Nukopijuota iš "Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
I metodas
Taikant šį metodą gaunama apie 50 % THC išeiga ir apie 90 % 1',1'- dimetilpentilo analogo. Olivetolis 4,74 g (arba lygiavertis analogo kiekis), 4,03 g (+) cis arba trans p-metadien(2,8)-ol-1 (galima naudoti raceminį junginį, tačiau išeiga bus perpus mažesnė), 0,8 g p-toluensulfoninės rūgšties 250 ml benzeno; refliuksas dvi valandas (arba naudoti 0,004 molio trifluoracto rūgšties ir refliuksas penkias valandas). Atvėsinkite, įpilkite eterio, nuplaukite NaHCO3 ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte apie 9 g mišinio (galima chromatografuoti ant 350 g silikagelio benzenu, iš kurio išsiskiria THC; benzenas:eteris 98:2 išsiskiria neaktyvus produktas; tada benzenas:eteris 1:1 išsiskiria nesureagavęs olivetolis; išgarinkite vakuume, kad atgautumėte olivetolį).
2 metodas
Olivetolis arba analogas ir p-mentadienolis arba p-metatrienas (1,5,8) ištirpinami 8 ml skystojo SO2 bomboje ir 70 valandų saugomi kambario temperatūroje. Elkitės taip, kaip nurodyta pirmiau, kad gautumėte apie 20 % išeigą. L (-)-delta-1(6)- THC. (-) alfa- pineną paverskite į (-) verbenolį. Įpilkite 1M(-) verbenolio (raceminis verbenolis duos pusę išeigos), 1M olivetolio arba analogo su metileno chloridu kaip tirpikliu. Įpilkite BF3 eterato ir palikite pusvalandį pastovėti kambario temperatūroje, kad gautumėte maždaug 35 % išeigą, po to išgarinkite vakuume arba išgryninkite, kaip nurodyta pirmiau, kad atgautumėte nesureagavusį olivetolį. Tirpiklis ir katalizatorius, naudoti pagal 1 metodą, tikriausiai taip pat tiks. Galima naudoti cis arba trans verbenolį. JCS dokumente į 1 g olivetolio ir 1,1 g verbenolio tirpalą 200 ml metileno chlorido įpilama 1 g BF3 eterato ir paliekama dvi valandas pastovėti kambario temperatūroje. JACS 94 6164(1972) rekomenduojama dvi valandas laikyti -10 °C temperatūroje, po to pusvalandį kambario temperatūroje ir naudoti cis, o ne trans verbenolį (pastarasis palaipsniui skyla kambario temperatūroje). Reakcija taip pat atliekama azote, naudojant dvigubai daugiau verbenolio nei olivetolio, 0,85 ml BF3 eterato ir 85 ml metileno chlorido/g verbenolio (abu šviežiai distiliuoti virš kalcio hidrido), kad būtų gauta apie 1,5 ml verbenolio. 50 % išeiga. Taip pat žr. JACS 94,6159(1972) dėl citralo ir arzneimo naudojimo. Forsch. 22,1995(1972) dėl p-TSA naudojimo. Sintezuojant THC su verbenoliu, pirmenybė teikiama cis izomerui, o ne trans, nes pastarasis skyla kambario temperatūroje. Iš pineno arba kavono gaunamas aktyvus THC.
3 metodas
L(-)-delta-1 ir delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-kareno oksido (2-epoksikareno), 1M olivetolio arba analogo, 0,05 M p-toluensulfoninės rūgšties 10 l benzeno; 2 valandas refliuksuoti ir išgarinti vakuume (arba galima atskirti nesureagavusį olivetolį, kaip nurodyta pirmiau), kad gautume apie 30 % THC. Olivetolį taip pat galima atskirti, kaip aprašyta toliau. 2-epoksikareno (delta-4 kareno oksido) sintezę iš delta-4 kareno (paruošimas pateiktas vėliau) žr. p-metadieneolio paruošimą (2 metodas). Iš 3-kareno oksido gaunama 20 % delta-1(6) THC.
Raceminio THC metodai
Delta-3 THC
1M pulegono, 1M olivetolio arba analogo, 0,3 M POCl3, keturias valandas refliuksuoti 1 L benzeno ir išgarinti vakuume arba supilti į prisotinto NaHCO3 perteklių ir ekstrahuoti praskiestu NaOH, kad būtų atgautas nesureagavęs olivetolis. Išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite benzeno sluoksnį, kad gautumėte THC.
Delta-1(6) THC iš kanabidiolio
Refliuksuokite 1 g kanabidiolio, 60 mg p-toluensulfoninės rūgšties (arba 0,003 M trifluoroacto rūgšties) 50 ml benzeno 1 1/2 valandos. Išgarinkite vakuume, kad gautumėte apie 0,7 g THC. Arba 1,8 g kanabidiolio įpilkite į 100 ml 0,005 N HCl ir keturias valandas palaikykite refliuksą. Toliau elkitės, kaip nurodyta pirmiau, kad gautumėte apie 0,5 g THC.
Delta-3 THC azoto analogai
5,4 g olivetolio arba 0,03M analogo, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidono hidrochlorido arba 0,03M analogo gaunama sena ir gremėzdiška sintezė ir Heterocikliniai junginiai, Klingenberg (Red.), 3 dalis, 3 skyrius. IX-XII (1962 m.) pateikiama informacija apie giminingus junginius) 10 ml koncentruotos sieros rūgšties. Koncentruotą sieros rūgštį reikia pilti lašinant, aušinant. Įpilkite 3 ml POCl3 ir maišykite kambario temperatūroje 24 valandas. Neutralizuokite NaHCO3, kad susidarytų 2,3 g (I). Filtruokite; nuosėdas nuplaukite NaHCO3 ir rekristalizuokite iš acetonitrilo. Ištirpinkite 4,3 g (I) 30 ml anizolio ir įpilkite 0,1 M metil MgI 50 ml anizolio. Maišoma 12 valandų ir išgarinama vakuume arba parūgštinama sieros rūgštimi, neutralizuojama NaHCO3 ir filtruojama; išplaunama, kad būtų gauta 2,4 g THC N-benzilo analogo. Nesureagavęs olivetolis išgaunamas įprastu būdu.
Atrodo, kad JOC nuorodoje pateikti 5-azės analogai yra aktyvūs, tačiau jiems kaip pirmtakas naudojamas tam tikrų THC sintezės būdų tarpinis pironas.
Delta-1(6) THC
Šis sintetinimo būdas leidžia pereiti nuo alkilrezorcinolio dimetileterio nenaudojant verbenolo arba cikloheksanono tipo junginio.
Olivetolio aldehido sintezė
Į 50 ml eterio maišomo fenillitio tirpalo (1,6 g bromobenzeno ir 0,16 g Li) 50 ml eterio įpilkite 0,01 M olivetolio dimetileterio (arba analogo - apie paruošimą žr. kitur) 5 ml eterio ir 4 valandas palaikykite refliuksą. Įpilkite 5 ml N-metilformanilido, refliuksuokite 1 valandą ir nuplaukite 2x50 ml praskiestos sieros rūgšties, 50 ml vandens, 25 ml sočiojo NaCl ir išdžiovinkite, vakuume išgarinkite eterį (galima ištirpinti benzene ir perfiltruoti per 100 g aliuminio oksido), kad gautumėte 60 % dimetilolivetolio aldehido (I) išeigą (rekristalizuokite iš eterio-pentano). Galima atgauti nesureagavusią pradinę medžiagą 3 valandas refliuksuojant vakuuminį distiliatą su 10 % HCl pertekliumi, pašalinant organinį sluoksnį ir vandeninį sluoksnį ekstrahuojant eteriu: nuplauti ir išdžiovinti, sujungtus eterio sluoksnius išgarinti vakuume. Į 200 ml trijų kaklelių apvaliojo dugno kolbą su maišykle, grįžtamuoju kondensatoriumi, piltuvėliu ir azoto įleidimo vamzdeliu įleiskite greitą azoto srovę, o iš centrinio kaklelio ištekančioje srovėje 1,5 g ličio supjaustykite į maždaug 70 dalių ir įmeskite į kolbą, kurioje yra apie 25 ml sauso eterio. Įstatykite armatūrą, sulėtinkite azoto srautą ir įpilkite 1/2 9,2 g n-butilchlorido tirpalo 25 ml sausojo eterio. Pradėkite maišyti ir likusią n-butilchlorido dalį įpilkite tokiu greičiu, kad susidarytų švelnus refliuksas. Toliau maišoma ir refliuksuojama 2 valandas, po to įpilama 15 ml olivetolio dimetileterio 25 ml sauso eterio. Refliuksas trunka 2 valandas, po truputį įpilkite 15 ml N-metilformanilido tirpalo 25 ml sauso eterio, maišant tokiu greičiu, kad atsirastų refliuksas. Toliau maišoma 1 valandą, apdorojama 3 % sieros rūgštimi ir supilama į šios rūgšties perteklių. Viršutinis sluoksnis pašalinamas ir vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungtus eterio sluoksnius nuplaukite praskiestu vandeniniu NaHCO3 ir vandeniu, išdžiovinkite, eterį išgarinkite vakuume (galima distiliuoti 148-52/0.3) ir gaukite 78 % (I). JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (arba analogo), 20 ml piridino, 1 ml piperidino ir 9 g malono rūgšties mišinys kaitinamas garų vonelėje 1 valandą. Pridedama dar 1 g malono rūgšties ir kaitinama dar 1/2 valandos. Refliuksuojama 1/2 valandos ir supilama į perteklinį ledinį 10 % HCl, retkarčiais maišant 2 valandas. Filtruojama ir džiovinama, gaunama 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicinamo rūgšties (II) (rekristalizuojama iš etanolio). 10 g (II), 40 ml 80 % izopreno ir 40 ml sauso ksileno arba tolueno 15 valandų kaitinama autoklave 185øC temperatūroje. Atvėsinama, praskiedžiama 160 ml petroleterio ir suplakama su 100 ml sotaus aq. Na2CO3. Palikite pastovėti ir atskirkite vidurinį sluoksnį. Vidurinis sluoksnis nuplaunamas petroleterio ir praskiesto aq. Na2CO3 mišiniu, vėl atskiriamas vidurinis sluoksnis ir apdorojamas 75 ml 10 % HCl ir 75 ml eterio. Sukratykite, atskirkite vandeninį sluoksnį ir eterį 3 kartus nuplaukite vandeniu. Eterį išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, o likutį ištirpinkite petroleteryje. Kietoji medžiaga, kuri išsiskiria maždaug po 10 minučių, yra nepakitusi (II). Filtruokite ir palikite šaldytuve per naktį, išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, kad nusodintumėte apie 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksen-4-COOH (III) (perkristalizuoti iš petroleterio). 1 g (III) 5 ml sauso eterio įpilama į 10 ml 3M MeMgI (iš 0,21 g Mg ir 1,2 g metiljodido) eteryje, kaitinama iki 130øC, kad išgaruotų tirpiklis, ir aliejus 1/2 valandos palaikomas 165øC vonioje. Atvėsinkite sauso ledo ir acetono vonioje ir atsargiai įpilkite amonio chlorido ir ledo vandens mišinio, kad suskiltų Grignardo reagento perteklius. Parūgštinkite praskiestu HCl ir ekstrahuokite eteriu. Nuplaukite NaCl, praskiestu K2CO3, NaCl ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte dimetilo darinį (IV). Refliuksuokite (IV) 25 ml benzeno su 100 mg p-toluensulfoninės rūgšties 1 valandą su Dean-Stark gaudykle ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume (arba prieš tai nuplaukite NaHCO3, NaCl), kad gautumėte THC arba analogą. Hidrolizuojant benzopironus (sintezę žr. kitur čia), bus gaunami (III) tipo junginiai, kurie tiks šiai sintezei. Hidrolizė vyksta taip (JCS 926(1927)): 10 g benzopirono įpilama į 20 g 30 % NaOH, atvėsinama ir 1 val. kratoma su 19 ml metilsulfato. Aliejus ekstrahuojamas eteriu ir išdžiovinamas, išgarinamas vakuume, kad būtų gautas esteris. Vandeninį tirpalą parūgštinkite ir filtruokite, nuplaukite, ištirpinkite ppt. natrio karbonate ir parūgštinkite, filtruokite, kad gautumėte laisvąją rūgštį. Šioje sintezėje tinka ir rūgštis, ir esteris.
Delta-3 THC analogai
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptilrezorcinolio arba lygiavertis olivetolio ar kito analogo kiekis, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metilcikloheksanono (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanono), 5 g POCl3, 70 ml sauso benzeno (apsaugokite nuo drėgmės CaCl2 mėgintuvėliu). Virkite 5 minutes (HCl išsiskyrimas) ir palikite kambario temperatūroje 20 valandų. Supilkite į 10 % NaHCO3, atskirkite benzeno sluoksnį ir nuplaukite 3x50 ml 10 % NaHCO3. Benzeną išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, po to rekristalizuokite iš 50 ml etilacetato ir gaukite 6,6 g pirono (I). 4,5 g (I), 150 ml benzeno; po lašelį įpilkite į tirpalą, paruoštą iš 7,8 g Mg, 18 ml metiljodido ir 90 ml eterio. Refliuksas 20 val. ir įpilkite 45 ml sotaus NH4Cl. Atskirkite organinį sluoksnį ir vandeninę fazę ekstrahuokite benzenu. Sujunkite organinį sluoksnį ir benzeną, išdžiovinkite, išgarinkite vakuume ir gaukite THC analogą.
Delta-3 THC analogai iš rezorcinolio
22 g rezorcinolio, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanono, 20 g polifosforo rūgšties; kaitinkite iki 105 oC, o kai vykstanti egzoterminė reakcija nuslūgsta, pusvalandį kaitinkite 140 oC temperatūroje. Supilkite į ledinį vandenį, filtruokite, perplaukite vandeniu ir rekristalizuokite etanoliu, kad gautumėte 34 g pirono (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl arba analogiško preparato (paruošimo būdą žr. pirmiau pateiktoje nuorodoje, p. 84); kaitinti ant alyvos vonelės (galima naudoti mineralinę alyvą) 120øC temperatūroje, kol egzoterminė reakcija nurims (išsiskiria HCl). Atvėsinkite ir supilkite į etanolį. Filtruokite, kad gautumėte 8 g nuosėdų (II). 3,2 g (II), 4,4 g sauso AlCl3; kaitinti ant alyvos vonelės 170øC temperatūroje vieną valandą. Atvėsinkite ir įpilkite HCl; filtruokite ir ištirpinkite nuosėdas 7 ml 2N NaOH. Filtruokite ir parūgštinkite HCl, kad susidarytų 1,4 g (III) (rekristalizuoti etanoliu). Ištirkite aktyvumą. OH grupei esterinti naudokite benzoil-Cl arba benzoinės rūgšties anhidridą (to gali neprireikti), keto grupei metilinti - metil MgBr arba metil MgI, o THC analogui gauti - sieros rūgštį dehidratuoti ir hidrinti, kaip aprašyta kitur, kad gautumėte THC analogą. Kadangi gautas THC analogas turi šoninę grandinę 6' padėtyje, jis gali būti neaktyvus. Šiame straipsnyje taip pat pateikiama THC analogų, kurių šoninė grandinė yra 4' padėtyje, sintezė, tačiau jų aktyvumas žmogui nežinomas. Šioje sintezėje turėtų veikti verbenolis ir t. t., todėl nereikėtų atlikti metilinimo etapo.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolio arba analogo, 1 M citralo 10 % BF3 eterate benzene apie aštuonias valandas 5-10øC temperatūroje. Nesureagavęs olivetolis ekstrahuojamas praskiestu NaOH ir eteris išgarinamas vakuume, taip gaunama apie 20 % trans THC ir 20 % cis THC, kurį galima paversti aktyviuoju trans izomeru reaguojant su BBr3 metileno chloride -20øC temperatūroje 1 1/2 valandos. Arba reakcija gali būti atliekama 1 % BF3 eterate metileno chloride, kad būtų gauta 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC analogai
7,6 g 5-n-heptil rezorcinolio arba lygiavertis kiekis analogo, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanono arba analogo, 5,8 g POCl3 60 ml benzeno. Refliuksuokite 5 valandas, atvėsinkite ir supilkite į NaHCO3, kad gautumėte apie 6 g THC analogo ir dar 1 g koncentruojant motininį tirpalą, arba elkitės, kaip aprašyta kitur, kad atgautumėte nesureagavusį rezorcinolį. Iš 3-karbetoksi- 1-metil-2 arba 4-cikloheksanono, 2-karbetoksi-cikloheksanono ir t. t. tikriausiai taip pat bus gauti aktyvūs THC analogai.
Delta-3 THC analogai
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoinės rūgšties, 1,5 g olivetolio arba analogo, 10 ml 1N Na OH ir kaitinkite iki virimo; įpilkite 0,5 ml CuSO4. Filtruokite; plaukite etanoliu ir rekristalizuokite iš etanolio, kad gautumėte (I). 10 g (I) 150 ml benzeno; pridėti prie metil-MgI, paruošto iš 47,5 g metiljodido, 8 g Mg, 120 ml eterio. Refliuksuokite penkiolika valandų, atvėsinkite ir išpilkite ant ledo. Įpilkite sotaus NH4Cl ir atskirkite eterį. Du kartus nuplaukite vandeniu, išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite eterį, kad gautumėte THC.
THC sintezės pirmtakai
(-)Verbenolis
Iš raceminio alfa-pineno gaunamas raceminis verbenolis, iš kurio gaunama pusė (-)verbenolio.
27 g (-)alfa-pineno įpilkite į 500 ml sauso benzeno; kaitinkite ir visą laiką palaikykite 60-65 oC temperatūrą. Maišant per 20 minučių įpilkite 84 g sauso (sauso per P2O5) švino tetraacetato. Maišoma pusvalandį; atvėsinama, filtruojama ir filtratas supilamas į vandenį. Filtruokite ir vakuume išgarinkite benzeno sluoksnį (galima distiliuoti 96-7/9), kad gautumėte 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-eno(I). 5 g (I) ištirpinkite 25 ml ledinės acto rūgšties; pusvalandį palaikykite 20øC temperatūroje, įpilkite vandens ir ekstrahuokite eteriu. Ekstraktas nuplaunamas vandeniniu Na2CO3 ir vakuume išgarinamas eteris (galima distiliuoti 97-8/9), gaunama 4,3 g transverbenilacetato (II). Hidrolizuokite (II) NaOH, kad gautumėte (-) cis ir trans verbenolį.
Iš I-III junginių gali būti gaunami aktyvūs THC analogai, jei sintezei naudojamas vietoj olivetolio.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanono (I) arba analogo (paruošimo būdą žr. toliau) 400 ml eterio ir 0,3 M metil-MgI 150 ml eterio reaguoja, gaunama 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanolio (II). 49 g (II) su 1 ml 20 % sieros rūgšties kaitinama iki 105-125øC/30 mm 1½ valandos, kad būtų gauta 34 g 2-hepteno junginio (III). 33 g (III) 100 ml etanolio, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vandenilio, 150øC, kad gautume 26 g 2-heptano junginio (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vandenilio jodido; įpilkite 156 ml acto rūgšties anhidrido ir kaitinkite 155o C dvi valandas, kad gautumėte 22 g rezorcinolio.
Olivetolis
3,5-dimetoksibenzenkarboksirūgštis redukuojama ličio aliuminio hidridu iki 3,5-dimetoksibenzilo alkoholio (I). 10,5 g (I) 100 ml metileno chlorido 0o C temperatūroje pridedama 15 g PBr3; pašildoma iki kambario temperatūros ir maišoma vieną valandą. Įpilkite truputį ledinio vandens, po to įpilkite daugiau metileno chlorido. Atskirti ir išdžiovinti, o metileno chloridą išgarinti vakuume. Įpilkite petroleterio, kad nusėstų apie 11,5 g benzilo bromido (II). Į 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eterio 0ø C temperatūroje įpilkite butil (arba kito alkilo)-Li (16 % heksane) ir maišykite keturias valandas 0ø C temperatūroje. Išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite eterį (galima distiliuoti 100/0,001), kad gautumėte apie 4,5 g olivetolio dimetileterio (III) arba analogo. Vanduo distiliuojamas iš 90 ml piridino, 100 ml koncentruoto HCl mišinio, kol temperatūra pasiekia 21 0øC. Atvėsinkite iki 140 oC ir įpilkite 4,4 g (III); 2 valandas refliuksuokite po N2. Atvėsinkite ir supilkite į vandenį. Ekstrahuokite eteriu ir nuplaukite NaHCO3. Padarykite pH 7 ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte 3,8 g olivetolio, kurį galima chromatografuoti ant 200 g silikagelio (elituoti CHCl3) arba distiliuoti (130/0,001), kad išgrynintumėte.
Olivetolis
Ištirpinkite 100 g malono rūgšties 360 g sauso piridino ir keturiasdešimt valandų kaitinkite 48-52 oC temperatūroje su 100 g n-heksaldehido (n-kapronaldehido) arba homologo. Atvėsinkite ledo vonelėje ir gerai maišydami lašinkite po truputį 150 ml ledinės šaltos koncentruotos sieros rūgšties (palaikykite žemesnę nei 5øC temperatūrą). Po to įpilkite vandens, kad ištirptų nuosėdos, ir du kartus ekstrahuokite eteriu. Išdžiovinkite, vakuume išgarinkite eterį ir distiliuokite (70/0,7 arba 102/5), kad gautumėte apie 98 g 2-okteno rūgšties (I). 95 g (I) 300 ml eterio; atvėsinkite iki -5øC ir lėtai įpilkite perteklinio diazometano tirpalo eteryje, išdžiovinto per KOH, ir palikite reaguoti apie vieną valandą. Palikite stovėti dvylika valandų, išgarinkite vakuume ir distiliuokite (91/17), kad gautumėte apie 94 g skaidraus metil-2-oktenoato (II). Į 16,3 g Na 210 ml etanolio įpilkite 93 g etil-3-okso-butanoato, kaitinkite iki virimo ir per 20 minučių lašinant įpilkite 92 g (II). Maišoma ir refliuksuojama penkias valandas, atvėsinama iki nuosėdų. filtruojama, plaunama etanoliu ir nuosėdos ištirpinamos 800 ml vandens. Atvėsinkite iki 0ø C ir lėtai įpilkite 80 ml ledinio koncentruoto HCl iki nuosėdų. Filtruokite, nuplaukite vandeniu ir ligroinu, kad gautumėte apie 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidro-olivetolio (III) (rekristalizuoti iš petroleterio). Į 104 g (III) 260 ml ledinės acto rūgšties kambario temperatūroje, gerai maišant, per valandą lašinant įpilkite 69 ml bromo. Keturias-penkias valandas kaitinti 60o C temperatūroje, atvėsinti, įpilti 300 ml vandens ir palikti stovėti dvylika valandų. Atsiskiria aliejus, kuris nusėda maišant ir trinant. Filtruojama, plaunama vandeniu iki bespalvės spalvos (rekristalizuojama iš ligroino, rekristalizuojama iš ledinės acto rūgšties ir nusodinama vandeniu), gaunama apie 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetolio (IV). 0,035 g paladžio ir anglies katalizatoriaus 25 ml hidrinimo buteliuke. Sočiai prisotinama H2 (slėgis - 2,8 Kg/cm2) ir pridedama 0,33 g (IV) 5 ml ledinės acto rūgšties, kuri per 1½ valandos 60-70øC temperatūroje, esant atmosferos slėgiui, sunaudoja 39,5 cm3 H2. Filtruojama ir parūgštinama 0øC temperatūroje lediniu 6N HCl. Ekstrahuokite eteriu ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume. Perkristalizuokite aliejų iš ligroino, o paskui iš ledinės acto rūgšties, pridėdami vandens, kad gautumėte apie 0,2 g 6-karbetoksiolivetolio (V). (IV) taip pat gali būti hidrinamas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje virš 1/2 g paladžio ir anglies katalizatoriaus, ištirpinant 70 g 500 ml 1 N NaOH. 35 g (V) su 45 g NaOH 170 ml vandens kaitinkite dvi valandas arba tol, kol nebeišsiskiria CO2. Atvėsinkite, parūgštinkite 6N HCl ir virkite 3 minutes. Aliejus ekstrahuojamas eteriu ir išdžiovinamas, eteris išgarinamas vakuume (galima distiliuoti Vigreux kolonėlėje 123/0,01, aliejaus vonioje 160o C), aliejus paliekamas šaldytuve, kol taps kristalinis, ir gaunama apie 21 g olivetolio.
Olivetolis
Paruoškite 3,5-dimetoksibenzoinę rūgštį, kaip aprašyta kitur, ir į 18,2 g tirpalo 250 ml sauso tetrahidrofurano po N2 įpilkite 1 g 85 % LiH, maišykite keturiolika valandų ir pusvalandį palaikykite refliuksą. Maišant ir šaldant ledu, kol reakcijos mišinys duos teigiamą Gilmano testo rezultatą, įpilkite maždaug 1,3 M butillitio tirpalo eteryje. Tada įpilama 500 ml ledinio vandens, ekstrahuojama eteriu ir išdžiovinama, organinė fazė išgarinama vakuume, gaunamas geltonas aliejus, kuris ištirpinamas tokiame pat kiekyje absoliutaus etanolio; paliekamas šaldytuve dvylikai valandų, kad nusėstų. Filtruojama ir vakuume išgarinamas etanolis iki pusės tūrio, kad susidarytų daugiau nuosėdų, iš viso 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanono (I). 5,64 g (I) 200 ml metanolio; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 ant anglies ir hidrinama kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje dvi-tris valandas (arba naudojamas kitas redukavimo metodas, kaip aprašyta čia).Filtruojama ir išgarinama vakuume, kad gautume olivetolio dimetileterį (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tankis 1,7, nuspalvintas raudonuoju fosforu) ir maišyti tris valandas 115-125øC temperatūroje, esant N. Išdžiovinti, išgarinti vakuume arba supilti į 100 ml ledinio vandens ir ekstrahuoti metileno chloridu; metileno chloridą nuplauti vandeniu ir išdžiovinti, išgarinti vakuume (galima distiliuoti 160-170/3-4) ir gauti 3,5 g olivetolio.
L-(-)-delta-1(6)-THC
I metodas
Taikant šį metodą gaunama apie 50 % THC išeiga ir apie 90 % 1',1'- dimetilpentilo analogo. Olivetolis 4,74 g (arba lygiavertis analogo kiekis), 4,03 g (+) cis arba trans p-metadien(2,8)-ol-1 (galima naudoti raceminį junginį, tačiau išeiga bus perpus mažesnė), 0,8 g p-toluensulfoninės rūgšties 250 ml benzeno; refliuksas dvi valandas (arba naudoti 0,004 molio trifluoracto rūgšties ir refliuksas penkias valandas). Atvėsinkite, įpilkite eterio, nuplaukite NaHCO3 ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte apie 9 g mišinio (galima chromatografuoti ant 350 g silikagelio benzenu, iš kurio išsiskiria THC; benzenas:eteris 98:2 išsiskiria neaktyvus produktas; tada benzenas:eteris 1:1 išsiskiria nesureagavęs olivetolis; išgarinkite vakuume, kad atgautumėte olivetolį).
2 metodas
Olivetolis arba analogas ir p-mentadienolis arba p-metatrienas (1,5,8) ištirpinami 8 ml skystojo SO2 bomboje ir 70 valandų saugomi kambario temperatūroje. Elkitės taip, kaip nurodyta pirmiau, kad gautumėte apie 20 % išeigą. L (-)-delta-1(6)- THC. (-) alfa- pineną paverskite į (-) verbenolį. Įpilkite 1M(-) verbenolio (raceminis verbenolis duos pusę išeigos), 1M olivetolio arba analogo su metileno chloridu kaip tirpikliu. Įpilkite BF3 eterato ir palikite pusvalandį pastovėti kambario temperatūroje, kad gautumėte maždaug 35 % išeigą, po to išgarinkite vakuume arba išgryninkite, kaip nurodyta pirmiau, kad atgautumėte nesureagavusį olivetolį. Tirpiklis ir katalizatorius, naudoti pagal 1 metodą, tikriausiai taip pat tiks. Galima naudoti cis arba trans verbenolį. JCS dokumente į 1 g olivetolio ir 1,1 g verbenolio tirpalą 200 ml metileno chlorido įpilama 1 g BF3 eterato ir paliekama dvi valandas pastovėti kambario temperatūroje. JACS 94 6164(1972) rekomenduojama dvi valandas laikyti -10 °C temperatūroje, po to pusvalandį kambario temperatūroje ir naudoti cis, o ne trans verbenolį (pastarasis palaipsniui skyla kambario temperatūroje). Reakcija taip pat atliekama azote, naudojant dvigubai daugiau verbenolio nei olivetolio, 0,85 ml BF3 eterato ir 85 ml metileno chlorido/g verbenolio (abu šviežiai distiliuoti virš kalcio hidrido), kad būtų gauta apie 1,5 ml verbenolio. 50 % išeiga. Taip pat žr. JACS 94,6159(1972) dėl citralo ir arzneimo naudojimo. Forsch. 22,1995(1972) dėl p-TSA naudojimo. Sintezuojant THC su verbenoliu, pirmenybė teikiama cis izomerui, o ne trans, nes pastarasis skyla kambario temperatūroje. Iš pineno arba kavono gaunamas aktyvus THC.
3 metodas
L(-)-delta-1 ir delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-kareno oksido (2-epoksikareno), 1M olivetolio arba analogo, 0,05 M p-toluensulfoninės rūgšties 10 l benzeno; 2 valandas refliuksuoti ir išgarinti vakuume (arba galima atskirti nesureagavusį olivetolį, kaip nurodyta pirmiau), kad gautume apie 30 % THC. Olivetolį taip pat galima atskirti, kaip aprašyta toliau. 2-epoksikareno (delta-4 kareno oksido) sintezę iš delta-4 kareno (paruošimas pateiktas vėliau) žr. p-metadieneolio paruošimą (2 metodas). Iš 3-kareno oksido gaunama 20 % delta-1(6) THC.
Raceminio THC metodai
Delta-3 THC
1M pulegono, 1M olivetolio arba analogo, 0,3 M POCl3, keturias valandas refliuksuoti 1 L benzeno ir išgarinti vakuume arba supilti į prisotinto NaHCO3 perteklių ir ekstrahuoti praskiestu NaOH, kad būtų atgautas nesureagavęs olivetolis. Išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite benzeno sluoksnį, kad gautumėte THC.
Delta-1(6) THC iš kanabidiolio
Refliuksuokite 1 g kanabidiolio, 60 mg p-toluensulfoninės rūgšties (arba 0,003 M trifluoroacto rūgšties) 50 ml benzeno 1 1/2 valandos. Išgarinkite vakuume, kad gautumėte apie 0,7 g THC. Arba 1,8 g kanabidiolio įpilkite į 100 ml 0,005 N HCl ir keturias valandas palaikykite refliuksą. Toliau elkitės, kaip nurodyta pirmiau, kad gautumėte apie 0,5 g THC.
Delta-3 THC azoto analogai
5,4 g olivetolio arba 0,03M analogo, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidono hidrochlorido arba 0,03M analogo gaunama sena ir gremėzdiška sintezė ir Heterocikliniai junginiai, Klingenberg (Red.), 3 dalis, 3 skyrius. IX-XII (1962 m.) pateikiama informacija apie giminingus junginius) 10 ml koncentruotos sieros rūgšties. Koncentruotą sieros rūgštį reikia pilti lašinant, aušinant. Įpilkite 3 ml POCl3 ir maišykite kambario temperatūroje 24 valandas. Neutralizuokite NaHCO3, kad susidarytų 2,3 g (I). Filtruokite; nuosėdas nuplaukite NaHCO3 ir rekristalizuokite iš acetonitrilo. Ištirpinkite 4,3 g (I) 30 ml anizolio ir įpilkite 0,1 M metil MgI 50 ml anizolio. Maišoma 12 valandų ir išgarinama vakuume arba parūgštinama sieros rūgštimi, neutralizuojama NaHCO3 ir filtruojama; išplaunama, kad būtų gauta 2,4 g THC N-benzilo analogo. Nesureagavęs olivetolis išgaunamas įprastu būdu.
Atrodo, kad JOC nuorodoje pateikti 5-azės analogai yra aktyvūs, tačiau jiems kaip pirmtakas naudojamas tam tikrų THC sintezės būdų tarpinis pironas.
Delta-1(6) THC
Šis sintetinimo būdas leidžia pereiti nuo alkilrezorcinolio dimetileterio nenaudojant verbenolo arba cikloheksanono tipo junginio.
Olivetolio aldehido sintezė
Į 50 ml eterio maišomo fenillitio tirpalo (1,6 g bromobenzeno ir 0,16 g Li) 50 ml eterio įpilkite 0,01 M olivetolio dimetileterio (arba analogo - apie paruošimą žr. kitur) 5 ml eterio ir 4 valandas palaikykite refliuksą. Įpilkite 5 ml N-metilformanilido, refliuksuokite 1 valandą ir nuplaukite 2x50 ml praskiestos sieros rūgšties, 50 ml vandens, 25 ml sočiojo NaCl ir išdžiovinkite, vakuume išgarinkite eterį (galima ištirpinti benzene ir perfiltruoti per 100 g aliuminio oksido), kad gautumėte 60 % dimetilolivetolio aldehido (I) išeigą (rekristalizuokite iš eterio-pentano). Galima atgauti nesureagavusią pradinę medžiagą 3 valandas refliuksuojant vakuuminį distiliatą su 10 % HCl pertekliumi, pašalinant organinį sluoksnį ir vandeninį sluoksnį ekstrahuojant eteriu: nuplauti ir išdžiovinti, sujungtus eterio sluoksnius išgarinti vakuume. Į 200 ml trijų kaklelių apvaliojo dugno kolbą su maišykle, grįžtamuoju kondensatoriumi, piltuvėliu ir azoto įleidimo vamzdeliu įleiskite greitą azoto srovę, o iš centrinio kaklelio ištekančioje srovėje 1,5 g ličio supjaustykite į maždaug 70 dalių ir įmeskite į kolbą, kurioje yra apie 25 ml sauso eterio. Įstatykite armatūrą, sulėtinkite azoto srautą ir įpilkite 1/2 9,2 g n-butilchlorido tirpalo 25 ml sausojo eterio. Pradėkite maišyti ir likusią n-butilchlorido dalį įpilkite tokiu greičiu, kad susidarytų švelnus refliuksas. Toliau maišoma ir refliuksuojama 2 valandas, po to įpilama 15 ml olivetolio dimetileterio 25 ml sauso eterio. Refliuksas trunka 2 valandas, po truputį įpilkite 15 ml N-metilformanilido tirpalo 25 ml sauso eterio, maišant tokiu greičiu, kad atsirastų refliuksas. Toliau maišoma 1 valandą, apdorojama 3 % sieros rūgštimi ir supilama į šios rūgšties perteklių. Viršutinis sluoksnis pašalinamas ir vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungtus eterio sluoksnius nuplaukite praskiestu vandeniniu NaHCO3 ir vandeniu, išdžiovinkite, eterį išgarinkite vakuume (galima distiliuoti 148-52/0.3) ir gaukite 78 % (I). JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (arba analogo), 20 ml piridino, 1 ml piperidino ir 9 g malono rūgšties mišinys kaitinamas garų vonelėje 1 valandą. Pridedama dar 1 g malono rūgšties ir kaitinama dar 1/2 valandos. Refliuksuojama 1/2 valandos ir supilama į perteklinį ledinį 10 % HCl, retkarčiais maišant 2 valandas. Filtruojama ir džiovinama, gaunama 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicinamo rūgšties (II) (rekristalizuojama iš etanolio). 10 g (II), 40 ml 80 % izopreno ir 40 ml sauso ksileno arba tolueno 15 valandų kaitinama autoklave 185øC temperatūroje. Atvėsinama, praskiedžiama 160 ml petroleterio ir suplakama su 100 ml sotaus aq. Na2CO3. Palikite pastovėti ir atskirkite vidurinį sluoksnį. Vidurinis sluoksnis nuplaunamas petroleterio ir praskiesto aq. Na2CO3 mišiniu, vėl atskiriamas vidurinis sluoksnis ir apdorojamas 75 ml 10 % HCl ir 75 ml eterio. Sukratykite, atskirkite vandeninį sluoksnį ir eterį 3 kartus nuplaukite vandeniu. Eterį išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, o likutį ištirpinkite petroleteryje. Kietoji medžiaga, kuri išsiskiria maždaug po 10 minučių, yra nepakitusi (II). Filtruokite ir palikite šaldytuve per naktį, išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, kad nusodintumėte apie 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksen-4-COOH (III) (perkristalizuoti iš petroleterio). 1 g (III) 5 ml sauso eterio įpilama į 10 ml 3M MeMgI (iš 0,21 g Mg ir 1,2 g metiljodido) eteryje, kaitinama iki 130øC, kad išgaruotų tirpiklis, ir aliejus 1/2 valandos palaikomas 165øC vonioje. Atvėsinkite sauso ledo ir acetono vonioje ir atsargiai įpilkite amonio chlorido ir ledo vandens mišinio, kad suskiltų Grignardo reagento perteklius. Parūgštinkite praskiestu HCl ir ekstrahuokite eteriu. Nuplaukite NaCl, praskiestu K2CO3, NaCl ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte dimetilo darinį (IV). Refliuksuokite (IV) 25 ml benzeno su 100 mg p-toluensulfoninės rūgšties 1 valandą su Dean-Stark gaudykle ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume (arba prieš tai nuplaukite NaHCO3, NaCl), kad gautumėte THC arba analogą. Hidrolizuojant benzopironus (sintezę žr. kitur čia), bus gaunami (III) tipo junginiai, kurie tiks šiai sintezei. Hidrolizė vyksta taip (JCS 926(1927)): 10 g benzopirono įpilama į 20 g 30 % NaOH, atvėsinama ir 1 val. kratoma su 19 ml metilsulfato. Aliejus ekstrahuojamas eteriu ir išdžiovinamas, išgarinamas vakuume, kad būtų gautas esteris. Vandeninį tirpalą parūgštinkite ir filtruokite, nuplaukite, ištirpinkite ppt. natrio karbonate ir parūgštinkite, filtruokite, kad gautumėte laisvąją rūgštį. Šioje sintezėje tinka ir rūgštis, ir esteris.
Delta-3 THC analogai
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptilrezorcinolio arba lygiavertis olivetolio ar kito analogo kiekis, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metilcikloheksanono (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanono), 5 g POCl3, 70 ml sauso benzeno (apsaugokite nuo drėgmės CaCl2 mėgintuvėliu). Virkite 5 minutes (HCl išsiskyrimas) ir palikite kambario temperatūroje 20 valandų. Supilkite į 10 % NaHCO3, atskirkite benzeno sluoksnį ir nuplaukite 3x50 ml 10 % NaHCO3. Benzeną išdžiovinkite ir išgarinkite vakuume, po to rekristalizuokite iš 50 ml etilacetato ir gaukite 6,6 g pirono (I). 4,5 g (I), 150 ml benzeno; po lašelį įpilkite į tirpalą, paruoštą iš 7,8 g Mg, 18 ml metiljodido ir 90 ml eterio. Refliuksas 20 val. ir įpilkite 45 ml sotaus NH4Cl. Atskirkite organinį sluoksnį ir vandeninę fazę ekstrahuokite benzenu. Sujunkite organinį sluoksnį ir benzeną, išdžiovinkite, išgarinkite vakuume ir gaukite THC analogą.
Delta-3 THC analogai iš rezorcinolio
22 g rezorcinolio, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanono, 20 g polifosforo rūgšties; kaitinkite iki 105 oC, o kai vykstanti egzoterminė reakcija nuslūgsta, pusvalandį kaitinkite 140 oC temperatūroje. Supilkite į ledinį vandenį, filtruokite, perplaukite vandeniu ir rekristalizuokite etanoliu, kad gautumėte 34 g pirono (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl arba analogiško preparato (paruošimo būdą žr. pirmiau pateiktoje nuorodoje, p. 84); kaitinti ant alyvos vonelės (galima naudoti mineralinę alyvą) 120øC temperatūroje, kol egzoterminė reakcija nurims (išsiskiria HCl). Atvėsinkite ir supilkite į etanolį. Filtruokite, kad gautumėte 8 g nuosėdų (II). 3,2 g (II), 4,4 g sauso AlCl3; kaitinti ant alyvos vonelės 170øC temperatūroje vieną valandą. Atvėsinkite ir įpilkite HCl; filtruokite ir ištirpinkite nuosėdas 7 ml 2N NaOH. Filtruokite ir parūgštinkite HCl, kad susidarytų 1,4 g (III) (rekristalizuoti etanoliu). Ištirkite aktyvumą. OH grupei esterinti naudokite benzoil-Cl arba benzoinės rūgšties anhidridą (to gali neprireikti), keto grupei metilinti - metil MgBr arba metil MgI, o THC analogui gauti - sieros rūgštį dehidratuoti ir hidrinti, kaip aprašyta kitur, kad gautumėte THC analogą. Kadangi gautas THC analogas turi šoninę grandinę 6' padėtyje, jis gali būti neaktyvus. Šiame straipsnyje taip pat pateikiama THC analogų, kurių šoninė grandinė yra 4' padėtyje, sintezė, tačiau jų aktyvumas žmogui nežinomas. Šioje sintezėje turėtų veikti verbenolis ir t. t., todėl nereikėtų atlikti metilinimo etapo.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolio arba analogo, 1 M citralo 10 % BF3 eterate benzene apie aštuonias valandas 5-10øC temperatūroje. Nesureagavęs olivetolis ekstrahuojamas praskiestu NaOH ir eteris išgarinamas vakuume, taip gaunama apie 20 % trans THC ir 20 % cis THC, kurį galima paversti aktyviuoju trans izomeru reaguojant su BBr3 metileno chloride -20øC temperatūroje 1 1/2 valandos. Arba reakcija gali būti atliekama 1 % BF3 eterate metileno chloride, kad būtų gauta 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC analogai
7,6 g 5-n-heptil rezorcinolio arba lygiavertis kiekis analogo, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanono arba analogo, 5,8 g POCl3 60 ml benzeno. Refliuksuokite 5 valandas, atvėsinkite ir supilkite į NaHCO3, kad gautumėte apie 6 g THC analogo ir dar 1 g koncentruojant motininį tirpalą, arba elkitės, kaip aprašyta kitur, kad atgautumėte nesureagavusį rezorcinolį. Iš 3-karbetoksi- 1-metil-2 arba 4-cikloheksanono, 2-karbetoksi-cikloheksanono ir t. t. tikriausiai taip pat bus gauti aktyvūs THC analogai.
Delta-3 THC analogai
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoinės rūgšties, 1,5 g olivetolio arba analogo, 10 ml 1N Na OH ir kaitinkite iki virimo; įpilkite 0,5 ml CuSO4. Filtruokite; plaukite etanoliu ir rekristalizuokite iš etanolio, kad gautumėte (I). 10 g (I) 150 ml benzeno; pridėti prie metil-MgI, paruošto iš 47,5 g metiljodido, 8 g Mg, 120 ml eterio. Refliuksuokite penkiolika valandų, atvėsinkite ir išpilkite ant ledo. Įpilkite sotaus NH4Cl ir atskirkite eterį. Du kartus nuplaukite vandeniu, išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite eterį, kad gautumėte THC.
THC sintezės pirmtakai
(-)Verbenolis
Iš raceminio alfa-pineno gaunamas raceminis verbenolis, iš kurio gaunama pusė (-)verbenolio.
27 g (-)alfa-pineno įpilkite į 500 ml sauso benzeno; kaitinkite ir visą laiką palaikykite 60-65 oC temperatūrą. Maišant per 20 minučių įpilkite 84 g sauso (sauso per P2O5) švino tetraacetato. Maišoma pusvalandį; atvėsinama, filtruojama ir filtratas supilamas į vandenį. Filtruokite ir vakuume išgarinkite benzeno sluoksnį (galima distiliuoti 96-7/9), kad gautumėte 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-eno(I). 5 g (I) ištirpinkite 25 ml ledinės acto rūgšties; pusvalandį palaikykite 20øC temperatūroje, įpilkite vandens ir ekstrahuokite eteriu. Ekstraktas nuplaunamas vandeniniu Na2CO3 ir vakuume išgarinamas eteris (galima distiliuoti 97-8/9), gaunama 4,3 g transverbenilacetato (II). Hidrolizuokite (II) NaOH, kad gautumėte (-) cis ir trans verbenolį.
Iš I-III junginių gali būti gaunami aktyvūs THC analogai, jei sintezei naudojamas vietoj olivetolio.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanono (I) arba analogo (paruošimo būdą žr. toliau) 400 ml eterio ir 0,3 M metil-MgI 150 ml eterio reaguoja, gaunama 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanolio (II). 49 g (II) su 1 ml 20 % sieros rūgšties kaitinama iki 105-125øC/30 mm 1½ valandos, kad būtų gauta 34 g 2-hepteno junginio (III). 33 g (III) 100 ml etanolio, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vandenilio, 150øC, kad gautume 26 g 2-heptano junginio (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vandenilio jodido; įpilkite 156 ml acto rūgšties anhidrido ir kaitinkite 155o C dvi valandas, kad gautumėte 22 g rezorcinolio.
Olivetolis
3,5-dimetoksibenzenkarboksirūgštis redukuojama ličio aliuminio hidridu iki 3,5-dimetoksibenzilo alkoholio (I). 10,5 g (I) 100 ml metileno chlorido 0o C temperatūroje pridedama 15 g PBr3; pašildoma iki kambario temperatūros ir maišoma vieną valandą. Įpilkite truputį ledinio vandens, po to įpilkite daugiau metileno chlorido. Atskirti ir išdžiovinti, o metileno chloridą išgarinti vakuume. Įpilkite petroleterio, kad nusėstų apie 11,5 g benzilo bromido (II). Į 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eterio 0ø C temperatūroje įpilkite butil (arba kito alkilo)-Li (16 % heksane) ir maišykite keturias valandas 0ø C temperatūroje. Išdžiovinkite ir vakuume išgarinkite eterį (galima distiliuoti 100/0,001), kad gautumėte apie 4,5 g olivetolio dimetileterio (III) arba analogo. Vanduo distiliuojamas iš 90 ml piridino, 100 ml koncentruoto HCl mišinio, kol temperatūra pasiekia 21 0øC. Atvėsinkite iki 140 oC ir įpilkite 4,4 g (III); 2 valandas refliuksuokite po N2. Atvėsinkite ir supilkite į vandenį. Ekstrahuokite eteriu ir nuplaukite NaHCO3. Padarykite pH 7 ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume, kad gautumėte 3,8 g olivetolio, kurį galima chromatografuoti ant 200 g silikagelio (elituoti CHCl3) arba distiliuoti (130/0,001), kad išgrynintumėte.
Olivetolis
Ištirpinkite 100 g malono rūgšties 360 g sauso piridino ir keturiasdešimt valandų kaitinkite 48-52 oC temperatūroje su 100 g n-heksaldehido (n-kapronaldehido) arba homologo. Atvėsinkite ledo vonelėje ir gerai maišydami lašinkite po truputį 150 ml ledinės šaltos koncentruotos sieros rūgšties (palaikykite žemesnę nei 5øC temperatūrą). Po to įpilkite vandens, kad ištirptų nuosėdos, ir du kartus ekstrahuokite eteriu. Išdžiovinkite, vakuume išgarinkite eterį ir distiliuokite (70/0,7 arba 102/5), kad gautumėte apie 98 g 2-okteno rūgšties (I). 95 g (I) 300 ml eterio; atvėsinkite iki -5øC ir lėtai įpilkite perteklinio diazometano tirpalo eteryje, išdžiovinto per KOH, ir palikite reaguoti apie vieną valandą. Palikite stovėti dvylika valandų, išgarinkite vakuume ir distiliuokite (91/17), kad gautumėte apie 94 g skaidraus metil-2-oktenoato (II). Į 16,3 g Na 210 ml etanolio įpilkite 93 g etil-3-okso-butanoato, kaitinkite iki virimo ir per 20 minučių lašinant įpilkite 92 g (II). Maišoma ir refliuksuojama penkias valandas, atvėsinama iki nuosėdų. filtruojama, plaunama etanoliu ir nuosėdos ištirpinamos 800 ml vandens. Atvėsinkite iki 0ø C ir lėtai įpilkite 80 ml ledinio koncentruoto HCl iki nuosėdų. Filtruokite, nuplaukite vandeniu ir ligroinu, kad gautumėte apie 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidro-olivetolio (III) (rekristalizuoti iš petroleterio). Į 104 g (III) 260 ml ledinės acto rūgšties kambario temperatūroje, gerai maišant, per valandą lašinant įpilkite 69 ml bromo. Keturias-penkias valandas kaitinti 60o C temperatūroje, atvėsinti, įpilti 300 ml vandens ir palikti stovėti dvylika valandų. Atsiskiria aliejus, kuris nusėda maišant ir trinant. Filtruojama, plaunama vandeniu iki bespalvės spalvos (rekristalizuojama iš ligroino, rekristalizuojama iš ledinės acto rūgšties ir nusodinama vandeniu), gaunama apie 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetolio (IV). 0,035 g paladžio ir anglies katalizatoriaus 25 ml hidrinimo buteliuke. Sočiai prisotinama H2 (slėgis - 2,8 Kg/cm2) ir pridedama 0,33 g (IV) 5 ml ledinės acto rūgšties, kuri per 1½ valandos 60-70øC temperatūroje, esant atmosferos slėgiui, sunaudoja 39,5 cm3 H2. Filtruojama ir parūgštinama 0øC temperatūroje lediniu 6N HCl. Ekstrahuokite eteriu ir išdžiovinkite, išgarinkite vakuume. Perkristalizuokite aliejų iš ligroino, o paskui iš ledinės acto rūgšties, pridėdami vandens, kad gautumėte apie 0,2 g 6-karbetoksiolivetolio (V). (IV) taip pat gali būti hidrinamas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje virš 1/2 g paladžio ir anglies katalizatoriaus, ištirpinant 70 g 500 ml 1 N NaOH. 35 g (V) su 45 g NaOH 170 ml vandens kaitinkite dvi valandas arba tol, kol nebeišsiskiria CO2. Atvėsinkite, parūgštinkite 6N HCl ir virkite 3 minutes. Aliejus ekstrahuojamas eteriu ir išdžiovinamas, eteris išgarinamas vakuume (galima distiliuoti Vigreux kolonėlėje 123/0,01, aliejaus vonioje 160o C), aliejus paliekamas šaldytuve, kol taps kristalinis, ir gaunama apie 21 g olivetolio.
Olivetolis
Paruoškite 3,5-dimetoksibenzoinę rūgštį, kaip aprašyta kitur, ir į 18,2 g tirpalo 250 ml sauso tetrahidrofurano po N2 įpilkite 1 g 85 % LiH, maišykite keturiolika valandų ir pusvalandį palaikykite refliuksą. Maišant ir šaldant ledu, kol reakcijos mišinys duos teigiamą Gilmano testo rezultatą, įpilkite maždaug 1,3 M butillitio tirpalo eteryje. Tada įpilama 500 ml ledinio vandens, ekstrahuojama eteriu ir išdžiovinama, organinė fazė išgarinama vakuume, gaunamas geltonas aliejus, kuris ištirpinamas tokiame pat kiekyje absoliutaus etanolio; paliekamas šaldytuve dvylikai valandų, kad nusėstų. Filtruojama ir vakuume išgarinamas etanolis iki pusės tūrio, kad susidarytų daugiau nuosėdų, iš viso 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanono (I). 5,64 g (I) 200 ml metanolio; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 ant anglies ir hidrinama kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje dvi-tris valandas (arba naudojamas kitas redukavimo metodas, kaip aprašyta čia).Filtruojama ir išgarinama vakuume, kad gautume olivetolio dimetileterį (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tankis 1,7, nuspalvintas raudonuoju fosforu) ir maišyti tris valandas 115-125øC temperatūroje, esant N. Išdžiovinti, išgarinti vakuume arba supilti į 100 ml ledinio vandens ir ekstrahuoti metileno chloridu; metileno chloridą nuplauti vandeniu ir išdžiovinti, išgarinti vakuume (galima distiliuoti 160-170/3-4) ir gauti 3,5 g olivetolio.