Ar ibogainas gali padėti kovoti su priklausomybe?
Ibogainas yra pagrindinis Tabernanthe iboga krūmo alkaloidas. Mažas jo dozes kai kurios ekvatorinės Afrikos gentys vartoja kaip stimuliuojantį vaistą nuo nuovargio, alkio ir troškulio medžioklėje, o dideles - religinių ritualų metu (7 pav.).
Tačiau ibogainas turi ir neigiamų šalutinių poveikių, tokių kaip tachikardija, hipotenzija, pykinimas, vėmimas ir net mirtis. Kai kurie autoriai teigia, kad noribogainas, pagrindinis metabolitas, gali lemti žmonių mirtį, nes ibogainas turi 4-7 valandų pusinės eliminacijos periodą, o mirtis ištinka praėjus ≥8 val. ir 24-48 val. po suvartojimo.
Ibogainas yra pagrindinis Tabernanthe iboga krūmo alkaloidas. Mažas jo dozes kai kurios ekvatorinės Afrikos gentys vartoja kaip stimuliuojantį vaistą nuo nuovargio, alkio ir troškulio medžioklėje, o dideles - religinių ritualų metu (7 pav.).
Tačiau ibogainas turi ir neigiamų šalutinių poveikių, tokių kaip tachikardija, hipotenzija, pykinimas, vėmimas ir net mirtis. Kai kurie autoriai teigia, kad noribogainas, pagrindinis metabolitas, gali lemti žmonių mirtį, nes ibogainas turi 4-7 valandų pusinės eliminacijos periodą, o mirtis ištinka praėjus ≥8 val. ir 24-48 val. po suvartojimo.
Tabernanthe iboga buvo atvežta į Prancūziją XIX a. viduryje, o 1901 m. iš šaknies žievės buvo išskirtas psichoaktyvusis jos komponentas. Nuo 1939 iki 1970 m. ibogainas buvo parduodamas kaip nervų ir raumenų stimuliatorius prekybiniu pavadinimu Lambarene, rekomenduojamas gydyti nuovargį, depresiją ir atsigauti po infekcinių ligų. Tačiau didžioji dalis ibogaino populiarumo atsirado dėl augalo antirecidyvinio poveikio, kuris buvo žinomas ir anksčiau, tačiau ypač išpopuliarėjo Hovardo Lotsoffodėka .
Šis jaunuolis su grupe draugų septintajame dešimtmetyje tyrinėjo ibogaino poveikį psichikai - galime daryti prielaidą, kad tuo metu tokie susibūrimai su draugais nieko nestebino. Be to, šie įvykiai įvyko likus keleriems metams iki to, kai ibogainas nebebuvo legalus, o prekyba Lambarenu buvo sustabdyta.
Tarp netikėtų padarinių buvo ir noro vartoti heroiną nebuvimas, nors prieš tai G. Lotsofas buvo priklausomas nuo opioidų. Maždaug parą trukusios kelionės metu jį aplankė vizijos, o jos pabaigoje įvyko įžvalga: "Jei anksčiau į heroiną žiūrėjau kaip į narkotiką, kuris man suteikdavo komforto jausmą, tai dabar šis požiūris pasikeitė - heroinas buvo kažkas, kas atneša mirtį. Kitas dalykas, kurį supratau: pirmenybę teikiau gyvenimui, o ne mirčiai".
Praėjus dvidešimčiai metų po psichodelinės patirties ir intensyvaus darbo, G. Lotsofas įkūrė Doros Weiner fondą- pelno nesiekiančią organizaciją, kurios tikslas buvo propaguoti gydymą ibogainu.
Tuo pačiu laikotarpiu G. Lotsofas gavo patentą dėl ibogaino naudojimo kaip pagalbinės abstinencijos priemonės. Vėliau buvo gauti patentai kokainui, alkoholiui, nikotinui ir polinksninei priklausomybei gydyti, o psichiatras Claudio Naranjo gavo Prancūzijos patentą psichoterapiniam ibogainui naudoti. 1991 m. Nacionalinis kovos su piktnaudžiavimu institutas (NIDA) pradėjo projektą, kurio tikslas - toksikologiškai įvertinti ibogainą ir sukurti tyrimų su savanoriais protokolą. Nors buvo surengti susitikimai, skirti 1 ir 2 fazės klinikiniams tyrimams parengti, NIDA nutraukė projektą dėl farmakologinės pramonės narių kritikos.
18-metoksikoronaridinas
Kaip ir bet kuris šiandien žinomas psichedelikas, ibogainas galiausiai buvo įtrauktas į JAV ir kelių kitų šalių 1 kategorijos narkotikų sąrašą. Tačiau Lotsofas nepasidavė bandymams panaudoti ibogainą kaip priklausomybės gydymo priemonę ir įtikino farmakologą Stenlį Gliką išbandyti šią medžiagą su nuo morfijaus priklausomomis žiurkėmis. Bandomasis tyrimas parodė, kad ibogainas sumažino morfino savikontrolę (bent jau kitą dieną). Toliau bendradarbiaudami S. Glickas, M. Kühne ir J. Bandarajas susintetino junginį 18-metoksikoronaridiną (9 pav.), kuris veiksmingai gydė žiurkių priklausomybę nuo morfijaus ir kokaino, buvo mažiau neurotoksiškas ir nesukeliantis traukulių, palyginti su ibogainas.
18-MC šiuo metu bandomas su sveikais savanoriais, siekiant įvertinti saugumą, o ateityje - gydyti priklausomybę nuo opioidų. Dauguma susintetintų 18-MC analogų slopino niktoninį acetilcholino receptorių α3β4 (esantį daugiausia medialiniame-medaliniame kelyje), veikiantį kaip antroji atlygio sistema - atskirai nuo mezolimbinės. Daroma prielaida, kad jos yra abipusiai susijusios ir gali slopinti viena kitos veiklą. Glickas ir kt. iškėlė prielaidą, kad 18-MC, būdamas medullary-cerebellar pathway, gali silpninti mezolimbinį aktyvumą, taip mažindamas narkotikų vartojimo sukeliamą euforiją.
Molekulinės perversijos
Šiuo metu nėra aiškaus supratimo, ar ibogainas turi "mėgstamiausią receptorių", nes jis jungiasi su daugeliu skirtingo giminingumoreceptorių. Ibogainas, noribogainas ir 18-MC jungiasi prie μ-opioidinių receptorių (MOR) mikromoliniu intervalu. Vienas pats ibogainas nepasižymi klasikiniu MOR medijuojamu analgezijos poveikiu, tačiau jį sustiprina esant morfinui. Noribogainas labiau jungiasi prie κ receptorių nei prie MOR.
Ibogainas slopina žiurkių surišimą su radioligandais žymėtu disocilpinu (MK-801 ), kuris yra nekonkurencinis NMDA antagonistas. NMDA antagonistai blokuoja tokių narkotikų kaip morfijus ir kokainas "atlygio" (kai aplinkos dirgikliai sukelia norą vartoti) ir pastiprinimo (kai tam tikri dirgikliai sustiprina šį norą) poveikį. Galima daryti prielaidą, kad NMDA receptorių slopinimas vaidina svarbų vaidmenį gydant priklausomybę.
Nekonkurenciniai antagonistai - tai molekulės, kurios negrįžtamai prisijungia prie receptoriaus su bet kokiu agonisto (medžiagos, kuri, prisijungusi prie receptoriaus, sukelia fiziologinį atsaką) kiekiu.
Šis jaunuolis su grupe draugų septintajame dešimtmetyje tyrinėjo ibogaino poveikį psichikai - galime daryti prielaidą, kad tuo metu tokie susibūrimai su draugais nieko nestebino. Be to, šie įvykiai įvyko likus keleriems metams iki to, kai ibogainas nebebuvo legalus, o prekyba Lambarenu buvo sustabdyta.
Tarp netikėtų padarinių buvo ir noro vartoti heroiną nebuvimas, nors prieš tai G. Lotsofas buvo priklausomas nuo opioidų. Maždaug parą trukusios kelionės metu jį aplankė vizijos, o jos pabaigoje įvyko įžvalga: "Jei anksčiau į heroiną žiūrėjau kaip į narkotiką, kuris man suteikdavo komforto jausmą, tai dabar šis požiūris pasikeitė - heroinas buvo kažkas, kas atneša mirtį. Kitas dalykas, kurį supratau: pirmenybę teikiau gyvenimui, o ne mirčiai".
Praėjus dvidešimčiai metų po psichodelinės patirties ir intensyvaus darbo, G. Lotsofas įkūrė Doros Weiner fondą- pelno nesiekiančią organizaciją, kurios tikslas buvo propaguoti gydymą ibogainu.
Tuo pačiu laikotarpiu G. Lotsofas gavo patentą dėl ibogaino naudojimo kaip pagalbinės abstinencijos priemonės. Vėliau buvo gauti patentai kokainui, alkoholiui, nikotinui ir polinksninei priklausomybei gydyti, o psichiatras Claudio Naranjo gavo Prancūzijos patentą psichoterapiniam ibogainui naudoti. 1991 m. Nacionalinis kovos su piktnaudžiavimu institutas (NIDA) pradėjo projektą, kurio tikslas - toksikologiškai įvertinti ibogainą ir sukurti tyrimų su savanoriais protokolą. Nors buvo surengti susitikimai, skirti 1 ir 2 fazės klinikiniams tyrimams parengti, NIDA nutraukė projektą dėl farmakologinės pramonės narių kritikos.
18-metoksikoronaridinas
Kaip ir bet kuris šiandien žinomas psichedelikas, ibogainas galiausiai buvo įtrauktas į JAV ir kelių kitų šalių 1 kategorijos narkotikų sąrašą. Tačiau Lotsofas nepasidavė bandymams panaudoti ibogainą kaip priklausomybės gydymo priemonę ir įtikino farmakologą Stenlį Gliką išbandyti šią medžiagą su nuo morfijaus priklausomomis žiurkėmis. Bandomasis tyrimas parodė, kad ibogainas sumažino morfino savikontrolę (bent jau kitą dieną). Toliau bendradarbiaudami S. Glickas, M. Kühne ir J. Bandarajas susintetino junginį 18-metoksikoronaridiną (9 pav.), kuris veiksmingai gydė žiurkių priklausomybę nuo morfijaus ir kokaino, buvo mažiau neurotoksiškas ir nesukeliantis traukulių, palyginti su ibogainas.
18-MC šiuo metu bandomas su sveikais savanoriais, siekiant įvertinti saugumą, o ateityje - gydyti priklausomybę nuo opioidų. Dauguma susintetintų 18-MC analogų slopino niktoninį acetilcholino receptorių α3β4 (esantį daugiausia medialiniame-medaliniame kelyje), veikiantį kaip antroji atlygio sistema - atskirai nuo mezolimbinės. Daroma prielaida, kad jos yra abipusiai susijusios ir gali slopinti viena kitos veiklą. Glickas ir kt. iškėlė prielaidą, kad 18-MC, būdamas medullary-cerebellar pathway, gali silpninti mezolimbinį aktyvumą, taip mažindamas narkotikų vartojimo sukeliamą euforiją.
Molekulinės perversijos
Šiuo metu nėra aiškaus supratimo, ar ibogainas turi "mėgstamiausią receptorių", nes jis jungiasi su daugeliu skirtingo giminingumoreceptorių. Ibogainas, noribogainas ir 18-MC jungiasi prie μ-opioidinių receptorių (MOR) mikromoliniu intervalu. Vienas pats ibogainas nepasižymi klasikiniu MOR medijuojamu analgezijos poveikiu, tačiau jį sustiprina esant morfinui. Noribogainas labiau jungiasi prie κ receptorių nei prie MOR.
Ibogainas slopina žiurkių surišimą su radioligandais žymėtu disocilpinu (MK-801 ), kuris yra nekonkurencinis NMDA antagonistas. NMDA antagonistai blokuoja tokių narkotikų kaip morfijus ir kokainas "atlygio" (kai aplinkos dirgikliai sukelia norą vartoti) ir pastiprinimo (kai tam tikri dirgikliai sustiprina šį norą) poveikį. Galima daryti prielaidą, kad NMDA receptorių slopinimas vaidina svarbų vaidmenį gydant priklausomybę.
Nekonkurenciniai antagonistai - tai molekulės, kurios negrįžtamai prisijungia prie receptoriaus su bet kokiu agonisto (medžiagos, kuri, prisijungusi prie receptoriaus, sukelia fiziologinį atsaką) kiekiu.
Ibogainas in vitro stabilizuoja dopamino (DAT) ir serotonino (SERT) pernešėjų vidinę atvirą konformaciją, veikdamas priešingai nei amfetaminai. Pastarieji, jungdamiesi su DAT, sukelia dopamino tekėjimą iš ląstelės į sinapsinį plyšį, o ibogainas, priešingai, mažina dopamino išsiskyrimą.
Serotonino reabsorbcijos blokavimas lemia didesnį jo kiekį sinapsiniame plyšyje; su tuo gali būti susijęs antidepresinis poveikis, taip pat daugelio stimuliatorių poveikis. Įrodyta, kad žiurkėms ibogainas blokuoja kokaino, morfino ir nikotino sukeliamą ekstraląstelinio dopamino koncentracijos padidėjimą, o tai gali būti mechanizmas, slopinantis vartojimą.
Ibogainas ir jo analogai taip pat pasižymi neįprasta savybe veikti kaip DAT "farmakošaperonai": pridėtas prie mutavusių transporterių, ibogainas nesubrendusius baltymus paverčia subrendusiais, o mutavusius - vėl veikiančiais. Prancūzų chemikas Robertas Gutarelis iškėlė hipotezę, kad ibogainas sukelia būseną, funkciškai panašią į REM miego fazę. Šios fazės metu vyksta išmoktos informacijos sutvirtinimas: viskas, kas vyko per dieną, smegenyse iš naujo sudėliojama ir atsiranda naujų asociacijų. Gutarelis iškėlė prielaidą, kad tai atitinka padidėjusio plastiškumo laikotarpį, kurio metu gali susilpnėti patologiniai ryšiai tarp pagrindinių dirgiklių, susijusių, be kita ko, su vartojimu.
Hovardas Lotsofas apie tabernetinį katalogą
Tačiau kokia ibogaino farmakologinių savybių paslaptis?
Davido Olsono laboratorijosmokslininkai norėjo suprasti, kokio farmakoforo reikia, kad pasireikštų psichoplastinės savybės (12 pav.). Tarpinis analogas, kuriame trūko izochinuklidino, buvo pavadintas ibogainalogu (toliau - IBG). Jis veikė panašiai kaip ibogainas, tačiau turėjo supaprastintą cheminę struktūrą. Pasirinkta molekulė taip pat pasižymėjo mažesniu lipofiliškumu, o tai reiškia (ir buvo įrodyta in vitro tyrimais) mažesnį kardiotoksiškumą. Paskutinis variantas buvo molekulė, pavadinta tabernantalogu (TBG). Ji buvo susintetinta pagal 6-MeO-DMT, stipraus haliucinogeno dimetiltriptamino analogą, molekulę, tariamai neturinčią haliucinogeninio poveikio (bandymų su gyvūnais duomenimis, žiurkėms ji nesukėlė galvos trūkčiojimo).
Atsakas į galvos trūkčiojimą (angl. Head twitch response, HTR) - tai haliucinogenų veikimo elgesio modelis, pasireiškiantis greitais pelių ir žiurkių galvos judesiais į šonus, suaktyvinus serotonino 5-HT2A receptorių. Tačiau kai kurie junginiai (pvz., lizuridas) nesukelia HTR, nors greičiausiai jungiasi prie tų pačių receptorių.
Serotonino reabsorbcijos blokavimas lemia didesnį jo kiekį sinapsiniame plyšyje; su tuo gali būti susijęs antidepresinis poveikis, taip pat daugelio stimuliatorių poveikis. Įrodyta, kad žiurkėms ibogainas blokuoja kokaino, morfino ir nikotino sukeliamą ekstraląstelinio dopamino koncentracijos padidėjimą, o tai gali būti mechanizmas, slopinantis vartojimą.
Ibogainas ir jo analogai taip pat pasižymi neįprasta savybe veikti kaip DAT "farmakošaperonai": pridėtas prie mutavusių transporterių, ibogainas nesubrendusius baltymus paverčia subrendusiais, o mutavusius - vėl veikiančiais. Prancūzų chemikas Robertas Gutarelis iškėlė hipotezę, kad ibogainas sukelia būseną, funkciškai panašią į REM miego fazę. Šios fazės metu vyksta išmoktos informacijos sutvirtinimas: viskas, kas vyko per dieną, smegenyse iš naujo sudėliojama ir atsiranda naujų asociacijų. Gutarelis iškėlė prielaidą, kad tai atitinka padidėjusio plastiškumo laikotarpį, kurio metu gali susilpnėti patologiniai ryšiai tarp pagrindinių dirgiklių, susijusių, be kita ko, su vartojimu.
Hovardas Lotsofas apie tabernetinį katalogą
Tačiau kokia ibogaino farmakologinių savybių paslaptis?
Davido Olsono laboratorijosmokslininkai norėjo suprasti, kokio farmakoforo reikia, kad pasireikštų psichoplastinės savybės (12 pav.). Tarpinis analogas, kuriame trūko izochinuklidino, buvo pavadintas ibogainalogu (toliau - IBG). Jis veikė panašiai kaip ibogainas, tačiau turėjo supaprastintą cheminę struktūrą. Pasirinkta molekulė taip pat pasižymėjo mažesniu lipofiliškumu, o tai reiškia (ir buvo įrodyta in vitro tyrimais) mažesnį kardiotoksiškumą. Paskutinis variantas buvo molekulė, pavadinta tabernantalogu (TBG). Ji buvo susintetinta pagal 6-MeO-DMT, stipraus haliucinogeno dimetiltriptamino analogą, molekulę, tariamai neturinčią haliucinogeninio poveikio (bandymų su gyvūnais duomenimis, žiurkėms ji nesukėlė galvos trūkčiojimo).
Atsakas į galvos trūkčiojimą (angl. Head twitch response, HTR) - tai haliucinogenų veikimo elgesio modelis, pasireiškiantis greitais pelių ir žiurkių galvos judesiais į šonus, suaktyvinus serotonino 5-HT2A receptorių. Tačiau kai kurie junginiai (pvz., lizuridas) nesukelia HTR, nors greičiausiai jungiasi prie tų pačių receptorių.
Viltis ateičiai
Deividas Olsonas, vienas iš čia aptariamo straipsnio bendraautorių, taip pat yra vienas iš bendrovės " Delix Therapeutics", kurios įkvepiantis šūkis - " Rewiring the brain to heal the mind" (liet. " Iš naujo įjungti smegenis, kad išgydytume protą"), įkūrėjų. Jie nori sukurti pasaulinio lygio įmonę, pagrįstą psichoplastogenų terapiniu potencialu. O savo misiją jie supranta kaip saugių, greitai veikiančių ir ilgai veikiančių vaistų prieinamumo pacientams didinimą. Galbūt jiems pavyks, nes jie turi daug investuotojų, norinčių skirti pinigų perspektyviems ir proveržiamiems moksliniams tyrimams.
Naujausi "Delix Therapeutics" darbai sutelkti į biojutiklio, skirto haliucinaciniam junginių poveikiui nustatyti, kūrimą. PsychLight, biojutiklis, pagrįstas chimeriniu serotonino receptoriumi, leidžia registruoti konformacijos pokyčius, kai prie jo prisijungia serotoninerginiai haliucinogenai. Ši technologija leis kurti terapinius preparatus, nukreiptus į 5-HT2A receptorius, bet nesukeliančius haliucinacijų.
Ir šiame skyriuje aptariamas darbas buvo paskelbtas 2020 m. remiant JAV Nacionaliniam sveikatos institutui (NIH) ir JAV Nacionaliniam piktnaudžiavimo narkotikais institutui (NIDA), taip pat daugeliui kitų fondų. O 2021 m. gruodį "Delix Therapeutics" paskelbė apie partnerystę su šiais institutais siekiant išbandyti vieną iš pagrindinių pasiekimų - nehalucinogeninį ir netoksišką ibogaino analogą tabernantalolį.
Ikiklinikiniuose tyrimuose, skirtuose galimam vaistui tirti, reikia nustatyti, kiek jis saugus, kiek kancerogeniškas, kaip veikia vaisingumą ir daugybę kitų su sveikata susijusių veiksnių. Šis darbas neatrodo kaip visavertis ikiklinikinis tyrimas (kuris gali būti visai netoli, atsižvelgiant į partnerystę su nacionaliniais institutais), tačiau iš jo pasiskolinta kai kurių elementų.
Receptorių mechanizmas
Kaip matėme anksčiau, ibogainas ir noribogainas jungiasi prie daugelio skirtingų receptorių. Mes tyrėme jų analogų IBG ir TBG prisijungimą tik prie serotonino ir opioidų receptorių, ir nors pastarųjų beveik neveikė, šios molekulės puikiai veikė žmogaus ir pelių serotonino 5-HT2A receptorius. 5-HT2B receptorių atžvilgiu TBG ir IBG elgėsi kaip antagonistai, o tai sumažina širdies nepakankamumo tikimybę.
Nepaisant daug žadančių rezultatų, lieka dar vienas svarbus klausimas: ar TBG nesukelia priklausomybės? Nors žinoma, kad psichodelinės medžiagos (iš pažiūros) nesukelia priklausomybės, autoriai atliko sąlygiškai refleksyvios vietos pasirinkimo testą. Šiuo testu galima parodyti, ar gyvūnas praleidžia daugiau ar mažiau laiko narvo skyriuje, kuriame buvo atlikta eksperimentinė manipuliacija (šiuo atveju - TBG suleidimas), palyginti su kitu skyriumi. Kitaip tariant, kaip malonu ar nemalonu tai buvo ir ar tai sukėlė priklausomybę. Paaiškėjo, kad mažomis dozėmis TBG nesukėlė gyvūnams pirmenybės, o didelėmis dozėmis net paskatino vengti to skyriaus. Šiuo atveju tai padėjo atsakyti į klausimą: ar tabernantalinas sukelia priklausomybę?
Atsakymas: nėra.
Deividas Olsonas, vienas iš čia aptariamo straipsnio bendraautorių, taip pat yra vienas iš bendrovės " Delix Therapeutics", kurios įkvepiantis šūkis - " Rewiring the brain to heal the mind" (liet. " Iš naujo įjungti smegenis, kad išgydytume protą"), įkūrėjų. Jie nori sukurti pasaulinio lygio įmonę, pagrįstą psichoplastogenų terapiniu potencialu. O savo misiją jie supranta kaip saugių, greitai veikiančių ir ilgai veikiančių vaistų prieinamumo pacientams didinimą. Galbūt jiems pavyks, nes jie turi daug investuotojų, norinčių skirti pinigų perspektyviems ir proveržiamiems moksliniams tyrimams.
Naujausi "Delix Therapeutics" darbai sutelkti į biojutiklio, skirto haliucinaciniam junginių poveikiui nustatyti, kūrimą. PsychLight, biojutiklis, pagrįstas chimeriniu serotonino receptoriumi, leidžia registruoti konformacijos pokyčius, kai prie jo prisijungia serotoninerginiai haliucinogenai. Ši technologija leis kurti terapinius preparatus, nukreiptus į 5-HT2A receptorius, bet nesukeliančius haliucinacijų.
Ir šiame skyriuje aptariamas darbas buvo paskelbtas 2020 m. remiant JAV Nacionaliniam sveikatos institutui (NIH) ir JAV Nacionaliniam piktnaudžiavimo narkotikais institutui (NIDA), taip pat daugeliui kitų fondų. O 2021 m. gruodį "Delix Therapeutics" paskelbė apie partnerystę su šiais institutais siekiant išbandyti vieną iš pagrindinių pasiekimų - nehalucinogeninį ir netoksišką ibogaino analogą tabernantalolį.
Ikiklinikiniuose tyrimuose, skirtuose galimam vaistui tirti, reikia nustatyti, kiek jis saugus, kiek kancerogeniškas, kaip veikia vaisingumą ir daugybę kitų su sveikata susijusių veiksnių. Šis darbas neatrodo kaip visavertis ikiklinikinis tyrimas (kuris gali būti visai netoli, atsižvelgiant į partnerystę su nacionaliniais institutais), tačiau iš jo pasiskolinta kai kurių elementų.
Receptorių mechanizmas
Kaip matėme anksčiau, ibogainas ir noribogainas jungiasi prie daugelio skirtingų receptorių. Mes tyrėme jų analogų IBG ir TBG prisijungimą tik prie serotonino ir opioidų receptorių, ir nors pastarųjų beveik neveikė, šios molekulės puikiai veikė žmogaus ir pelių serotonino 5-HT2A receptorius. 5-HT2B receptorių atžvilgiu TBG ir IBG elgėsi kaip antagonistai, o tai sumažina širdies nepakankamumo tikimybę.
Nepaisant daug žadančių rezultatų, lieka dar vienas svarbus klausimas: ar TBG nesukelia priklausomybės? Nors žinoma, kad psichodelinės medžiagos (iš pažiūros) nesukelia priklausomybės, autoriai atliko sąlygiškai refleksyvios vietos pasirinkimo testą. Šiuo testu galima parodyti, ar gyvūnas praleidžia daugiau ar mažiau laiko narvo skyriuje, kuriame buvo atlikta eksperimentinė manipuliacija (šiuo atveju - TBG suleidimas), palyginti su kitu skyriumi. Kitaip tariant, kaip malonu ar nemalonu tai buvo ir ar tai sukėlė priklausomybę. Paaiškėjo, kad mažomis dozėmis TBG nesukėlė gyvūnams pirmenybės, o didelėmis dozėmis net paskatino vengti to skyriaus. Šiuo atveju tai padėjo atsakyti į klausimą: ar tabernantalinas sukelia priklausomybę?
Atsakymas: nėra.
Neuronų plastiškumo vertinimas
Kaip aptarta pirmiau, vienas iš neuroplastiškumo požymių yra dendritinių šakų struktūros pokytis. Į žiurkių embrionų žievės neuronus įšvirkštus TBG padidėjo dendritinių šakų sudėtingumas (14 pav.), tačiau šį poveikį blokavo serotonino receptorių agonistas ketansirinas, o tai rodo, kad šiame procese dalyvauja 5-HT2A receptoriai. Be šakojimosi sudėtingumo, žievės kultūrose stebėjome dendritinių spyglių tankį - jis padidėjo tiek pat, kiek ir gydant neuronus ibogainu. Tokie pokyčiai potencialiai galėtų būti naudingi gydant psichiatrines ligas, nes skatina plastiškumą, kuris gali naujai sujungti tas neuronų grandines, kurios sukelia ligą.
Kaip aptarta pirmiau, vienas iš neuroplastiškumo požymių yra dendritinių šakų struktūros pokytis. Į žiurkių embrionų žievės neuronus įšvirkštus TBG padidėjo dendritinių šakų sudėtingumas (14 pav.), tačiau šį poveikį blokavo serotonino receptorių agonistas ketansirinas, o tai rodo, kad šiame procese dalyvauja 5-HT2A receptoriai. Be šakojimosi sudėtingumo, žievės kultūrose stebėjome dendritinių spyglių tankį - jis padidėjo tiek pat, kiek ir gydant neuronus ibogainu. Tokie pokyčiai potencialiai galėtų būti naudingi gydant psichiatrines ligas, nes skatina plastiškumą, kuris gali naujai sujungti tas neuronų grandines, kurios sukelia ligą.
Kaip skaitytojai gali prisiminti, psichoplastogenų ypatybė yra ta, kad įvykę pokyčiai išlieka, o ne yra laikinas poveikis. Tai patvirtino transkranijinis dviejų fotonų vaizdinimas, kuris parodė, kad susiformavę spikuliai neišnyko mažiausiai 24 valandas po IBG ir DOI vartojimo (15 pav.).
Porsolt priverstinio plaukimo testas
Manoma, kad padidėjęs struktūrinis plastiškumas priekinėse smegenų srityse (pvz., prefrontalinėje žievėje) tarpininkauja ilgalaikiam (>24 val.) į antidepresantą panašiam ketamino poveikiui graužikams, o ketaminas yra psichoplastikogenas. Iš ankstesnių bandymų matome, kad TBG taip pat daro įtaką plastiškumo pokyčiams, tačiau ar tai pasireiškia elgesio lygmeniu? Ar gali būti, kad TBG taip pat turi antidepresinį poveikį?
Pelės depresyvumas vertinamas pagal tai, kiek laiko jos bando išlipti iš cilindro, pripildyto vandens. TBG poveikis elgesiui buvo įvertintas priverstinai panardinant po savaitės streso, per kurią pelės negalėjo nuspėti, su kokiu stresoriumi susidurs šiandien (16 pav.).
Manoma, kad padidėjęs struktūrinis plastiškumas priekinėse smegenų srityse (pvz., prefrontalinėje žievėje) tarpininkauja ilgalaikiam (>24 val.) į antidepresantą panašiam ketamino poveikiui graužikams, o ketaminas yra psichoplastikogenas. Iš ankstesnių bandymų matome, kad TBG taip pat daro įtaką plastiškumo pokyčiams, tačiau ar tai pasireiškia elgesio lygmeniu? Ar gali būti, kad TBG taip pat turi antidepresinį poveikį?
Pelės depresyvumas vertinamas pagal tai, kiek laiko jos bando išlipti iš cilindro, pripildyto vandens. TBG poveikis elgesiui buvo įvertintas priverstinai panardinant po savaitės streso, per kurią pelės negalėjo nuspėti, su kokiu stresoriumi susidurs šiandien (16 pav.).
Dėl šio poveikio (gana nehumaniško) laikas, kurį pelės buvo nejudrios po to, kai nustojo bandyti išlipti, gerokai pailgėjo. O po TBG dozės jis vėl sutrumpėjo, t. y. pelės dėjo daugiau pastangų, kad išsilaikytų ant vandens! Galbūt tai taip pat byloja apie TBG antidepresinį potencialą.
TBG poveikis alkoholio ir heroino vartojimui
Eksperimentas, imituojantis žmonių apsvaigimą, buvo atliktas naudojant "dviejų butelių testą": kai pelėms suteikiama galimybė naudotis gertuvėmis su alkoholiu arba vandeniu (17 pav.). Pelėms 7 savaites buvo taikomi pakartotiniai gėrimo ir abstinencijos ciklai, dėl kurių buvo suvartojama daug etanolio, o jo kiekis kraujyje prilygo reguliariai alkoholį vartojančių žmonių kiekiui.
TBG poveikis alkoholio ir heroino vartojimui
Eksperimentas, imituojantis žmonių apsvaigimą, buvo atliktas naudojant "dviejų butelių testą": kai pelėms suteikiama galimybė naudotis gertuvėmis su alkoholiu arba vandeniu (17 pav.). Pelėms 7 savaites buvo taikomi pakartotiniai gėrimo ir abstinencijos ciklai, dėl kurių buvo suvartojama daug etanolio, o jo kiekis kraujyje prilygo reguliariai alkoholį vartojančių žmonių kiekiui.
Ar sumažės suvartojamo alkoholio kiekis, jei prieš tai pelėms suleisime TBG injekcijų? Taip, pastebėsime! Įšvirkštus TBG likus trims valandoms iki priėjimo prie girtuoklių, per pirmąsias keturias valandas alkoholio suvartojimas sumažėjo, tačiau tai neturėjo įtakos suvartojamo vandens kiekiui. Vėlgi kyla klausimas, o kas, jei TBG iš esmės sumažina kitos medžiagos vartojimą?
Pasirodo, kad ne - nepasikeitė nei sacharozės, nei vandens preferencijos, o tai rodo selektyvų alkoholio vartojimo mažinimą.
Visą gyvenimą Lotsofas siekė, kad ibogainoterapija būtų pripažinta kaip priklausomybės nuo psichoaktyviųjų medžiagų ir, žinoma, heroino gydymo būdas. Dėl jo atkaklumo ir akademinės bendruomenės noro padėti priklausomybę turintiems žmonėms eksperimentai tęsiami: žiurkės buvo mokomos sieti šviesą ir garsą su heroino doze (18 pav.), kad pamatytų: Ar TBG padės ir šį kartą?
Pasirodo, kad ne - nepasikeitė nei sacharozės, nei vandens preferencijos, o tai rodo selektyvų alkoholio vartojimo mažinimą.
Visą gyvenimą Lotsofas siekė, kad ibogainoterapija būtų pripažinta kaip priklausomybės nuo psichoaktyviųjų medžiagų ir, žinoma, heroino gydymo būdas. Dėl jo atkaklumo ir akademinės bendruomenės noro padėti priklausomybę turintiems žmonėms eksperimentai tęsiami: žiurkės buvo mokomos sieti šviesą ir garsą su heroino doze (18 pav.), kad pamatytų: Ar TBG padės ir šį kartą?
Visomis trimis sąlygomis TBG vartojimas, palyginti su kontroliniais vaistais, smarkiai sumažino heroino paieškos elgesį. Tačiau panašaus eksperimento metu TBG skyrimas taip pat stipriai sumažino sacharozės savarankišką vartojimą, o tai rodo, kad operantinis atsakas į TBG dozę gali būti neselektyviai susilpnintas.
Taip pat buvo įrodyta, kad atsakas į sąlyginį dirgiklį, pateikus jį po išnykimo, buvo mažesnis tose grupėse, kurios prieš tai gavo TBG. Tačiau TBG neturėjo jokio poveikio sacharozės paieškos elgesiui. Taigi vienkartinis TBG vartojimas sukėlė iki 12-14 dienų trunkantį poveikį nuo priklausomybės.
Taip pat buvo įrodyta, kad atsakas į sąlyginį dirgiklį, pateikus jį po išnykimo, buvo mažesnis tose grupėse, kurios prieš tai gavo TBG. Tačiau TBG neturėjo jokio poveikio sacharozės paieškos elgesiui. Taigi vienkartinis TBG vartojimas sukėlė iki 12-14 dienų trunkantį poveikį nuo priklausomybės.
Išvada
Klinikinės praktikos, žmonių ir gyvūnų tyrimų atvejai rodo psichoplastinių junginių potencialą tiek gydant probleminį psichoaktyviųjų medžiagų vartojimą, tiek psichiatrines ligas. Pagrindinis jų privalumas - per vieną dieną ir po vienkartinio pavartojimo užtikrinamas ilgalaikis terapinis poveikis dėl neuroplastiškumo, palyginti su ilgalaikiu farmakoterapijos ir psichoterapijos poveikiu.
Supaprastinus ibogaino struktūrą, kad būtų gautas TBG, šis junginys tapo ne tik saugesnis, bet ir sintezuojamas vienu etapu, priešingai nei 18-MC, kurio sintezei reikia 13 etapų. Be to, nežinoma, ar 18-MC turi psichoplastinį poveikį, palyginti su įrodytu TBG poveikiu neuroplastikai.
Stebuklingą istoriją, prasidėjusią nuo afrikietiško augalo Tabernanthe iboga vartojimo Bwiti religiniame judėjime, jo pardavimo Prancūzijoje kaip vaisto nuo įvairių negalavimų, patentų gavimo, uždraudimo ir ilgus metus trukusių ibogaino tyrimų pradžios, sekėme per neįtikėtiną aistringų Lotsof ir kitų mokslininkų atkaklumą ir pasiekėme tašką, kai šie tyrimai pasiekė naują lygį - mokslininkus domina nebe tik fenomenologinė patirtis, bet ir tai, kaip šią patirtį galima išardyti ir patikrinti, ar ji veiks.
Stebuklingą istoriją, prasidėjusią nuo afrikietiško augalo Tabernanthe iboga vartojimo Bwiti religiniame judėjime, jo pardavimo Prancūzijoje kaip vaisto nuo įvairių negalavimų, patentų gavimo, uždraudimo ir ilgus metus trukusių ibogaino tyrimų pradžios, sekėme per neįtikėtiną aistringų Lotsof ir kitų mokslininkų atkaklumą ir pasiekėme tašką, kai šie tyrimai pasiekė naują lygį - mokslininkus domina nebe tik fenomenologinė patirtis, bet ir tai, kaip šią patirtį galima išardyti ir patikrinti, ar ji veiks.
Ir grįžtant prie straipsnio pradžioje iškeltų klausimų - į juos galima preliminariai atsakyti teigiamai: taip, psichodelikų struktūrą galima pakeisti taip, kad būtų išsaugotas jų terapinis poveikis, bet pašalintas haliucinacinis; taip, taip, taip, taip pat įmanoma, kad psichodelikų terapinį poveikį lemia jų poveikis neuroplastiškumui, o ne gili mistinė patirtis.
Darbas, susijęs su farmakoforo identifikavimu mistinės patirties junginiuose, neabejotinai papildo, o gal net ir apverčia mūsų supratimą apie jų poveikį smegenų funkcijoms. Neabejotina, kad po to atsiras ir kitų junginių, galinčių padėti gydyti įvairius psichikos sutrikimus, ir jie bus veiksmingesni už šiuo metu taikomus gydymo būdus.
Darbas, susijęs su farmakoforo identifikavimu mistinės patirties junginiuose, neabejotinai papildo, o gal net ir apverčia mūsų supratimą apie jų poveikį smegenų funkcijoms. Neabejotina, kad po to atsiras ir kitų junginių, galinčių padėti gydyti įvairius psichikos sutrikimus, ir jie bus veiksmingesni už šiuo metu taikomus gydymo būdus.
Last edited:
