhart-Harris), kurie jau anksčiau yra paskelbę psilocibino tyrimų, būtent "Entropinio smegenų modelio", rezultatus. Hefteris taip pat remia Šveicarijoje atliekamą tyrimą "Psilocibino poveikis dėmesiui, suvokimui ir pažinimui". Panašiai MAPS Vokietijoje remia tyrimą, pavadintą "Psilocibino poveikio binokuliniam gylio apvertimui, binokuliniam rungtyniavimui eksperimentiniai tyrimai".
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
Patekęs į organizmą psilocibinas biotransformuojasi kepenyse, kur nežinomas fermentas jį defosforilina iki psilocino. Patekęs į sisteminę kraujotaką, psilocinas patenka į smegenis, kur pasižymi psichoaktyviu poveikiu. Kitais duomenimis, po geriamojo vartojimo psilocinas greitai defosforilinamas rūgščioje skrandžio aplinkoje arba veikiamas šarminės fosfatazės (ir kitų nespecifinių esterazių) žarnyne, inkstuose ir galbūt kraujyje, susidarant fenoliniam junginiui psilocinui, kuris lengvai pereina kraujo-smegenų barjerą. Pažymėtina, kad santykinis psilocino ir psilocino stiprumas yra beveik identiškas šių junginių molekulinės masės santykiui. Šarminės fosfotazės blokavimas konkurenciniais β-glicerofosfato substratais lygina apsinuodijimo simptomus. Psilocinas pereina abi metabolizmo fazes. Pirmoji metabolizmo fazė apima psilocino oksidacinę deaminizaciją iki 4-hidroksindol-3-acetaldehido, kurią katalizuoja kepenų monoaminooksidazė arba aldehiddehiddehidrogenazė, o po to vyksta oksidacija iki 4-hidroksi-indol-3-acto rūgšties, 4-hidroksi-indol-3-acetaldehido ir 4-hidroksitriptofolio. Šiame procese dalyvaujantys fermentai nenustatyti. Štai kodėl MAO inhibitoriai gali sustiprinti haliucinogeninį psilocibino poveikį, panašiai kaip etanolis gali sustiprinti kelionę, nes jo pirminis metabolitas acetaldehidas in vivo reaguoja su endogeniniais aminais, dėl to susidaro MAO inhibitoriai tetrahidroizochinolinai ir β-karbolinai. Kadangi psilocibinas sukelia konkurencinį MAO (kuris metabolizuoja serotoniną) slopinimą, smegenyse padidėja serotonino kiekis ir kartu sumažėja 5-HIAA koncentracija. Taip pat yra nereikšmingas klinikinio poveikio požiūriu medžiagų apykaitos kelias, kuris apima oksidaciją, kurios metu susidaro tamsiai mėlynas produktas, turintis o-chinono arba iminokvinono struktūrą. Šį kelią katalizuoja hidroksindolo oksidazės (ceruloplazminas, žinduolių plazmos oksidazė, turinti vario, ir citochromo oksidazė). Minėti metabolitai pasižymi nereikšmingu fiziologiniu aktyvumu. Psilocibiną vartojant parenteraliai, tokį pat vaidmenį atlieka audinių fosfatazės, o inkstų fosfatazės yra vienos aktyviausių. Atsižvelgiant į tai, kad konkurencinė defosforilinimo blokada blokuoja psichotropinį psilocibino veikimą, akivaizdu, kad psilocinas yra pagrindinis aktyvus psilocibino metabolitas. Per 5 valandas nuo geriamojo psilocibino vartojimo iki 80 % psilocino yra kraujyje konjugato O-gliukuronido pavidalu ir nepakitęs išsiskiria su šlapimu. Hidroksilo grupės gliukuronidavimas iki psilocinoO-gliukuronido yra svarbus detoksikacijos etapas, todėl fermentinė hidrolizė pailgina aptikimo laiką šlapimo mėginiuose. Nors plonojoje žarnoje psilocinas plačiai gliukoronizuojamas UDP-gliukuronoziltransferazių (UGT)1A10 , UGT1A9 daugiausia prisideda prie gliukoronizacijos po to, kai psilocinas absorbuojamas į kraują. Šiuo atveju N-gliukuronidacija nevyksta viso metabolizmo metu. Be minėto kelio, pats psilocinas taip pat patiria oksidacinį metabolizmą. Dėl 4-hidroksindol-3-il-acetaldehido (4-HIA) demetilinimo ir desaminavimo su vėlesne oksidacija (tikėtina, kad ją vykdo kepenų aldehiddehidrogenazė ir monoaminooksidazė) susidaro 4-hidroksindol-3-acto rūgštis (4-HIAA) ir 4-hidroksitriptofolis (4-HT). Šiuos nereikšmingus metabolitus (apie 4 % suskyla pirmiau aprašytu būdu) galima aptikti žmogaus kraujo plazmoje. Trečiasis psilocino metabolizmo būdas apima oksidaciją hidroksindolo oksidazėmis, kaip minėta pirmiau. Psilocinas pasiskirsto visuose audiniuose, įskaitant smegenis, ir pasišalina per 24 valandas. Didžioji dalis pasišalina per pirmąsias 8 valandas (apie 65 % su šlapimu, 15-20 % su tulžimi ir išmatomis). Šlapime jo galima aptikti per 2 savaites. Didžiausia psilocino koncentracija yra neokortekse, hipokampe, ekstrapiramidinėje motorinėje sistemoje ir tinklinėje formacijoje. Žmonių kraujo plazmoje psilocino ir psilocino galima aptikti praėjus 20-40 minučių nuo geriamojo vartojimo. Didžiausia koncentracija pasiekiama per 80-100 minučių ir gali būti aptikta per šešias valandas. Psilocino pusinės eliminacijos periodas kraujo plazmoje yra apie 2/5 valandos po geriamojo vartojimo ir 1,23 valandos - po parenterinio vartojimo. Kaip jau buvo minėta, apie 80 % psilocino plazmoje yra konjuguotos formos. Psilocinas (90-97 %) ir psilocinas (3-10 %) gali būti aptinkami šlapime nepakitę arba konjuguoti su gliukorono rūgštimi. Eliminacijos pusperiodis yra apie 50 minučių, eliminacijos konstanta - 0,307/h. Didžioji dalis medžiagos pašalinama per pirmąsias tris valandas po geriamojo vartojimo ir visiškai išsiskiria su šlapimu per 24 valandas. Visas psilocibino metabolizmo kelias ištirtas labai nedaug, todėl dar reikia surinkti daug informacijos, kad būtų galima nustatyti tikslius psilocibino metabolizmo mechanizmus.
Psilocibino farmakologija yra labai sudėtinga ir nepakankamai ištirta. Tikėtina, kad psilocibinas gali pasižymėti savo nereikšmingu aktyvumu; tačiau dažniausiai jis veikia kaip psilocino prodrugas. Pastarasis lengvai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą ir ten pasižymi psichoaktyviu poveikiu. Pagrindinės prisijungimo vietos apibendrintai pateiktos lentelėje. Psilocinas stipriausiai jungiasi su serotonino receptoriais: (5-HT1D, 2B, 2C, 5, 6, 7), jis taip pat vidutiniškai jungiasi su serotonino receptorių vietomis (5-HT1A, 1B, 2A). Be serotonino receptorių, psilocinas turi tam tikrą afinitetą pirmojo tipo histamino receptoriams (H1), alfa-2A ir -2B receptoriams bei trečiojo tipo dopamino receptoriams (D3). Neuronuose, kuriuose ekspresuojamas 5HT2A receptorius, bet ne 5HT2A nukautuose, psilocinas padidina ankstyvųjų genų (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) raišką ir sumažina sti-kinazės raišką. Nereikia nė sakyti, kad tikslus signalo kelias, vedantis nuo receptoriaus iki ankstyvųjų genų aktyvacijos, dar nėra žinomas. Atsižvelgiant į tai, kad nehalucinogeninis lizuridas taip pat aktyvina c-fos, tikėtina, kad c-fos raiška atspindi tik padidėjusį neuronų aktyvumą, o egr-1 / egr-2 raiška yra specifinė haliucinogeniniam poveikiui. Gonzales-Meaeso šį selektyvumą paaiškino "agonistų prekybos receptorių signalais teorija", pagal kurią haliucinogenai aktyvuoja 5HT2A/mGlu2 receptorių heterokompleksą ir skirtingus G baltymus, palyginti su ne haliucinogeniniais 5-HT2A agonistais. Šią hipotezę patvirtina tyrimas, kuriame pelės, turinčios mGlu2 receptoriaus nokauto geną, nerodo jokio galvos sukimo elgesio. Įrodyta, kad psilocilinas slopina nuo natrio priklausomą serotonino pernešėją (SERT), todėl padidėja serotonino koncentracija. Serotoninas po išsiskyrimo lieka sinapsiniame plyšyje, todėl galiausiai pakartotinai suaktyvėja serotoninerginiai postgangliniai neuronai. Vertinant prisijungimo prie receptorių afinitetą, jie išsidėstę taip: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Taip pat įrodytas prisijungimas prie pirmojo tipo imidazolino receptorių. Įdomu pažymėti, kad psilocibino giminingumas žmogaus 5-НТ2А receptoriams yra 15 kartų didesnis nei žiurkių. 5НТ2А receptorių agonizmas ir pernelyg didelio šių receptorių ir receptorių potipių skaičiaus suaktyvėjimas lemia unikalų ir intensyvų psilocibino sukeliamą psichodelinį poveikį. Anksčiau buvo daug diskutuojama apie tai, ar 5-НТ2А, ar 5-НТ2С receptoriai yra atsakingi už pavienes haliucinacijas pavartojus psilocibino turinčių grybų. Tyrimai parodė, kad 5-НТ2А antagonistai slopina haliucinacijas, o 5-НТ2С antagonistai haliucinacijų nei sustiprina, nei išlygina. Taigi agonizmas 5-НТ2А receptoriams siejamas su bendru neuronų sužadinimu, atminties ir mokymosi pagerėjimu, kraujagyslių lygiųjų raumenų audinio, virškinamojo trakto ir bronchų susitraukimais, tam tikru priešuždegiminiu poveikiu, padidėjusia prolaktino ir oksitocino, adrenokortikotropinio hormono ir renino gamyba aktyvinant renino-angiotenzino-aldosterono sistemą. Psilocinui aktyvuojant 5-НТ2С, suaktyvėja proopiomelanokortino (α-, β- ir γ-melanocitus stimuliuojančio hormono ir adrenokortikotropinio hormono pirmtako) gamyba ir išsiskiria kortizolis. Šie hormonai užtikrina didesnį apetitą, jautrumą insulinui, gliukozės apykaitą, stabilizuoja anksiogeninius ir stresinius dirgiklius. Psilocinas veikia kaip dalinis agonistas 5-НТ1А receptorių, kurie daugiausia yra išreikšti rafe branduoliuose (DRN) ir viduriniame rafe branduolyje (MRN), esančiuose netoli smegenų kamieno vidurio linijos išilgai viso jo rostrokadalinio pratęsimo, kaip somatodendritiniai autoreceptoriai. MRN skatina atminties konsolidavimo procesų aktyvinimą ir yra projektuojamas į hipokampą, o VRN yra vienas didžiausių serotoninerginių branduolių žmogaus smegenyse, kuris užtikrina didelę serotoninerginės inervacijos dalį priekinėse smegenyse; be to, MRN turi projekcinių skaidulų migdoloje ir pagumburyje, o tai susiję su cirkadinio ritmo reguliavimu ir kelių tipų ląstelių, gaminančių katecholaminą ir medžiagą-P, reguliavimu. DRN ir MRN gausu presinapsinių 5-НТ1А receptorių, o psilocinas turi kelis kartus (5-6 kartus) stipresnį poveikį ypač presinapsinėse vietose, palyginti su postsinapsinėmis. Ši pirmenybė paaiškinama dideliu 5-НТ1А receptorių, esančių šiose srityse, tankiu. Šio tam tikro tipo receptorių, esančių ant rafijos zonos serotonerginių ląstelių kūnų, nerasta, pavyzdžiui, postsinapsinėse membranose. Atlikus tyrimus fMRI metodu, nustatyta, kad psilocibinas smarkiai sumažina kraujotaką ir veninį deguonies kiekį smegenyse. Šis faktas koreliuoja su jo subjektyviu poveikiu ir reikšmingai sumažina teigiamą ryšį tarp dviejų pagrindinių struktūrinių mazgų (mPFC ir PCC). Įrodyta, kad psilocibinas didina gliukozės apykaitą smegenyse. Be to, kai kuriais eksperimentais įrodyta, kad DMN taip pat labai svarbus kognityvinei integracijai ir apribojimams palaikyti normaliomis sąlygomis. Psilocinui prisijungus prie DRN srities presinapsinių 5-НТ1А receptorių, jis slopina šios srities poveikį, o pagrindo ląstelės išlieka nepažeistos ir stiprina simpatinį aktyvumą, susijusį su locus coeruleus. Kitose 5-НТ2А receptorių lokalizacijose pastebimas greitas šio receptoriaus aktyvumo sumažėjimas ir jų tankio sumažėjimas aktyvinant psilocinu. Taigi psilocinas netoleruoja DRN slopinamojo poveikio. Svarbu pažymėti, kad selektyvūs 5-НТ1а receptorių agonistai savo esme nėra haliucinogeniniai, tačiau jie turi įtakos slopinamajam poveikiui, kuris nustatomas DRN.
Nors antrojo tipo dopamino receptoriai atlieka svarbų vaidmenį haliucinacijoms, kurios formuojasi sergant įvairiomis psichikos ligomis, manoma, kad jie neturi jokio aktyvaus ir netiesioginio ryšio su psilocino veikimu. Šią hipotezę pirmieji įrodė Vollenweideris ir kt. nustatę, kad galoperidolio (D2R agonisto) vartojimas nesusilpnina psichoaktyvaus psilocino poveikio. Nors psilocino dopaminerginis poveikis laikomas minimaliu, jis, palyginti su kitais dopamino receptorių potipiais, pasižymi palyginti dideliu gebėjimu prisijungti prie D3 receptoriaus. Nepaisant to, kad per D3R tarpininkaujamas poveikis yra mažai ištirtas, tikėtina, kad jis prisideda prie psilocinui būdingų psichoaktyviųjų savybių ir gebėjimo sukelti priklausomybę. Psilocino cheminio pirmtako, 4-acetoksi-N,N-dimetiltriptamino, fosfororioksi grupė pakeista acetoksi grupe. Ji metabolizuojama taip pat, kaip ir fosforiloxy grupė, ir ši modifikacija leidžia apeiti kai kuriuos pirmosios fazės medžiagų apykaitos procesus. Nepaisant to, kad psilacetinas yra identiškas psilocibinui farmakologinis pakaitalas, daug vartotojų praneša, kad tarp jų yra tam tikrų nereikšmingų, bet pastebimų skirtumų. Psilacetinas dažnai apibūdinamas kaip medžiaga, kurios veikimo pradžia yra greitesnė, kuri nesukelia nerimo ir pykinimo (kurie susiję su psilocibino vartojimu dėl chitino, paprastai esančio grybuose, trūkumo) ir trunka trumpiau. Gerai žinoma, kad žiurkių mirtina medianinė dozė yra apie 293 mg/kg, o tai rodo didžiulį psilocino terapinį langą. Tachifilaksija, greita desensibilizacija medžiagai, lemianti fiziologinio poveikio sumažėjimą, yra reiškinys, susijęs su daugelio haliucinogenų vartojimu. Tolerancija psilocinui pradeda vystytis iškart po pirmojo vienkartinio vartojimo. Mechanizmas susijęs su fiziologiniu atsaku į pernelyg didelę 5-НТ2А receptorių stimuliaciją, pasireiškiančiu greitu receptorių vietų sumažėjimu ir receptorių tankio ląstelėje sumažėjimu. Apskritai manoma, kad šios receptorių vietos grįžta iki penkiasdešimties procentų pradinio lygio per 3-7 dienas nuo pirmojo vartojimo. Priklausomai nuo dozės ir pakartotinio vartojimo trukmės, jos grįžta iki pradinio kiekio per 4 savaites. Be to, egzistuoja kryžminė tolerancija tarp haliucinogenų klasių indolalkilaminų ir fenilalkilaminų.
Attachments
Last edited by a moderator: