Ne toks išmanus? "Išmanieji" vaistai didina pažintinių pastangų lygį, bet mažina jų kokybę
Anotacija
Dar nenustatytas farmacinių kognityvinių gebėjimų stiprinimo priemonių veiksmingumas atliekant kasdienes sudėtingas užduotis. Naudodami kuprinės optimizavimo uždavinį kaip stilizuotą kasdienėje veikloje pasitaikančių užduočių sudėtingumo atvaizdą, nustatėme, kad dėl metilfenidato, dekstroamfetamino ir modafinilo gerokai sumažėja užduoties metu pasiekta kuprinės vertė, palyginti su placebu, net jei tikimybė rasti optimalų sprendimą (~50 %) labai nesumažėja. Pastangos (sprendimo priėmimo laikas ir žingsnių, reikalingų sprendiniui rasti, skaičius) gerokai padidėja, tačiau produktyvumas (pastangų kokybė) gerokai sumažėja. Tuo pat metu produktyvumo skirtumai tarp dalyvių sumažėja, netgi atvirkščiai, tiek, kad aukštesnių nei vidutinių rezultatų pasiekę dalyviai tampa žemesni už vidutinius, ir atvirkščiai. Pastarąjį faktą galima paaiškinti padidėjusiu sprendimo strategijų atsitiktinumu. Mūsų išvados rodo, kad "protingi narkotikai" didina motyvaciją, tačiau pastangų kokybės, itin svarbios sprendžiant sudėtingus uždavinius, sumažėjimas anuliuoja šį poveikį.ĮVADAS
Stimuliuojantys receptiniai vaistai vis dažniau vartojami darbuotojų ir studentų kaip "išmanieji narkotikai", siekiant padidinti darbo ar mokslo produktyvumą (1-4). Tačiau net jei ir vyrauja subjektyvus įsitikinimas, kad šie vaistai yra veiksmingi kaip kognityvinių gebėjimų stiprinimo priemonės sveikiems asmenims, įrodymai, patvirtinantys šią prielaidą, geriausiu atveju yra dviprasmiški(5). Nors buvo įrodyta, kad pagerėjo kognityviniai gebėjimai, pavyzdžiui, darbinė atmintis, atrodo, kad šis poveikis labiau pastebimas klinikinėse imtyse nei bendroje populiacijoje(6-9), o tai galima paaiškinti "lubų" poveikiu. Labiausiai glumina tai, kad net ir klinikinėse populiacijose kognityvinių gebėjimų trūkumų mažinimas turi tik nedidelę naudą funkcionavimui, pavyzdžiui, mokykloje ar darbo vietoje(4), o tai gali būti susiję su klinikinių tyrimų duomenimis, kad poveikis vykdomosioms funkcijoms yra mažesnis ir (arba) priklauso nuo dozės(10, 11). Taigi reikšmingas tokių vaistų poveikis realioms funkcijoms dar nėra įtikinamai nustatytas.Dažnai nepakankamai įvertinama, kokios sudėtingos yra užduotys, su kuriomis žmonės susiduria šiuolaikiniame gyvenime. Abstrakčiu lygmeniu daugelis kasdienių užduočių(1A pav.) priklauso matematinių uždavinių klasei, kuri laikoma "sunkia", o tokio sudėtingumo lygio kognityvinės užduotys, naudotos ankstesniuose stimuliatorių tyrimuose, neatspindi [techniškai šios užduotys priklauso sudėtingumo klasei NP (nedeterministinis polinomas) hard] (12). Paprastai tai yra kombinacinės užduotys, kurioms reikia sisteminių metodų ("algoritmų") optimaliems rezultatams pasiekti. Blogiausiu atveju reikalingų skaičiavimų skaičius didėja kartu su problemos atvejo dydžiu (gaminio taisymo būdų skaičius, galimų įsigyti prekių skaičius, pristatymo reiso sustojimų skaičius ir t. t.) taip, kad jis greitai perauga pažintinius gebėjimus. Sprendimų aproksimavimas nėra panacėja, nes tai gali būti taip pat sunku, kaip ir rasti patį sprendimą(13).
1 pav. Užduoties aktualumas, eksperimento planas ir bendri dalyvių rezultatai.
(A) Skaičiavimo požiūriu sudėtingi uždaviniai yra visur paplitę kasdieniame gyvenime.(B) Užduoties sąsaja su pavyzdiniu pavyzdžiu (pilkos spalvos versija; originalas spalvotas). Pasirinkus elementus, jie tampa paryškinti.(C) Eksperimento tvarkaraštis ir lotyniškojo kvadrato atsitiktinių skaičių nustatymas per keturias eksperimentines sesijas.(D) Pateiktų teisingų sprendimų dalis, suskirstyta pagal užduoties sudėtingumą (Sahni-k indeksas, nuo mažo 0 iki didelio 4); apskritimas: proporcijos įvertis; stulpeliai, ±2 SE.
Pateikiame eksperimento, kurio tikslas buvo nustatyti, ar ir kaip veikia trys populiarūs išmanieji vaistai, rezultatus, naudodami užduotį, kuri atspindi realių kasdienių užduočių sudėtingumą: 0-1 kuprinės optimizavimo uždavinį (toliau - kuprinės užduotis). Dalyvių buvo prašoma iš N skirtingo svorio ir vertės daiktų rinkinio pasirinkti tokį poaibį, kuris tilptų į nurodytos talpos kuprinę (svorio apribojimas), kartu maksimizuojant bendrą kuprinės vertę. Kuprinės užduoties atvejus pateikėme naudodami naudotojo sąsają, kurioje mažiau apmokestinama darbinė atmintis ir aritmetika, palyginti su grynai skaitinėmis sąsajomis arba sąsajomis, kuriose nesekamos dabartinių pasirinkimų vertės ir svoriai(1B pav.). Be placebo (PLC), buvo skiriami trys vaistai: metilfenidatas (MPH), modafinilas (MOD) ir dekstromamfetaminas (DEX).
Apsiginklavę numanomu šių vaistų veikimu, tikėjomės išsiaiškinti, kodėl atsirado mūsų rezultatai. Vaistai MPH ir DEX visų pirma yra netiesioginiai katecholaminerginiai agonistai: Jie stiprina dopaminerginį aktyvumą žievės ir po žieve esančiose srityse, kartu skatindami noradrenalino aktyvumą(14). MPH yra dopamino transporterio inhibitorius; jis taip pat silpnai slopina noradrenalino transporterį. DEX turi tokį patį mechanizmą, kartu padidindamas dopamino išsiskyrimą į sinapsę dėl sąveikos su vezikuliniu monoamino transporteriu(15). MOD poveikį žievės ir po žieve esantiems katecholaminams atskleisti kur kas sunkiau: Jis slopina dopamino pernašą(16, 17), taip pat veikia noradrenalino pernašą(18), tačiau taip pat didina glutamato kiekį talame ir hipokampe bei mažina γ-aminosviesto rūgšties kiekį žievėje ir pagumburyje(19, 20). Tikėjomės, kad dėl padidėjusio dopamino kiekio narkotikų sukelti vaistai padidins motyvaciją ir kartu su kartu padidėjusiu noradrenalino kiekiu sukels didesnes pastangas atliekant užduotį, o tai savo ruožtu lems geresnius rezultatus.
Keturiasdešimt 18-35 metų amžiaus dalyvių dalyvavo atsitiktinių imčių dvigubai aklame, PLC kontroliuojamame vienkartiniame standartinių suaugusiesiems skirtų trijų vaistų (30 mg MPH, 15 mg DEX ir 200 mg MOD) ir PLC dozių, kurios buvo suleistos prieš prašant išspręsti aštuonis kuprinės užduoties atvejus, tyrime. Dozės yra didesnės už klinikinėje praktikoje vartojamas dozes ir atspindi tipines nemedicininėje aplinkoje vartojamas dozes, nes jos dažniausiai vartojamos retkarčiais, o ne nuolat. Melburno universiteto (HREC 1749142; užregistruotas kaip klinikinis tyrimas PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404) etikos leidimas. Dalyviai kiekvieną atvejį bandė atlikti du kartus. Buvo nustatytas 4 min. laiko limitas, kuris buvo privalomas tik ~1 % galiojančių atsakymų. Keturios eksperimentinės sesijos viena nuo kitos skyrėsi ne mažiau kaip 1 savaitę. Dalyviai buvo atsitiktinai priskirti sąlygoms naudojant lotynų kvadrato planą(1C pav.). Siekiant įvertinti mūsų rezultatų palyginamumą su ankstesnių eksperimentų rezultatais, dalyvių taip pat buvo paprašyta atlikti keturias užduotis iš CANTAB kognityvinės baterijos (paprastą ir penkių pasirinkimų reakcijos laiko užduotį, Kembridžo kojinių užduotį, erdvinės darbinės atminties užduotį ir stop signalo užduotį)(21).
Atsižvelgdami į gerai dokumentuotą nepastovų vaistų poveikio bazinėms pažinimo funkcijoms pobūdį(10, 11) ir nepakankamą supratimą, kaip bazinės pažinimo funkcijos lemia sudėtingų kombinacinių užduočių, tokių kaip kuprinės užduotis, sėkmę, susilaikome nuo hipotezių apie laukiamus rezultatus formulavimo. Vietoj to griežtai laikėmės griežto statistinių modelių atrankos protokolo, taikydami Akaikės ir Bajeso informacijos kriterijus, kad atrinktume geriausiai tinkančius modelius. Tada atlikome tik šių modelių statistinius testus (žr. Medžiaga ir metodai).
REZULTATAI
Našumas mažėja su konkretaus atvejo sudėtingumo rodikliais
Dalyviai teisingai išsprendė 50,3 % atvejų (SEM = 0,9 %). Atvejai skyrėsi pagal sudėtingumą. Pastarajam apibūdinti naudojome Sahni-k metriką, kuri ankstesniuose eksperimentuose sėkmingai prognozavo žmonių dalyvių našumą sprendžiant kuprinės užduotį (22-24). Pagal šią metriką pavyzdys yra "lengvas" (Sahni-k = 0), jei jį galima išspręsti taikant godumo algoritmą, t. y. užpildyti kuprinę daiktais mažėjančia tvarka pagal vertės ir svorio santykį, kol bus pasiekta talpos riba. Jei kuprinėje turi būti n daiktų, kad sprendimas būtų rastas pagal godumo algoritmą, tada Sahni-k = n. Taigi sunkumas didėja su Sahni-k. Mūsų eksperimente Sahni-k skyrėsi nuo 0 iki 4 atvejų (žr. medžiagą ir metodus). Patvirtindami ankstesnių eksperimentų rezultatus(22-24), pastebėjome, kad, didėjant Sahni-k, reikšmingai mažėja našumas (teisingų bandymų dalis) (nuolydis = -0,56, P < 0,0001; 1D pav. ir S1 lentelė).Naudojome dvi papildomas sunkumo metrikas: i) DP sudėtingumą - sunkumo metriką, išvestą iš dinaminio programavimo algoritmo, naudojamo kuprinės uždaviniams spręsti(25), ir ii) rekvizitus - skleidimų skaičių, taigi ir laiką, kurio prireikia MiniZinc, plačiai naudojamam bendrosios paskirties sunkiems skaičiavimo uždaviniams spręsti (26). Žmogaus rezultatai dažnai rodo menką paprastą koreliaciją su šiais sudėtingumo rodikliais (S1 ir S2 pav.), tačiau jie įtraukti į analizę, nes paaiškina dalį rezultatų dispersijos, kuri liko nepaaiškinta Sahni-k. Sudėtingumo rodikliai yra teigiamai, bet netobulai susiję (žr. Medžiaga ir metodai).
Narkotikai neturėjo įtakos galimybei rasti teisingą sprendimą
Pirmiausia ištyrėme narkotikų poveikį dalyvio gebėjimui išspręsti pavyzdį. Tuo tikslu įvertinome logistinį modelį, susijusį su rezultatais, susijusiais su egzemplioriaus sudėtingumu ir narkotikų būkle, atsižvelgdami į galimas sąveikas ir dalyviams būdingus atsitiktinius efektus. Visada svarstėme kelias skirtingas modelio specifikacijas ir pateikiame tą, kurios tinkamumas geriausiai atitinka modelį (išsamiau žr. medžiagą ir metodus). Geriausiai atitiko modelis, kuriame buvo sujungtos aktyvios vaisto sąlygos ir kuriame buvo atsižvelgta į atsitiktinį poveikį intercepcijos nariui individualiu lygmeniu, o kaip našumą aiškinantys kintamieji buvo įtraukti du sunkumo rodikliai: Sahni-k ir DP sudėtingumas. Reikšmingo vaisto poveikio našumui nebuvo nustatyta (nuolydis = -0,16, P = 0,11; žr. S1 lentelę).Narkotikai mažino pasiektą vertę
Toliau tyrėme narkotikų poveikį bandymu pasiektai vertei. Nustatėme, kad narkotikai turėjo neigiamą poveikį vertei (nuolydis = -0,003, P = 0,02; S2 lentelė), t. y. dalyviai buvo linkę pasiekti mažesnę vertę narkotikų vartojimo atvejais. Narkotikų sąlygomis pasiektų verčių pasiskirstymo grafikas, palyginti su pasiskirstymu pagal PLC, rodo, kad neigiamas poveikis apima visą pasiskirstymą: Tikimybė, kad sėkmė bus mažesnė už bet kurį nustatytą lygį, yra didesnė narkotikų sąlygomis nei PLC sąlygomis (taškiniai 95 % pasikliautinieji intervalai dažniausiai nesusikerta; 2A pav.).
2 pav. Našumas, pastangos ir greitis.
( A-C) Empirinė kumuliatyvioji pasiskirstymo funkcija pagal PLC (mėlyna) ir narkotikus (raudona) ir taškinės 95 % pasikliautinosios ribos (CB; pagal Greenwoodo formulę). (A) Pasiekta kuprinės vertė kaip didžiausios vertės dalis. PLC pirmąja eile stochastiškai dominuoja prieš narkotikus, o tai reiškia, kad tikimybė, jog dalyviai pasieks bet kokią vertę, yra tolygiai mažesnė esant narkotikams nei esant PLC. (B) Pastangos lygios laikui, sugaištam iki sprendinio pateikimo. Narkotikų pirmosios eilės stochastiškai dominuoja PLC, o tai reiškia, kad tikimybė, jog dalyviai sugaiš bet kokį laiką, yra tolygiai didesnė, kai taikomi narkotikai, nei kai taikomas PLC. (C) Pastangos lygios daiktų perkėlimo į/iš kuprinės iki sprendimo pateikimo skaičiui; narkotikai pirmosios eilės stochastiškai dominuoja prieš PLC, o tai reiškia, kad tikimybė atlikti bet kokį kiekį perkėlimų yra tolygiai didesnė taikant narkotikus nei taikant PLC.(D) Greičio tikimybinio tankio įverčiai pagal PLC (mėlyna spalva) ir narkotikus (raudona spalva), kur greitis lygus vieno ėjimo sekundžių skaičiui. Kadangi tankis, esant narkotikams, yra pasislinkęs į kairę nuo tankio, esančio esant PLC, greitis, esant narkotikams, paprastai yra didesnis nei esant PLC.
ATIDARYTI PERŽIŪROJE
Narkotikai padidino sugaištą laiką
Tuomet atkreipėme dėmesį į įdėtas pastangas. Šiuo tikslu nagrinėjome laiką, kurį dalyviai praleido prie atvejo prieš pateikdami savo pasiūlytą sprendimą. Narkotikų vartojimo sąlygomis dalyviai sugaišo gerokai daugiau laiko nagrinėdami pavyzdį [nuolydis(DEX) = 18,8; nuolydis(MPH) = 29,1; abu P < 0,0001; nuolydis(MOD) = 9,1, P = 0,10; S3 lentelė]. Patikrinus praleisto laiko pasiskirstymo funkciją matyti, kad narkotikų vartojimo sąlygomis pasiskirstymas gerokai ir reikšmingai pasislinko į kairę, palyginti su pasiskirstymu PLC sąlygomis (taškiniai 95 % pasikliautinieji intervalai nesusikerta, išskyrus uodegas; 2B pav.). Praleisto laiko padidėjimas MPH sąlygomis atitinka sunkumo (Sahni-k) padidėjimą daugiau kaip 4 punktais. Tai reiškia, kad dalyviai praleido beveik tiek pat laiko lengviausiems atvejams pagal MPH, kiek sunkiausiems atvejams pagal PLC, tačiau jų rezultatai atitinkamai nepagerėjo.Narkotikai padidino ėjimų skaičių
Kitas pastangų rodiklis yra elementų perkėlimų į siūlomą sprendimą ir iš jo skaičius, atliktas bandant išspręsti pavyzdį (nurodomas spustelėjus elemento piktogramą naudotojo sąsajoje; žr. 1B pav.). Narkotikai padidina elementų perkėlimų skaičių: DEX - 7,2 judesio(P < 0,0001); MPH - 6,1 judesio(P < 0,0001); MOD - 1,9 judesio (P > 0,1; S3 lentelė). Vartojant narkotikus judesių pasiskirstymas pasislenka į kairę (2C pav.), analogiškai pokyčiui, pastebėtam atsižvelgiant į praleistą laiką(2B pav.). DEX ir MPH poveikio judesiams dydis toks pat, kaip ir sunkumo (Sahni-k) padidėjimas daugiau nei 2 punktais. Kadangi ir sugaištas laikas, ir atlikti judesiai narkotikų vartojimo sąlygomis didėja, poveikis greičiui neaiškus. Iš 2D pav. matyti, kad vienam ėjimui atlikti skirto sekundžių skaičiaus pasiskirstymas pasislinko į kairę, tačiau regresinė analizė (S5 lentelė) reikšmingų sąsajų(P > 0,05) neparodo. Taigi, jei motyvaciją matuosime pagal sugaištą laiką arba perkeltų daiktų skaičių, narkotikai aiškiai padidino motyvaciją. Tačiau jei motyvaciją reikia vertinti pagal greitį, įrodymai nevienareikšmiai.Narkotikai reikšmingai mažina pastangų kokybę
Todėl ėmėmės tirti dalyvių atliekamų judesių kokybę. Produktyvumą apibrėžėme kaip vidutinį vertės prieaugį per vieną bandytų kuprinių ėjimą (kaip optimalios vertės dalį). 3A pav. pavaizduoti PLC ir trijų narkotikų produktyvumo smuklių grafikai atskirai. Produktyvumas yra vienodai mažesnis visuose narkotikuose (palyginti su PLC). Regresinė analizė patvirtino reikšmingą ir didelį produktyvumo sumažėjimą su narkotikais (visi P < 0,001; žr. S6 lentelę), o vidutinis produktyvumo sumažėjimas prilygsta užduoties sudėtingumo padidėjimui 1,5 (Sahni-k) balo.
3 pav. Pastangų kokybė.
(A) Našumo, matuojamo kaip vidutinis kuprinės vertės padidėjimas vienam daiktui perkeliant / iškeliant kuprinę, skripčių diagramos. Žvaigždutėmis pažymėtas vidurkių skirtumų reikšmingumas, remiantis apibendrintu tiesiniu modeliu, kuriame atsižvelgiama į klaidinančius veiksnius ir dalyviams būdingus atsitiktinius vidutinio produktyvumo ir narkotikų poveikio efektus (S6 lentelė); *P < 0,05 ir ***P < 0,001.(B ir C) Įvertinti konkrečių dalyvių (atsitiktiniai) produktyvumo nuokrypiai nuo vidutinio produktyvumo. Produktyvumas matuojamas kaip vidutinis kuprinės vertės padidėjimas per vieną elemento perkėlimą; atsitiktiniai poveikiai įvertinti taikant apibendrintą tiesinį modelį, kuriame atsižvelgta į suklaidinančius veiksnius ir dalyviams būdingus atsitiktinius poveikius vidutiniam produktyvumui ir narkotikų poveikiui (S6 lentelė). (B) MOD ir DEX. Raudona linija rodo OLS atitikimą, su reikšmingu teigiamu nuolydžiu(P < 0,001). (C) MPH prieš PLC. Raudona linija rodo OLS atitikimą, su reikšmingu neigiamu nuolydžiu(P < 0,001). Rodyklės rodo produktyvumo nuokrypių intervalą pagal PLC (horizontaliai) ir MPH (vertikaliai). Pagal MPH diapazonas yra mažesnis nei pagal PLC, o tai reiškia, kad grįžtama prie vidurkio.(D) Pirmojo pasirinkto pilno kuprinio kokybės sumažėjimas pagal narkotikus (dešinėje), palyginti su PLC (kairėje). Kokybė matuojama kaip pasirinktos kuprinės ir optimalios kuprinės elementų skaičiaus sutapimas. Vidutinės kokybės sumažėjimas yra reikšmingas **P < 0,01, remiantis apibendrintu tiesiniu modeliu, kuriame atsižvelgiama į atvejo sudėtingumo ir persidengimo su Greedy sprendinio elementais poveikį, taip pat į dalyviams būdingus atsitiktinius efektus vidutinei kokybei (S7 lentelė); persidengimas paprastai būna mažesnis taikant narkotikus nei taikant PLC, o tai reiškia prastesnę sprendinio paieškos kokybę.
Išplėsti daugiau
ATIDARYTI PERŽIŪROJE
Narkotikai lemia pastangų kokybės pasikeitimus
Vidutinis narkotikų poveikis produktyvumui slepia didelį nevienodumą tarp dalyvių. Tiriant individualaus produktyvumo nuokrypius nuo vidurkio, esant PLC, palyginti su narkotikų poveikiu, paaiškėjo reikšmingas sugriežtinimas: Įvertintų nuokrypių intervalas sumažėjo daugiau nei perpus. MPH atveju intervalas sumažėjo nuo [-0,038, 0,0046] iki [-0,02, 0,0092] (žr. 3B pav.). Vilkoksono pasirašytas ranginis testas patvirtino, kad individualūs produktyvumo nuokrypiai, taikant MPH, buvo stochastiškai mažesni nei taikant PLC(P < 0,0001). Šio rezultato negalima interpretuoti kaip regresijos į vidurkį(27), nes laikinas dalyvių priskyrimas MPH ir PLC buvo atsitiktinis. Analogiškas statistiškai reikšmingas stochastinis sumažėjimas išmatuotas MOD, palyginti su PLC(P = 0,02; S4 pav.), ir DEX, palyginti su PLC(P = 0,002; S5 pav.).Atsirado reikšminga neigiama koreliacija tarp produktyvumo pagal MPH ir pagal PLC [paprastųjų mažiausių kvadratų (OLS) nuolydis] atitikmuo = -0,13, P < 0,001, remiantis z-statistika, apskaičiuota pagal didžiausio tikėtinumo įverčio (MLE) įvertintų atsitiktinių efektų koreliacijos įverčius, kaip nurodyta S6 lentelėje, koreliacija lygi -0,43; 3B pav.) Taigi pastebėjome nerimą keliantį rezultatų pasikeitimą. Dalyviai, kurių rezultatai pagal PLC buvo aukštesni už vidurkį, pagal MPH buvo linkę nukristi žemiau vidurkio. Panašiai reikšmingi pasikeitimai atsirado esant MOD (koreliacija -0,55, P < 0,001; S4 pav. ir S6 lentelė) ir esant DEX (koreliacija -0,21, P = 0,01; S5 pav. ir S6 lentelė).
Skirtingose vaistų sąlygose išryškėjo stipri koreliacija tarp atskirų dalyvių individualaus produktyvumo nuokrypių nuo vidutinio poveikio (S6 lentelė). MOD ir DEX atveju koreliacija siekė net 0,70 (OLS tiesės nuolydis, artimas 45°, yra labai reikšmingas: P < 0,001; 3C pav.). Nors manoma, kad DEX ir MPH analogiškai veikia neurotransmisiją, nustatėme stiprią neigiamą koreliaciją tarp atskirų poveikių veikiant abiem vaistams [žr. S6 pav. (OLS nuolydis = -0,29; P < 0,0001)].
Pastangų kokybė mažėja, nes judesiai tampa labiau atsitiktiniai
Galiausiai ištyrėme bandymus smulkesniu detalumo lygmeniu. Ankstesniame darbe atskleista, kad bandymo išspręsti kuprinės užduoties pavyzdį rezultatai priklauso nuo pirmojo dalyvio sudaryto pilno kuprinės pavyzdžio kokybės (23). Čia kokybę apibrėžiame kaip pirmosios pilnos kuprinės ir optimalios kuprinės bendrų elementų skaičių. Pirmosios kuprinės kokybė narkotikų vartojimo sąlygomis buvo prastesnė, palyginti su PLC (nuolydis = -0,176, P = 0,003; S8 lentelė). Narkotikų sąlygomis vidutinis persidengimas gerokai mažesnis nei PLC sąlygomis(3D pav.).Pirmasis pilnas knapsackas labiau persidengia su optimaliuoju, jei yra daugiau bendrumo tarp gobšaus algoritmo sprendinio ir optimaliojo sprendinio, ir ši koreliacija didėja didėjant egzemplioriaus sudėtingumui (Sahni-k; S7 lentelė). Tai atitinka ankstesnes išvadas, kad pirmasis pilnas kupetas paprastai gaunamas taikant godumo algoritmą (23). Akivaizdu, kad vaistai yra linkę pirmąjį pilnąjį knapsacką padaryti labiau atsitiktinį. Tai kartu su išvada, kad didėja tyrinėjimas (ėjimų skaičius), rodo, jog dalyvių požiūris į sunkaus uždavinio, pavyzdžiui, kuprinės užduoties, sprendimą veikiant narkotikams tampa mažiau sistemingas; kitaip tariant, nors narkotikai didina atkaklumą, atrodo, kad jie mažina pastangų kokybę.
CANTAB užduočių rezultatai neprognozuoja narkotikų poveikio
Nustatėme reikšmingą koreliaciją tarp tik dviejų CANTAB užduočių rezultatų (darbinės atminties užduoties: P < 0,001; paprastosios reakcijos laiko užduoties: P < 0,01) ir kuprinės užduoties atlikimo (atlikimas buvo vertinamas pagal tai, ar pateiktas sprendimas buvo teisingas; žr. 2 pav. S7 ir S8). Tačiau reikšmingos sąveikos su narkotikais nebuvo, t. y. CANTAB užduočių rezultatai nenumatė narkotikų poveikio kuprinės užduotyje(P > 0,10; pavyzdžiai: S9-S12 pav.). Panašiai negalėjome numatyti atskirų vaistų poveikio kuprinės užduotyje pagal vaistų poveikį atskiriems CANTAB užduočių rezultatams(P > 0,10; pavyzdžiai: S13-S16 pav.).APTARIMAS
Nors gydymas vaistais nesukėlė reikšmingo vidutinės tikimybės rasti kuprinės uždavinio atvejų sprendimą sumažėjimo, dėl jų reikšmingai sumažėjo bendra pasiekta vertė. Nesvarbu, ar tai būtų apibrėžiama kaip sugaištas laikas, ar kaip judesių (daiktų perkėlimo į kuprinę ar iš jos išėmimo) skaičius, pastangos vidutiniškai gerokai padidėjo. Kadangi padidėjo abu pastangų aspektai, poveikis greičiui (sekundžių skaičiui vienam ėjimui) tapo dviprasmiškas.Tačiau svarbiausias mūsų išvadų aspektas yra susijęs su pastangų kokybės heterogeniškumu. Pastangų kokybė buvo apibrėžiama kaip vidutinis kuprinės vertės padidėjimas per ėjimą. Nustatėme, kad atskirų nukrypimų nuo vidutinės pastangų kokybės dydžiai pagal kiekvieną vaistą, palyginti su PLC, reikšmingai stochastiškai sumažėjo. Tai reiškia, kad pastangų kokybės heterogeniškumas pagal narkotikus stochastiškai dominavo prieš pastangų kokybės heterogeniškumą pagal PLC.
Be to, išryškėjo reikšminga neigiama koreliacija tarp individualių nuokrypių nuo vidutinės pastangų kokybės tarp kiekvieno vaisto ir PLC. Tai reiškia, kad jei individas pasižymėjo didesniu nei vidutinis kuprinės vertės padidėjimu per vieną ėjimą, kai buvo taikomas PLC, jis buvo linkęs būti žemesnis nei vidutinis, kai buvo taikomas MPH, DEX ir MOD. Ir atvirkščiai, jei individas pagal PLC veikė žemiau vidurkio, pagal MPH, DEX ir MOD jo pastangų kokybė buvo aukštesnė už vidutinę.
Nustatėme, kad šis pastangų kokybės pasikeitimas atsirado dėl to, kad dalyviai, veikiant narkotikams, tapo nepastovesni savo pasirinkimuose: Pirmasis jų svarstytas pilnas krepšys buvo labiau atsitiktinis nei esant PLC. Tai neproporcingai paveikė aukštesnius nei vidutinius rezultatus pasiekusius dalyvius; tų, kurių rezultatai buvo žemesni nei vidutiniai, veikiant PLC, pastangų kokybė padidėjo vien dėl to, kad jie dėjo daugiau pastangų (sugaišo daugiau laiko).
Mūsų užduotis buvo skaičiavimo požiūriu sudėtinga, todėl optimalūs pasirinkimai reikalauja sistemingo mąstymo. Atsitiktinis tyrinėjimas šioje užduotyje nėra veiksmingas, priešingai nei tikimybinėse užduotyse, kuriose tokios strategijos kaip epsilon-greedy arba softmax gali būti optimalios(28). Kadangi tikimybinėse užduotyse pasirinkimo kokybė yra antraeilė, tikimasi, kad atliekant šias užduotis pastebėta, jog tokie vaistai kaip MPH ar MOD pagerina rezultatus, nors ir nežymiai(29-34).
Geras pastangų paskirstymas yra pirminis sprendžiant kuprinės užduotį. Teigiama, kad dopaminas ir noradrenalinas - du neuromoduliatoriai, į kuriuos nukreipti šiame tyrime skirti vaistai, - reguliuoja atlygio ir pastangų sąnaudų kompromisą(35) ir kad šį kompromisą lemia svarbiausias tikslas - maksimizuoti tikėtiną kontrolės vertę; pastaroji lemia ne tik pastangų kiekį, bet ir pasirinktą pastangų rūšį (vadinamą veiksmingumu). Akivaizdu, kad ši teorija paaiškina mūsų vartojamų vaistų veikimą: Jie didina subjektyvų atlygį ir kartu mažina suvokiamas pastangas, tačiau daro neigiamą poveikį veiksmingumui.
Yra žinoma, kad narkotikai, kuriuos mes skyrėme, mažina sveikų dalyvių kai kurių CANTAB užduočių, kurias įtraukėme į savo eksperimentą, atlikimą(6-9). Patvirtinome šį poveikį ir išplėtėme jį kuprinės užduotyje. Tačiau mums nepavyko nuspėti atskirų vaistų poveikio kuprinės užduotyje pagal CANTAB užduočių rezultatus arba pagal vaistų poveikį CANTAB užduotyse.
Palyginus su užfiksuotu poveikiu baziniam pažinimui (CANTAB užduotys) pacientams, sergantiems dėmesio deficito ir hiperaktyvumo sutrikimu (ADHD)(8, 10, 11), atrodo, kad jis sutampa: Poveikio įrodymai yra išsklaidyti, o jei jie atsiranda, tai poveikiui būdingas didelis heterogeniškumas. Taigi sveikų dalyvių įrodymai, atrodo, yra klinikinės populiacijos įrodymų išplėtimas, todėl ADHD gali būti ne kategorinis sutrikimas, o geriau apibūdinamas kaip dimensinis sutrikimas(36, 37).
Kadangi kuprinės užduotis atspindi sunkumus, su kuriais susiduriama sprendžiant kasdienes problemas, mūsų paradigma galėtų padėti išsiaiškinti, kaip tokie vaistai kaip MPH pagerina pacientų, sergančių, pavyzdžiui, ADHD, kasdienį funkcionavimą. Be to, kuprinės užduotis palengvina taip reikalingą klinikinių ir subklinikinių populiacijų palyginimą(36). Galiausiai subklinikinių populiacijų atveju mūsų paradigma suteikia patogią sistemą, pagal kurią galiausiai galima atrasti tikrai protingus vaistus, t. y. vaistus, kurie ne tik didina pastangas, bet ir gerina pastangų kokybę.
MEDŽIAGA IR METODAI
Eksperimento protokolas
Keturiasdešimt sveikų vyrų(n = 17) ir moterų(n = 23) nuo 18 iki 35 metų amžiaus (vidurkis - 24,5 metų) savanorių buvo įdarbinti pagal miestelio skelbimus. Prieš įtraukdami į tyrimą, visi savanoriai buvo patikrinti gydytojo pusiau struktūruoto pokalbio ir apžiūros būdu. Tyrimo neįtraukimo kriterijai buvo psichiatrinės ar neurologinės ligos, įskaitant epilepsiją ar galvos traumą, ankstesnis psichotropinių vaistų vartojimas, didelis narkotikų vartojimas, širdies ligos (įskaitant aukštą kraujospūdį, apibrėžtą kaip didesnį nei 140 mm/Hg sistolinį ir (arba) 90 mm/Hg diastolinį spaudimą, išmatuotą pirminio vertinimo metu), nėštumas ar glaukoma. Buvo atliktas trumpas širdies patikrinimas, taip pat buvo atmestas bet koks pirmos eilės giminaičio staigios mirties atvejis šeimoje dėl širdies ar nežinomų priežasčių iki 50 metų amžiaus. Dalyvių buvo paprašyta susilaikyti nuo bet kokio alkoholio ir kofeino nuo vidurnakčio prieš kiekvieną testavimo sesiją.Dalyviai turėjo dalyvauti keturiuose testavimo seansuose, kiekvieną seansą atliekant praėjus ne mažiau kaip 7 dienoms nuo ankstesnio seanso. Kiekvieno seanso metu dalyviai gavo vieną iš 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX arba mikrokristalinės celiuliozės (Avicel) PLC. Visi vaistai buvo išduodami identiškomis baltomis kapsulėmis dvigubai aklinoje pakuotėje. Dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti į keturias grupes, kiekvienai grupei per seansus skiriant skirtingą vaistų ir PLC seką pagal subalansuotą lotynų kvadrato schemą (žr. 1B pav.). Atsitiktinės atrankos sekas sudarė Melburno klinikinių tyrimų centras (Melburno vaikų miestelis).
Dalyviai į tyrimo vietą atvyko ryte ir, bent 5 min. ramiai pasėdėję, pasimatavo kraujospūdį. Sesijos kapsulė buvo duodama su stikline vandens, ir prasidėjo 90 min. laukimo laikotarpis. Dalyviai buvo raginami per šį laikotarpį atsinešti mokymosi ar ramaus skaitymo reikmenų. Po 90 min. buvo išmatuotas dalyvių kraujospūdis, o tada jie atliko sudėtingas optimizavimo ir pažintines užduotis. Atlikus visas užduotis, paskutinį kartą buvo išmatuotas dalyvių kraujospūdis, tada dalyviai galėjo laisvai išeiti. Eksperimentas buvo užregistruotas kaip klinikinis tyrimas (PECO: ACTRN12617001544369, U111111-1204-3404). Melburno universiteto (HREC1749142) buvo gautas etikos leidimas.
Kuprinės užduotis
Kuprinės optimizavimo uždavinys (toliau - kuprinės uždavinys) yra kombinatorinis optimizavimo uždavinys, kai dalyviui pateikiamas tam tikras skaičius elementų, kurių kiekvienas turi atitinkamą svorį ir vertę. Tikslas - rasti tokį daiktų derinį, kuris maksimizuotų bendrą pasirinktų daiktų vertę, o bendras daiktų svoris neviršytų nustatytos svorio ribos. Kuprinės uždavinys priklauso NP laiko sunkiai sprendžiamų uždavinių klasei.Dalyviams buvo pateikti aštuoni unikalūs kuprinės uždavinio atvejai, kiekviename iš jų buvo 10 arba 12 skirtingų daiktų ir skirtinga svorio riba. Užduotis buvo pateikta nešiojamajame kompiuteryje, o dalyviai spustelėjo ant elementų, kad juos pasirinktų arba atšauktų iš savo sprendimo. Uždavinio svorio riba ir pasirinktų elementų bendras svoris bei vertė buvo rodomi ekrano viršuje. Dalyviai negalėjo pasirinkti elementų, kurie viršytų svorio ribą. Kiekvienam problemos pateikimui buvo nustatytas 4 min. limitas, o dalyviai galėjo pateikti savo sprendimą bet kuriuo metu per tas 4 min. paspausdami tarpo klavišą. Dalyviai nebuvo informuojami, ar jų sprendimas buvo optimalus, ar ne, ir kiekvienas atvejis buvo pateikiamas du kartus. Kiekvienas elemento pasirinkimas arba nepasirinkimas prieš pateikiant sprendimą, taip pat kiekvieno pasirinkimo laikas įrašytas vėlesnei analizei.
Buvo naudojami tie patys aštuoni atvejai, kaip ir pateikti(23). Išsamią informaciją apie atvejus, įskaitant sprendimus, galima rasti ten. 1 lentelėje išvardyti atvejai ir čia naudojami sudėtingumo rodikliai. Atvejai sunumeruoti kaip ir straipsnyje.
CANTAB uždaviniai
Paprasta ir penkių pasirinkimų reakcijos laiko užduotis
Reakcijos laiko užduotyse vertinamas dalyvių reakcijos greitis į regimąją užuominą nuspėjamoje vietoje (paprastas variantas) arba vienoje iš penkių vietų (penkių pasirinkimų variantas). Svarbiausias rezultatas yra vidutinė trukmė nuo atsako mygtuko atleidimo iki tikslinio mygtuko palietimo, apskaičiuota per visus teisingus bandymus.Kembridžo kojinės
Kembridžo kojinių užduotimi tiriamas erdvinis planavimas ir, mažesniu mastu, erdvinė darbinė atmintis. Dalyvis turi sudėlioti nuoseklią kamuoliukų schemą, laikydamasis taisyklių dėl leistino kamuoliukų judėjimo erdvėje. Užduoties sudėtingumas priklauso nuo mažiausio judesių skaičiaus, reikalingo tam tikram modeliui suderinti, ir svyruoja nuo dviejų iki penkių judesių. Pagrindinis dominantis rezultatas yra modelių, suderintų per minimalų judesių skaičių, skaičius, apskaičiuotas per visus teisingus bandymus. Taip pat galima nagrinėti teisingų bandymų skaičiaus pokytį didėjant sudėtingumui. Atkreipkite dėmesį, kad vieną kartą nepavyko paleisti programėle pagrįstos užduoties, todėl šios užduoties duomenys apie tą sesiją nebuvo gauti.Erdvinė darbinė atmintis
Erdvinės darbinės atminties užduotis - tai dalyvio gebėjimo išlaikyti erdvinę informaciją darbinėje atmintyje testas. Dalyvis turi surinkti žetonus, paslėptus atsitiktinai išdėstytose dėžutėse, kuriose rastas žetonas niekada nebeatsiras toje pačioje dėžutėje. Užduoties sudėtingumas didinamas didinant žetonų ir dėžučių skaičių, pradedant nuo 4 ir pereinant prie 6, 8 ir 12 dėžučių masyvų. Rezultatai dažniausiai skaičiuojami kaip "strategijos rezultatas", t. y. kiek kartų žetono paieška prasidėjo nuo to paties langelio, o tai reiškia, kad naudojama tam tikra erdvinė strategija. Taip pat dažnai tiriamas klaidų ir klaidų viduje skaičius, t. y. kiek kartų iš naujo ieškoma langelio, kuriame anksčiau buvo surastas žetonas, kiek kartų dalyvis grįžta prie langelio, kuris, kaip paaiškėjo, jau buvo tuščias.Stop signalo užduotis
Stop signalo užduotis - tai reakcijos slopinimo testas, kurio metu, naudojant laiptelių funkcijas, apskaičiuojamas stop signalo reakcijos laikas. Dalyvis spaudžia kairįjį mygtuką, kai rodyklė rodo į kairę, ir dešinįjį mygtuką, kai rodyklė rodo į dešinę, išskyrus tuos atvejus, kai girdimas tonas. Jei girdimas signalas, dalyvis turėtų susilaikyti nuo mygtuko paspaudimo. Tono ir užuominos santykyje su signalu laikas koreguojamas per visą bandymą, priklausomai nuo rezultatų, kol dalyvis sugeba sustoti tik maždaug 50 % bandymų. Ši trukmė tarp signalo ir signalo yra pagrindinis dominantis rodiklis.Statistinė analizė
Formalūs statistiniai vaistų poveikio testai tiek populiacijos lygmeniu, tiek, jei manoma, kad tai tikslinga, individualiu lygmeniu grindžiami atsitiktinių efektų apibendrintuoju tiesiniu modeliavimu naudojant MATLAB funkciją glmfit 2022b versijoje ("The MathWorks Inc.", MA, JAV). Nesant konkrečių hipotezių, modelio specifikacija, įskaitant tai, ar (individualūs) atsitiktiniai efektai turėjo būti įtraukti ir kokiu lygiu (kiekvienam vaistui), ar visiems gydymo vaistais būdams kartu, buvo grindžiama griežtu modelio atrankos laikymusi taikant Akaike'o ir Bajeso informacijos kriterijus.MATLAB kodą, kuriuo generuojami statistiniai duomenys ir paveikslai, kartu su pagrindiniais duomenimis galima rasti "GitHub" saugyklos bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835) užrašų knygelėse "figures.mlx" ir "SOM.mlx". MATLAB kodas leidžia skaitytojui tiksliai suprasti įvertintų modelių pobūdį. Kodas taip pat palengvina pakartojimą. Kodo ir duomenų derinys leidžia skaitytojui pakartoti visus straipsnyje ir jo papildomoje medžiagoje pateiktus statistinius rezultatus, taip pat sugeneruoti visas lenteles ir paveikslėlius. Atskirų atsitiktinių poveikių stochastinio dominavimo testai pagal vaistus ir pagal PLC buvo grindžiami Wilcoxon'o pasirašytu ranginiu testu nulinei nuostatai, kad atskirų atsitiktinių poveikių dydžiai (kvadratai) pagal gydymo būdus yra keičiami.
Padėkos
Finansavimas: Šį darbą parėmė Melburno universiteto R@MAP katedra (P. B.).Autorių indėlis: P.B.P., P.B.B. ir M.P.B. indėlis: konceptualizacija: E.B., D.C., C.M. ir P.B: E.B., D.C., C.M. ir P.B. Duomenų rinkimas: Statistinė analizė: E.B: P.B., C.M. ir E.B. Rašymas (pirminis projektas): Rašymas (recenzija ir redagavimas): P.B: P.B., E.B., C.M. ir D.C.
Konkuruojantys interesai: Per pastaruosius trejus metus D.C. buvo "Takeda/Shire", "Medice", "Novartis" ir "Servier" konsultantas, patariamosios tarybos narys ir (arba) pranešėjas, taip pat gavo autorinį atlyginimą iš "Oxford University Press" ir "Cambridge University Press". Visi kiti autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.
Duomenų ir medžiagų prieinamumas: Visi duomenys, reikalingi straipsnyje pateiktoms išvadoms įvertinti, pateikti straipsnyje ir (arba) papildomoje medžiagoje. Duomenis ir programas visiems rezultatams atkurti galima rasti adresu https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
